張星艷，李 新，李虎玲，王玉麗, 3*，劉昌孝, 4*

花旗松素植物來源、提取方法和藥理作用的研究進(jìn)展

張星艷1, 2，李 新2，李虎玲2，王玉麗2, 3*，劉昌孝2, 4*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院 現(xiàn)代中藥研究中心，天津 300462 3. 天津大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院 系統(tǒng)生物工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300072 4. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物代謝新技術(shù)創(chuàng)新單元，北京 100730

花旗松素是一種黃酮類化合物，常見于多種植物和蔬菜中。諸多研究者很久之前就已經(jīng)開始從植物中提取并純化花旗松素，常用的提取試劑為乙醇溶液，提取方法為加熱回流提法、酶提取及超聲提法等；在純化操作中，包含吸附、洗脫和重結(jié)晶等諸多繁瑣步驟。因結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，花旗松素具有強(qiáng)效的抗氧化活性，多種研究證實(shí)花旗松素具有效果良好的抗炎作用、肝臟和心血管保護(hù)作用、抗癡呆活性及抗癌作用等。因此，結(jié)合已報(bào)道的廣泛藥理作用研究，對(duì)花旗松素的植物來源及相關(guān)提取純化方法進(jìn)行系統(tǒng)歸納和總結(jié)，以期為花旗松素的研發(fā)和藥用價(jià)值提供較為全面的參考。

花旗松素；黃酮類化合物；加熱回流提??；乙醇溶液；抗氧化；抗炎；肝臟保護(hù)；抗癌活性

黃酮類化合物存在于許多植物（如可食用的水果、蔬菜和中藥材）中，是維持生命的重要化合物之一。黃酮類化合物具有多個(gè)與芳香苯環(huán)相結(jié)合的羥基結(jié)構(gòu)，因此它們具有螯合過渡金屬離子、清除自由基、與酶相互作用的能力，已被證實(shí)為一種有效的抗氧化劑。此外，其由于具有廣泛的用途優(yōu)勢(shì)，在科學(xué)研究領(lǐng)域中，已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注[1]。

花旗松素（圖1），又稱3,5,7,3′,4′-五羥基二氫黃酮或二氫槲皮素，是維生素P家族的一員[2]，首次在花旗松(Mirb.) Franco樹皮中提取得到[3]。研究表明花旗松素能以反式和順式2種形式存在，易溶于水-醇溶液和極性溶劑中。常溫下，花旗松素一般呈現(xiàn)為淡黃色，而在50%乙醇溶液環(huán)境下呈針狀結(jié)晶樣[4]。花旗松素具有4個(gè)酚羥基（Ar-OH）和1個(gè)羥基的特殊分子結(jié)構(gòu)，成為目前為止發(fā)現(xiàn)的天然強(qiáng)效抗氧化劑?；ㄆ焖伤氐膽?yīng)用領(lǐng)域相當(dāng)廣泛，如食品、藥品、化妝品、農(nóng)藥等產(chǎn)業(yè)，常被用作食品添加劑及重要的膳食補(bǔ)充劑之一，是具有抗氧化功能食品的首選材料[5]。當(dāng)然，受到研究者格外青睞的還有花旗松素在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用和繼續(xù)開發(fā)的價(jià)值。因此，本文主要對(duì)花旗松素的植物來源、提取方法、藥理作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步開發(fā)花旗松素帶來更多的思考和可能性的探究。

圖1 花旗松素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1 植物來源以及提取方法

花旗松素存在于諸多植物中，如松科落葉松屬植物長白落葉松Henry var.Nakai、菊科水飛薊屬水飛薊L.、蓼科植物紅蓼L.、百合科蔥屬多年生的草本植物洋蔥L.、百合科菝葜屬光葉菝葜Roxb.、胡桃科黃杞屬黃芪Wall.。已有文獻(xiàn)報(bào)道的提取和純化方法也各不相同。

1.1 落葉松

在我國東北地區(qū)生長著大量的長白落葉松，松科中的花旗松素含量較高，因此有研究人員考慮用資源豐富的長白落葉松提取花旗松素。張衛(wèi)鵬等[6]發(fā)現(xiàn)花旗松素在長白落葉松根部不同部位的含量不同，以根髓心和心材的含量最高，樹皮中含量最低（以A林場(chǎng)為例：花旗松素在根髓心和心材中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為67.62、69.06 mg/g，邊材為12.98 mg/g，樹皮則為8.62 mg/g）。此外，11個(gè)檢測(cè)林場(chǎng)中長白落葉松的花旗松素含量也不盡相同，以J林場(chǎng)的長白落葉松根部花旗松素質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高，為55.81 mg/g，而D林場(chǎng)的最低，只有7.07 mg/g，結(jié)果表明生長地區(qū)和選擇部位的不同，會(huì)導(dǎo)致長白落葉松中的花旗松素含量有較大區(qū)別，提示要合理運(yùn)用知識(shí)提取長白落葉松中的花旗松素。劉婷婷等[7]先使用80%乙醇溶液提取興安落葉松中的花旗松素，再使用去離子水提取，然后以含0.5 mg/mL花旗松素的上樣液，體積流量為4 BV/h，上樣體積為169 mL，床層的徑高比為1/10的條件進(jìn)行大孔樹脂洗脫，再將40 mg粗提物溶解在35%甲醇水溶液中，經(jīng)過制備的色譜洗脫，可得質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.02%的花旗松素。付警輝等[8]使用80%乙醇溶液進(jìn)行2次加熱回流提取長白落葉松，再經(jīng)聚酰胺樹脂洗脫、重結(jié)晶等純化操作后得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá)92%的花旗松素。說明使用傳統(tǒng)方法提取落葉松中的花旗松素時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行洗脫及其他的純化步驟，擴(kuò)大花旗松素的提取純度。

現(xiàn)代研究表明，多種水解酶與細(xì)胞壁作用后，會(huì)破壞其結(jié)構(gòu)完整性，從而促進(jìn)黃酮苷元類成分的釋放，此法具有效率高、易于操作等優(yōu)點(diǎn)[9]。Wang等[10]采用新型的酶培育水提取法優(yōu)化從興安落葉松木屑中提取花旗松素的方法，此法中加入纖維素酶0.5 mg/mL和果膠酶0.5 mg/mL，調(diào)節(jié)pH值為5.0，32 ℃下孵育興安落葉松18 h，之后在50 ℃水中提取花旗松素和總黃酮30 min，花旗松素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)從原來的1.06 mg/g提高到了1.35 mg/g。應(yīng)用閃式提取器可以將所需的有效成分從植物中大量溶出，具有快速、不需加熱、節(jié)約時(shí)間等特點(diǎn)。柴婧等[11]使用閃式提取方法，在61%乙醇溶液、加酶量3.5 mg/g、液料比104∶1 mL/g、提取時(shí)間2 min條件下，得到23.22 mg/g花旗松素。綜上所述，落葉松是我國寶貴的植物資源，其中花旗松素含量高，應(yīng)充分利用此資源，研究人員可運(yùn)用科學(xué)知識(shí)對(duì)提取手段和純化步驟進(jìn)行優(yōu)化，以增大花旗松素的提取得率。

1.2 水飛薊

水飛薊為菊科水飛薊屬植物，在我國多地有分布，其中黃酮類成分特別是花旗松素含量較多。劉佳鑫等[12]預(yù)先脫脂水飛薊后，在45 ℃下采用75%甲醇溶液對(duì)水飛薊果實(shí)超聲提取1 h，45 ℃下用75%甲醇溶液對(duì)水飛薊果皮直接超聲提取1 h，45 ℃下用甲醇對(duì)水飛薊提取物直接超聲提取20 min，分別測(cè)定出樣品中花旗松素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.13%、0.22%、1.20%。結(jié)果表明，水飛薊中花旗松素的含量較低，如需提取花旗松素，可對(duì)提取工藝再進(jìn)一步的優(yōu)化。

1.3 紅蓼

葒草即為蓼科植物紅蓼的全草，其果實(shí)又稱水紅花子?；ㄆ焖伤厥呛饬咳嚥菟幉馁|(zhì)量的重要指標(biāo)，始載于《中國藥典》1977年版：水紅花子含花旗松素不得少于0.15%[13]。劉剛等[14]通過乙醇回流法提取水紅花子中的花旗松素，單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，花旗松素提取的最佳工藝條件為63%乙醇溶液、提取時(shí)間3.4 h、料液比1∶19（m∶V）、提取溫度95 ℃、提取2次，得到花旗松素的提取量為7.2 mg/g。劉剛等[15]用此方法對(duì)葒草中提取得到的花旗松素進(jìn)行純化，發(fā)現(xiàn)AB-8樹脂對(duì)葒草中花旗松素的吸附和解吸性能較好，確定最佳工藝為上柱液（質(zhì)量濃度1 mg/mL、體積流量1 mL/min）、洗脫液（75%乙醇溶液、體積流量1 mL/min、用量100 mL）。此法得到花旗松素的回收率（54.18%）和質(zhì)量分?jǐn)?shù)（74.51%）都令人滿意，大概得率為0.75 mg/mL。其他研究者將25 g水紅花子粉末用50倍量水浸泡1 h后回流40 min，提取2次，合并、濃縮，再溶于無水乙醇溶液中得粗提取液。對(duì)水紅花子粗提取物進(jìn)行聚丙烯柱固相分離，洗脫劑為甲醇-醋酸（6∶4），多次重復(fù)操作，花旗松素的提取率達(dá)到90%以上[16]。而佟苗苗等[17]確認(rèn)從水紅花子中提取花旗松素最優(yōu)的工藝條件：20倍量66%乙醇溶液，提取93 min，提取1次，得到0.23%花旗松素。丑靜等[18]發(fā)現(xiàn)提取水紅花子中花旗松素的最佳提取工藝為6倍量60%乙醇溶液回流提取3次，每次2 h，可得到花旗松素6.24 mg/g。綜合可知，水紅花子和葒草的提取多采用溶劑回流提取法，經(jīng)過不同的純化手段均可得到花旗松素。

1.4 洋蔥和土茯苓

洋蔥鱗莖部分是動(dòng)物膳食中黃酮類化合物豐富的來源之一，在整體黃酮類化合物攝入量中占很大比例。結(jié)合薄層色譜法（thin-layer chromatography, TLC）、高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）和2D-核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）技術(shù)，洋蔥鮮質(zhì)量中可以鑒定出花旗松素98.1 mg/kg[19]。

此外，土茯苓始載于《本草經(jīng)集注》，言“昔禹行山乏食，采此以充糧”。《本草綱目》記載土茯苓氣平，味苦而淡，為陽明本藥，能健脾胃、去風(fēng)濕，脾胃健則營衛(wèi)從，顯示出很好的藥用價(jià)值，至今一直作為藥食同源的產(chǎn)品進(jìn)行應(yīng)用。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化土茯苓飲片中總黃酮的提取工藝為料液比1∶50，50%乙醇水溶液，超聲提取60 min；再采用反相高效液相色譜（reversed phase -HPLC，RP-HPLC）法進(jìn)行純化，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地的花旗松素質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.008 69%～0.069 96%[20]。王敏等[21]用70%乙醇水溶液加熱回流提取土茯苓3次（第1次提取2.5 h，第2、3次各提取2 h），用HP-20吸附樹脂柱梯度洗脫（水及30%、60%、95%乙醇），鑒定出此總提取物中含有花旗松素，說明HP-20吸附樹脂可用于黃酮類成分的富集和純化，也提示可選用HP-20吸附樹脂來純化花旗松素。

1.5 黃杞葉

陸弘等[22]用95%乙醇溶液回流提取黃杞葉4 h，共3次，再溶于1 L甲醇，石油醚萃取，得230 g浸膏，再用醋酸乙酯-甲醇-水梯度洗脫，得到的組分用硅膠柱色譜、Sephadex LH20柱色譜和HPLC分離后得到24 mg花旗松素。孫彤等[23]和龔俊強(qiáng)等[24]先用乙醇回流提取，再經(jīng)過硅膠等多種色譜設(shè)備多次洗脫可以得到較高得率的花旗松素。

綜上所述，花旗松素是二氫黃酮類化合物，由于其水溶性差，所以傳統(tǒng)的植物來源提取方法多采用有機(jī)溶劑（乙醇）加熱進(jìn)行提取，然后經(jīng)萃取、洗脫等程序最終獲得花旗松素。但傳統(tǒng)的提取工藝有著不可避免的弊端，如過多的有機(jī)溶劑帶來的毒性、雜質(zhì)多、無法實(shí)現(xiàn)高效率和大規(guī)模從植物中提取花旗松素，因此，仍需開發(fā)更高效和更經(jīng)濟(jì)的提取方法。此外，花旗松素的提取工藝仍需確定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管有效的實(shí)施監(jiān)管體制，確保提取物花旗松素的產(chǎn)品質(zhì)量。已有文獻(xiàn)報(bào)道的提取和純化方法見表1。

2 藥理作用

研究表明花旗松素在抗氧化、抗炎、肝臟保護(hù)、抗腫瘤、調(diào)血脂、抗血管形成、抗老年癡呆、抗菌、和治療寄生蟲等方面有著突出的藥用價(jià)值。

2.1 抗氧化

Kolhir等[25]發(fā)現(xiàn)花旗松素100、300 mg/kg的抗氧化作用分別是槲皮素的3.4、4.9倍，這也是首次關(guān)于花旗松素抗氧化作用的報(bào)道。此后，又有研究發(fā)現(xiàn)花旗松素可以通過減少細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生自由基這一機(jī)制進(jìn)而表現(xiàn)出抗氧化作用[26]?；ㄆ焖伤刂委熕穆然迹–Cl4）致肝炎大鼠時(shí)，大鼠血清和肝臟中硫代巴比妥酸反應(yīng)物（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS）的含量比對(duì)照組降低了1.5倍以上，血清的抗氧化活性升高了至少1.8倍[27]。Topal等[28]發(fā)現(xiàn)花旗松素30 μg/mL對(duì)亞油酸乳液過氧化作用的抑制率為81.02%，此外，其對(duì),-二甲基-對(duì)苯二胺、2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽、超氧自由基和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基具有清除和還原作用，能與Fe2+發(fā)生螯合反應(yīng)。付警輝等[8]對(duì)比研究了2種不同來源（長白落葉松和興安落葉松）花旗松素對(duì)酪氨酸酶的抑制作用，結(jié)果表明2種來源花旗松素對(duì)酪氨酸酶均有抑制作用，而長白落葉松中低濃度、高純度的花旗松素對(duì)酪氨酸酶的抑制作用最強(qiáng)，說明花旗松素的濃度和純度對(duì)抑制酪氨酸酶有重要關(guān)系。以上結(jié)果表明，花旗松素對(duì)產(chǎn)生的自由基、氧化反應(yīng)物有清除作用，對(duì)酶類物質(zhì)的活性表現(xiàn)出了良好的抑制能力。另有研究發(fā)現(xiàn)，花旗松素能減輕H2O2誘導(dǎo)的人視網(wǎng)膜色素上皮ARPE-19細(xì)胞的氧化損傷[29]，以及減輕大鼠皮層細(xì)胞的氧化性神經(jīng)損傷而表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用[30]。以上結(jié)果說明花旗松素可以通過抑制氧化反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞不受損傷。

表1 花旗松素的植物來源及提取純化信息

Table 1 Plant source, extraction and purification of taxifolin

植物來源提取純化特點(diǎn)文獻(xiàn) 落葉松乙醇熱回流提?。?0%乙醇溶液85 ℃下回流提取2 h）—可操作性強(qiáng)6 回流提?。?0%乙醇水溶液提取2次，去離子水提取2次）AB-8型大孔樹脂柱及制備色譜多次洗脫節(jié)約時(shí)間，純度高7 80%乙醇溶液回流提取聚酰胺樹脂洗脫，再重結(jié)晶提取率較高8 0.5 mg·mL?1纖維素酶和果膠酶，pH 5.0、32 ℃培育18 h，50 ℃水提取30 min—提取率大大提高10 61%乙醇溶液，加酶量3.5 mg·g?1，液料比104∶1，閃式提取2 min—簡(jiǎn)便、節(jié)能、省時(shí)，提取率較高11 水飛薊45 ℃下75%甲醇溶液對(duì)水飛薊果實(shí)超聲提取1 h；45 ℃下75%甲醇溶液對(duì)水飛薊果皮直接超聲提取1 h；45 ℃下甲醇對(duì)水飛薊提取物直接超聲提取20 min—方法簡(jiǎn)單，時(shí)間短，干擾物質(zhì)少12 葒草63%乙醇溶液回流提取3.4 h，料液比1∶19，提取溫度95 ℃，提取2次AB-8樹脂洗脫（上柱液：質(zhì)量濃度1 mg·mL?1，體積流量1 mL·min?1）、（洗脫液：75%乙醇溶液，體積流量1 mL·min?1，用量100 mL）回收率和純度較高14-15 水紅花子63%乙醇溶液回流提取，時(shí)間3.4 h，料液比1∶19，提取溫度95 ℃，提取2次—提取率較高14 水浸泡1 h后回流40 min，提取2次聚丙烯柱固相萃取選擇性好，提取率較高16 20倍量66%乙醇溶液，提取時(shí)間93 min，提取1次—簡(jiǎn)便合理，穩(wěn)定17 6倍量60%乙醇溶液回流提取3次，每次2 h—工藝穩(wěn)定，可行性最佳18 洋蔥—TLC、HPLC提取率穩(wěn)定19 土茯苓料液比1∶50，50%乙醇水溶液，超聲提取60 minRP-HPLC［流動(dòng)相：甲醇-0.5%磷酸水溶液（34∶66），體積流量1 mL·min?1，柱溫30 ℃］工藝簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)20 70%乙醇水溶液加熱回流提取3次（第1次提取2.5 h，第2、3次各提取2 h）HP-20吸附樹脂柱梯度洗脫（水及30%、60%、95%乙醇）操作較為復(fù)雜，富集效果佳21 黃杞葉乙醇溶液回流提取硅膠柱色譜、Sephadex LH20柱色譜和HPLC洗脫操作復(fù)雜，不經(jīng)濟(jì)，提取率較高22-24

花旗松素的抗氧化能力與其結(jié)構(gòu)有著密不可分的關(guān)系。Topal等[28]發(fā)現(xiàn)基于花旗松素多酚的結(jié)構(gòu)，其抗氧化能力、清除自由基能力及與金屬螯合的能力表現(xiàn)突出。另有研究表明，在乙醇酸溶液中，2個(gè)花旗松素可通過A環(huán)（C-6和C-8）的羧甲基橋形成1個(gè)二聚體，此二聚體表現(xiàn)出比花旗松素更有效的清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的作用，具有與酚羥基數(shù)目成正比的鐵離子還原速度；但因二聚體會(huì)更快達(dá)到還原的飽和濃度，其還原總鐵量的能力弱于花旗松素[31]。Salah等[32]指出花旗松素A環(huán)的5位、7位-OH可以清除自由基，而B環(huán)的鄰二羥基則提供了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用。Chobot等[33]證實(shí)花旗松素的抗氧化活性是由于其有電化學(xué)氧化還原的結(jié)構(gòu)，尤其是A環(huán)上的-OH?；ㄆ焖伤嘏cβ-環(huán)糊精復(fù)合物具有更強(qiáng)的抗氧化活性，說明花旗松素可以進(jìn)行劑型改造，擴(kuò)大其生物利用度和實(shí)用性[34]。多種研究結(jié)果表明，花旗松素因結(jié)構(gòu)的特殊性進(jìn)而表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗氧化作用。

2.2 抗炎

Muramatsu等[35]研究表明日本落葉松的抗炎活性主要來源于花旗松素這一主要活性成分，花旗松素抑制人單核白血病THP-1細(xì)胞生長的作用及誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，）mRNA表達(dá)能力均較弱于槲皮素和木犀草素，其抗糖基化作用與槲皮素和木犀草素相當(dāng)，表明花旗松素不具有細(xì)胞毒性和炎癥誘導(dǎo)活性，卻有著較強(qiáng)的抗糖基化活性等優(yōu)勢(shì)。

此外，花旗松素對(duì)炎癥相關(guān)的酶有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。研究表明花旗松素通過減少一部分激活的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性，抑制大鼠腦損傷中的白細(xì)胞浸潤和黏附分子的上調(diào)及炎性相關(guān)的前氧化酶誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，可顯著減輕大鼠的腦缺血再灌注損傷的程度[36]。蔡華君等[37]通過二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹實(shí)驗(yàn)和4-氨基吡啶誘發(fā)的小鼠舔體研究，發(fā)現(xiàn)花旗松素能減輕小鼠的耳腫脹度及舔體次數(shù)，推測(cè)可能與抑制炎癥相關(guān)蛋白和發(fā)生炎癥相關(guān)的酶有關(guān)。王佳奇等[38]用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同樣驗(yàn)證了花旗松素的抗炎活力?；ㄆ焖伤啬軠p輕毒死蜱誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，通過下磷酸化調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（phosphorylation adenosine monophosphate-activated protein kinase， p-AMPK）水平和激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用[39]。

在體內(nèi)外模型中，花旗松素可以抑制NF-κB、原癌基因和有絲分裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）的啟動(dòng)，同時(shí)降低抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，Trap）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP-9）、組織蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）、活化T細(xì)胞核因子1蛋白（nuclear factor of activated T-cells 1，Nfatc1）和破骨細(xì)胞分化因子（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）等特異性破骨細(xì)胞表達(dá)的介質(zhì)?；ㄆ焖伤乜梢种芌ANKL誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生，抑制破骨細(xì)胞活性，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)和切除卵巢小鼠體內(nèi)的骨質(zhì)流失[40]。另外，Hongqi等[41]在人骨髓來源的巨噬細(xì)胞中也得到同樣的結(jié)論，證實(shí)花旗松素對(duì)骨組織成分吸收等活動(dòng)表現(xiàn)出良好的藥理作用。

近期研究表明，花旗松素可緩解金屬離子引起的多種炎性反應(yīng)。王帥[42]發(fā)現(xiàn)花旗松素可減輕六價(jià)鉻在人臍靜脈血管內(nèi)皮HUVEC細(xì)胞中導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，并抑制黏附性反應(yīng)。同時(shí)，花旗松素通過下調(diào)六價(jià)鉻在THP-1細(xì)胞上已激活的NF-κB信號(hào)通路，從而緩解引發(fā)的炎癥現(xiàn)象。

綜上，花旗松素可通過不同的信號(hào)通路或炎癥因子減輕多種刺激因子誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激活動(dòng)。

2.3 肝臟保護(hù)

花旗松素是肝保護(hù)藥物水飛薊素的成分之一。研究表明，花旗松素在多種誘導(dǎo)因子造成的肝臟損傷中可表現(xiàn)出顯著的肝保護(hù)作用。

2.3.1 化學(xué)性肝損傷 花旗松素通過脂質(zhì)過氧化及甘油磷脂類物質(zhì)代謝減輕CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠[43]?；ㄆ焖伤?.25、0.5、1 mg/kg顯著降低魚藤酮所致的肝毒性大鼠的膽紅素水平、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）的活性；而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（glutathione transferase，GST）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平和鐵還原能力顯著提高，肝保護(hù)作用與C環(huán)中2、3位C＝C的變化有關(guān)[44]?；ㄆ焖伤貙?duì)對(duì)乙酰氨基酚所致小鼠肝損傷表現(xiàn)出減輕作用，血清中AST、ALT、TNF-α和IL-6明顯降低，和mRNA表達(dá)升高，凋亡因子B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）下調(diào)，Bcl-2和pro-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparate protease，Caspase）-3高表達(dá)，因此，花旗松素可通過減少炎癥因子的表達(dá)、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力、減少細(xì)胞凋亡等多途徑發(fā)揮肝保護(hù)作用[45]。

2.3.2 免疫性肝損傷 在此研究中，花旗松素顯著降低刀豆蛋白A誘導(dǎo)肝損傷模型小鼠血清中ALT和AST水平，同時(shí)降低肝臟中CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤程度，抑制炎癥細(xì)胞因子、凋亡因子、Th細(xì)胞分化的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子水平；并通過抑制Caspase的活化和降低NF-κB通路的磷酸化水平降低TNF-α/放線菌素D誘導(dǎo)的肝癌HepG2細(xì)胞凋亡[46]。

2.3.3 脂肪肝 吳梅等[47]發(fā)現(xiàn)花旗松素能改善并逆轉(zhuǎn)高脂飼料聯(lián)合過度酒精所致的脂肪蓄積狀況，降低血漿和肝臟中三酰甘油（triglyceride，TG）的積累及升高的ALT、AST含量，下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1）表達(dá)，表明花旗松素對(duì)酒精性和非酒精性脂肪肝都具有一定的調(diào)控作用。鄭今花[48]研究表明花旗松素通過抑制酒精誘導(dǎo)的P2嘌呤受體（P2P2X7 receptor，P2P2X7R）-Caspase-1-核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣蛋白3受體（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的活化，及通過AMPK通路阻止脂肪合成與脂肪氧化過程來改善酒精性脂肪肝。

2.3.4 病毒性肝損傷 在一項(xiàng)水飛薊素的研究中，與其他7種黃酮木脂素成分相比，半數(shù)抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）小于40 μmol/L花旗松素具有明顯的保肝作用；對(duì)人肝癌Huh7細(xì)胞耐受良好，阻斷丙型肝炎病毒RNA復(fù)制的效果最佳，并通過抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄作用進(jìn)而阻斷JFH-1病毒誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但對(duì)T細(xì)胞增殖無活性作用[49]。

綜上，花旗松素對(duì)肝損傷的改善作用大多通過減輕肝組織病理損害及抗氧化等路徑實(shí)現(xiàn)，并下調(diào)肝損傷細(xì)胞凋亡相關(guān)基因而抑制肝損傷細(xì)胞凋亡，下調(diào)肝損傷炎性因子基因的表達(dá)，減少炎性介質(zhì)的釋放，調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)等從而減輕肝損傷程度，達(dá)到肝臟保護(hù)作用。

2.4 抗腫瘤

2.4.1 皮膚癌 Zhou等[50]發(fā)現(xiàn)花旗松素能抑制皮膚瘢痕細(xì)胞癌SSCC細(xì)胞系的增殖，劑量為20 μmol/L時(shí)，抑制作用最強(qiáng)，花旗松素發(fā)揮的細(xì)胞凋亡及周期阻滯作用與MMP-2和MMP-9表達(dá)下調(diào)有關(guān)；且花旗松素100 μmol/L對(duì)非癌皮膚細(xì)胞無抑制作用，表明花旗松素具有較好的耐受性和安全性。

虛擬篩選結(jié)果發(fā)現(xiàn)花旗松素可與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和磷脂肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）產(chǎn)生作用，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）競(jìng)爭(zhēng)和體外激酶檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，花旗松素與EGFR和PI3K在ATP結(jié)合袋競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合從而抑制活性；在JB6 P+小鼠皮膚癌細(xì)胞中，花旗松素抑制紫外線B誘導(dǎo)的EGFR和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）的磷酸化水平、COX-2和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）表達(dá)水平及相關(guān)啟動(dòng)子的活性，在EGFR敲除的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，花旗松素對(duì)紫外線誘導(dǎo)的MAPKs信號(hào)通路的磷酸化水平和抑制PGE2生成的作用均消失，表明EGFR是花旗松素產(chǎn)生作用的主要有效靶點(diǎn)。另外，花旗松素抑制EGFR誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并對(duì)紫外線誘導(dǎo)的皮膚癌變小鼠模型的背部皮膚腫瘤的發(fā)生、體積變化和多樣性有明顯的抑制作用，進(jìn)一步分析顯示，經(jīng)花旗松素治療的小鼠皮膚中EGFR和Akt的磷酸化顯著降低[51]。Kuang等[52]在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)花旗松素可抑制十四酰佛波乙酯誘導(dǎo)的JB6 P+細(xì)胞的集落形成，同時(shí)，誘導(dǎo)人肝癌HepG2-C8細(xì)胞的抗氧化反應(yīng)熒光素酶的活性，并上調(diào)JB6 P+細(xì)胞中的Nrf2表達(dá)和下游靶點(diǎn)中HO-1、醌氧化還原酶1［NAD(P)H quinone dehydrogenase 1，NQO1］的水平。在亞硫酸氫鹽基因組測(cè)序?qū)嶒?yàn)中，花旗松素降低Nrf2啟動(dòng)子中前15個(gè)甲基化島（CpGs）位點(diǎn)的甲基化水平，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；傅鞍椎谋磉_(dá)水平。多項(xiàng)結(jié)果證實(shí)，花旗松素通過多種信號(hào)通路達(dá)到預(yù)防和治療皮膚癌的目的。

2.4.2 肺癌 研究表明，花旗松素能以時(shí)間-劑量的關(guān)系，有效抑制人肺癌A549細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，上調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)。此外，花旗松素抑制Akt的過表達(dá)促進(jìn)p53的表達(dá)[53]。推測(cè)花旗松素對(duì)肺癌的藥理作用與凋亡蛋白及Akt/p53信號(hào)通路有關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4.3 結(jié)直腸癌 Razak等[54]在2種結(jié)直腸癌HCT116和HT29細(xì)胞系中研究花旗松素的抗腫瘤活性，分別在給藥24、48 h后測(cè)得花旗松素的IC50分別為51.3、43.5 μmol/L（HCT116細(xì)胞）和66.1、43.5 μmol/L（HT29細(xì)胞）；花旗松素40、60 μmol/L對(duì)HCT116細(xì)胞和HT29細(xì)胞的細(xì)胞周期具有顯著的阻滯作用，同時(shí)，花旗松素抑制體內(nèi)外模型中β-連環(huán)蛋白（β-catenin）、Akt和存活蛋白的表達(dá)水平；HCT116移植模型證實(shí)花旗松素通過抑制細(xì)胞生長、促進(jìn)細(xì)胞G2周期轉(zhuǎn)化和增加細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。

Lee等[55]報(bào)道花旗松素在HCT 116細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的誘導(dǎo)醌還原酶的活性，并具有低細(xì)胞毒性，在DNA微陣列技術(shù)的結(jié)果中，花旗松素60 μmol/L上調(diào)65個(gè)基因，包括如NQO1、谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶1和硫氧還蛋白還原酶1等具有化學(xué)防御的II相酶。此外，花旗松素顯著激活抗氧化反應(yīng)元件，但不激活外源性反應(yīng)元件。由此證實(shí)，花旗松素具有依賴抗氧化反應(yīng)元件的化學(xué)防御作用機(jī)制進(jìn)而抑制腫瘤活性。Manigandan等[56]在研究中發(fā)現(xiàn)，花旗松素可干預(yù)1,2-二甲基肼誘導(dǎo)的小鼠炎癥和Wnt/β-catenin級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的結(jié)腸癌反應(yīng)，并降低血清癌胚抗原和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，減少肥大細(xì)胞的增殖，提高Nrf2蛋白表達(dá)，同時(shí)抑制NF-κB和Wnt信號(hào)的表達(dá)，下調(diào)TNF-α、COX-2、β-catenin和周期蛋白D1的表達(dá)，此外，在虛擬對(duì)接中也顯示出花旗松素與Nrf2、β-catenin、TNF-α有較強(qiáng)的結(jié)合力，提示花旗松素能通過上調(diào)Nrf2通路調(diào)控Wnt/β-catenin通路進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和分化，達(dá)到抗結(jié)腸癌的作用。

2.4.4 前列腺癌 花旗松素聯(lián)合使用穿心蓮內(nèi)酯能通過破壞前列腺腫瘤細(xì)胞有絲分裂中的微管動(dòng)力并激活紡錘體檢查點(diǎn)，顯著提高抗癌活性[57]。

2.4.5 骨癌和骨肉瘤 2014年，研究者發(fā)現(xiàn)花旗松素對(duì)尤文氏肉瘤細(xì)胞系具有抑制作用。研究人員使用編碼EWS（尤文氏肉瘤的惡性特征之一）的shRNA質(zhì)粒和花旗松素一起給予人神經(jīng)上皮瘤SK-N-MC細(xì)胞和人尤文氏肉瘤RD-ES細(xì)胞，在給藥后抑制了80%的細(xì)胞活力，2種細(xì)胞的遷移率明顯下降，通過減少p53啟動(dòng)子的DNA甲基化和上調(diào)p53、p53上調(diào)促凋亡因子和佛波醇-12-豆蔻酸-13-乙酸酯誘導(dǎo)蛋白1的表達(dá)降低EWS的表達(dá)水平，此外，在尤文氏肉瘤移植裸鼠模型中，EWS shRNA聯(lián)合花旗松素可抑制尤文氏肉瘤的生長分化、血管生成并降低侵襲性因子的表達(dá)，并誘導(dǎo)Caspase-3的激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[58]。另外，在荷骨肉瘤U20S細(xì)胞系模型小鼠體內(nèi)ip花旗松素25 mg/kg后，可顯著抑制腫瘤的生長，在體外U20S和骨肉瘤Saos-2細(xì)胞系中，花旗松素可加快2種細(xì)胞G1期阻滯和細(xì)胞凋亡，降低Akt及磷酸化的Akt（p-Ser 473）、細(xì)胞S期激酶相關(guān)蛋白2、原癌基因的表達(dá)水平[59]。

2.4.6 其他 另有體外細(xì)胞研究報(bào)道花旗松素表現(xiàn)出了良好的抗宮頸癌、胃癌和肝癌活性[60-62]?；ㄆ焖伤貙?duì)聯(lián)苯胺誘導(dǎo)的癌突變表現(xiàn)出抑制作用，還可抑制聯(lián)苯胺和鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，花旗松素通過激活酶如P450酶、過氧化物酶及P450酶和鐵螯合的產(chǎn)物發(fā)揮抗突變作用[63]。熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）可在腫瘤細(xì)胞形成時(shí)維持超過200個(gè)突變的或過表達(dá)的致癌蛋白，細(xì)胞分裂蛋白是一種HSP90的協(xié)同伴侶分子，作為適配器將蛋白激酶加載到HSP90上，形成復(fù)合物促進(jìn)蛋白激酶的成熟及表達(dá)[64]。而花旗松素會(huì)結(jié)合在此復(fù)合物的交界處，破壞這2種蛋白殘基的結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤效果[65]。

花旗松素通過多效應(yīng)的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路，對(duì)多種癌細(xì)胞的細(xì)胞周期、氧化反應(yīng)及炎性細(xì)胞因子等產(chǎn)生顯著的抑制作用，表明花旗松素具有抗癌作用。

2.5 調(diào)血脂和抗血管形成

研究證明，黃酮類成分可通過阻止羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）的活性或通過影響載脂蛋白的比例限制TG的產(chǎn)生，具有潛在的調(diào)血脂作用[66]。體內(nèi)研究證實(shí)花旗松素可降低肝臟中總膽固醇水平、減少血清和肝臟中TBARS的濃度，但對(duì)血清和肝臟抗氧化酶活性無影響[67]。載脂蛋白載脂蛋白（apolipoprotein，apo）B和apoA-I分別作為低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）受體的配體，apoB將膽固醇運(yùn)送到組織中，而apoA-I可將膽固醇從組織中外排到肝臟中，促進(jìn)排泄，因此，可用apoB/apoA-I的值來衡量心血管疾病?；ㄆ焖伤?00 mmol/L預(yù)給藥HepG2細(xì)胞24 h可抑制86%膽固醇的合成，同時(shí)，抑制HMG-CoA還原酶的活性、膽固醇的酯化、TG及磷脂的合成，增加36% apoA-I及減少61% apoB的分泌量[68]。Casaschi等[69]通過另一項(xiàng)研究證實(shí)，同樣濃度的花旗松素可使HepG2細(xì)胞減少63% apoB，同時(shí)減少37%微體TG水平，其中二?；视王；D(zhuǎn)移酶（diacylglycerol acyltransferase，DGAT）的活性降低了35%，微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白（triglyceride transfer protein，MTP）活性降低了41%，表明花旗松素通過降低DGAT和MTP活性減少apoB的分泌進(jìn)而限制TG的合成。

顧媛媛等[70]發(fā)現(xiàn)花旗松素通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和心肌組織病理狀態(tài)對(duì)異丙腎上腺素建立的急性心肌缺血模型大鼠具有保護(hù)作用。最近另一研究表明，花旗松素通過PI3K/Akt通路抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而顯示出保護(hù)心臟的作用。在這項(xiàng)研究中，花旗松素能明顯減輕心肌缺血再灌注損傷大鼠離體心臟的功能障礙，清除自由基，降低脂質(zhì)過氧化，并提高體內(nèi)外抗氧化酶活性，抑制凋亡通路及促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）、Caspase-12和p-c-Jun氨基端激酶（c-jun-terminal kinase，JNK）的表達(dá)，通過增加HO-1的表達(dá)、Nrf2與抗氧化反應(yīng)元件的結(jié)合降低葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白（glucose-regulated protein，GRP）78、p-蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（p-protein kinase R like ER kinase，p-PERK）和p-真核起始因子2α（p-eukaryotic initiation factor 2α，p-eif2α）的表達(dá)水平延緩內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[71]。另有研究者使用H2O2誘導(dǎo)心肌H9c2細(xì)胞損傷模型研究花旗松素的抗氧化能力，結(jié)果表明不同時(shí)間和濃度的花旗松素預(yù)處理細(xì)胞后，均能提高細(xì)胞的存活率、減少有害物質(zhì)產(chǎn)生及增加過氧化物酶的活性[72]。數(shù)據(jù)表明花旗松素雖然通過不同的途徑對(duì)心肌損傷起保護(hù)和改善作用，但其抗氧化和抗炎作用顯然是抗心血管損傷的重要作用基礎(chǔ)。

花旗松素還能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)的形成。在雞尿囊絨膜試驗(yàn)中，花旗松素抑制新生血管和血管分支的產(chǎn)生，表明花旗松素具有顯著的抗血管生成的作用[73]。

2.6 抗老年癡呆

花旗松素具有抗阿爾茨海默癥作用。β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1（beta-site APP cleaving enzyme 1，BACE1）是一種限速酶，主要負(fù)責(zé)將淀粉樣前體蛋白裂解為Aβ肽。花旗松素10 μmol/L單獨(dú)或聯(lián)合使用西洛他唑能顯著降低小鼠腦神經(jīng)瘤N2a-Swe細(xì)胞中上調(diào)表達(dá)的p-酪氨酸激酶（Janus Kinase，JAK）、p-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）及BACE1的表達(dá)水平，細(xì)胞溶質(zhì)中NF-κB抑制蛋白α（inhibitor-α of nuclear transcription factor-κB，IκBα）的表達(dá)含量升高，細(xì)胞核中的NF-κB p65和細(xì)胞核NF-κB p65 DNA結(jié)合活性也表現(xiàn)出顯著的降低趨勢(shì)；在小膠質(zhì)BV-2細(xì)胞中，花旗松素和西洛他唑能顯著降低LPS誘導(dǎo)的iNOS和COX-2的表達(dá)，減少亞硝酸鹽的產(chǎn)生[74]。

Saito等[75]發(fā)現(xiàn)在腦淀粉樣血管病中，花旗松素抑制淀粉樣低聚物的形成并恢復(fù)血管完整性和記憶，改善Tg-SwDl小鼠減少的腦血流量和腦血管反應(yīng)性；體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，花旗松素可有效抑制淀粉樣蛋白β1-40的組裝，顯著降低Tg-SwDI小鼠腦組織中的淀粉β寡聚體水平。最近，Saito及其團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)花旗松素可通過抑制apoE-細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2）-淀粉樣蛋白β前體蛋白軸的功能，阻止小鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白β的產(chǎn)生，減少腦內(nèi)髓細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cell 2，TREM2）上觸發(fā)受體的累積，降低腦內(nèi)活躍的Caspase水平，減少細(xì)胞凋亡。該團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地闡述花旗松素具有改善腦淀粉樣血管病的作用和神經(jīng)保護(hù)作用[76]。此外，花旗松素還可抑制Aβ42原纖維的聚集，與花旗松素B環(huán)上的3′、4′位酚羥基有著密切相關(guān)性，結(jié)果表明花旗松素可抑制Aβ42原纖維形成的伸長階段但不影響成核階段[77]。

2.7 抗菌和抗寄生蟲

Kuspradin等[78]發(fā)現(xiàn)花旗松素能抑制遠(yuǎn)緣鏈球菌（一種牙科病原體）的增殖和葡萄糖轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生。DNA回旋酶和氨酰tRNA合成酶是細(xì)菌參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯的2種必需的酶類物質(zhì)。分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果表明花旗松素抗結(jié)核的最低質(zhì)量濃度為≤12.5 μg/mL[79]，提示花旗松素較低濃度即可抑制結(jié)核桿菌的活力。傅若秋等[80]發(fā)現(xiàn)9種中藥單體可以抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的作用，其中花旗松素作用最強(qiáng)，花旗松素質(zhì)量濃度達(dá)到400 μg/mL以上會(huì)顯著殺傷該菌株。

花旗松素與乙胺嘧啶聯(lián)用對(duì)弓形蟲速殖子有明顯的抑制作用，IC50為1.39 μg/mL；花旗松素與乙胺嘧啶聯(lián)用在被感染的人包皮成纖維HFF細(xì)胞和人胚腎HEK293細(xì)胞上無細(xì)胞毒性[81]，提示花旗松素與化學(xué)藥聯(lián)用在抗菌減毒增效方面有進(jìn)一步研發(fā)的價(jià)值。

花旗松素的花旗松素的藥理作用及機(jī)制見表2。

表2 花旗松素的藥理作用

Table 2 Pharmacological activities of taxifolin

藥理作用研究載體結(jié)果文獻(xiàn) 抗氧化CCl4致肝炎大鼠降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，升高血漿抗氧化活性27 ARPE-19細(xì)胞升高細(xì)胞活力、阻止細(xì)凋亡和降低ROS生成，激活Nrf2的表達(dá)，誘導(dǎo)Nrf2轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，升高II相酶（如NQO1、HO-1）的表達(dá)29 大鼠皮層細(xì)胞降低氧化性神經(jīng)損傷，清除DPPH自由基30 抗炎腦損傷大鼠降低激活的NF-κB活性，抑制上調(diào)的白細(xì)胞浸潤和黏附分子及炎性相關(guān)前氧化酶（iNOS和COX-2）的表達(dá)36 LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞抑制LPS誘導(dǎo)的一氧化氮、PGE2的表達(dá)，并且降低IL-1β、IL-6和TNF-α mRNA的表達(dá)，抑制IL-1β、IL-6和TNF-α細(xì)胞因子的產(chǎn)生38 小鼠小膠質(zhì)BV2細(xì)胞下調(diào)p-AMPK水平和激活 Nrf2/HO-1信號(hào)通路39 破骨細(xì)胞和切除卵巢小鼠抑制NF-κB、c-Fos和MAPKs信號(hào)通路的啟動(dòng)，降低Trap、MMP-9、CTSK、Nfatc1和RANKL等特異性基因的表達(dá)，阻止ROS的產(chǎn)生；抑制卵巢切除小鼠體內(nèi)的骨質(zhì)流失、降低破骨細(xì)胞活性和TNF-α、IL-1β、IL-6和RANKL水平40 HUVEC細(xì)胞和THP-1細(xì)胞抑制氧化應(yīng)激和黏附反應(yīng)；下調(diào)THP-1細(xì)胞中已激活的NF-κB信號(hào)通路42 肝臟保護(hù)急性肝損傷大鼠降低肝指數(shù)、ALT、AST、SOD活性及丙二醛活性43 魚藤酮所致的肝毒性大鼠降低膽紅素水平、AST、ALT、AL和GGT的活性；增強(qiáng)SOD、MPO、GST、GSH水平和鐵還原能力44 對(duì)乙酰氨基酚致肝損傷小鼠減少AST、ALT、TNF-α和IL-6水平，上調(diào)Nrf2和SOD2 mRNA表達(dá)，下調(diào)Bax的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2和pro-Caspase-3的表達(dá)45 酒精性脂肪肝小鼠抑制P2x7R-Caspase1-NLRP3炎癥小體，通過AMPK通路抑制脂肪合成與脂肪氧化48 抗腫瘤SSCC皮膚癌細(xì)胞系下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)50 JB6 P+小鼠皮膚癌細(xì)胞、EGFR敲除MEFs細(xì)胞和皮膚癌變小鼠抑制紫外線B誘導(dǎo)的EGFR和Akt的磷酸化和COX-2、PGE2的表達(dá)；抑制EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化；抑制小鼠背部皮膚腫瘤的發(fā)生及體積的變化，顯著降低EGFR和Akt的磷酸化水平51 A549細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)；抑制Akt的過表達(dá)，增加p53的表達(dá)53 HCT116和HT29細(xì)胞抑制β-catenin、Akt和survivin的表達(dá)；抑制細(xì)胞生長、控制癌細(xì)胞G2周期54 結(jié)腸癌小鼠上調(diào)Nrf2通路調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin通路，下調(diào)TNF-α、COX-2、β-catenin和細(xì)胞周期蛋白D1；降低癌胚抗原、LDH水平和增多的肥大細(xì)胞56 前列腺癌DU145細(xì)胞與穿心蓮內(nèi)酯合用后，增強(qiáng)poly(ADP-核糖)聚合酶、Caspase-7、9的剪切功能，抑制DU145細(xì)胞有絲分裂和促進(jìn)細(xì)胞凋亡；干擾微管動(dòng)力學(xué)，激活選擇性凋亡癌細(xì)胞區(qū)達(dá)到抗癌作用57

續(xù)表2

3 結(jié)語

花旗松素具有多方面的抗氧化功能，這些功能的發(fā)揮得益于花旗松素結(jié)構(gòu)的特性，5,7,3′,4′-ArOH和B環(huán)3-OH的存在可以增加電子密度的離域性，提供更強(qiáng)清除ROS的活性。低聚物甚至多聚物的形成也是含多酚結(jié)構(gòu)的黃酮類成分在存儲(chǔ)過程中產(chǎn)生的特有產(chǎn)物，在活性方面的增強(qiáng)或變化可能會(huì)成為今后研究的重點(diǎn)和開發(fā)新抗氧化劑的路徑。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)往往在疾病發(fā)生時(shí)最先表現(xiàn)出來，花旗松素通過多機(jī)制和多靶點(diǎn)途徑發(fā)揮抗氧化和抗炎作用可能是其抗腫瘤、保肝、心血管保護(hù)等作用的基礎(chǔ)。花旗松素對(duì)皮膚癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞的選擇性作用模式顯示出成藥最基本的安全性要求，聯(lián)合化學(xué)藥抗病原微生物的結(jié)果，提示基于花旗松素的低毒性，可在未來考慮聯(lián)合用藥達(dá)到增效減毒的作用。結(jié)合已有的研究，筆者對(duì)于花旗松素新的適應(yīng)證進(jìn)行了一定的研究，研究發(fā)現(xiàn)花旗松素可以治療佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠，提示花旗松素對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一自身免疫性疾病有著相應(yīng)的改善能力。盡管越來越多的數(shù)據(jù)表明花旗松素具有多樣化的藥理活性，但在臨床上應(yīng)用花旗松素治療疾病，還有很長的科研和探索之路要走。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on origin, extraction method and pharmacological activities of taxifolin

ZHANG Xing-yan1, 2, LI Xin2, LI Hu-ling2, WANG Yu-li2, 3, LIU Chang-xiao2, 4

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Research Center for Modern Chinese Medicines, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China 3. Key Laboratory of Systems Bioengineering (Ministry of Education), School of Chemistry Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China 4. Research Unit for Drug Metabolism, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Taxifolin is a flavonoid that can be commonly found in a diversity of plants and vegetables. It has been extracted and purified from plants by several research workers for a long time. The typical used extraction reagents are ethanolic solutions, and the extraction methods are heating reflux extraction, enzymatic extraction and ultrasonic extraction. The purification operation involves many tedious steps such as adsorption, elution and recrystallisation. Due to its structural advantages, taxifolin has potent antioxidant activity, and considerable previous studies have confirmed that taxifolin has effective anti-inflammatory action, hepatic and cardiovascular protective function, anti-dementia activity and notably therapeutic effect on cancer cells. According to the already reported pharmacological activities, research progress on taxifolin in terms of its origin, extraction, purificationare summarized in this paper, in order to provide a more comprehensive reference for the development and pharmaceutical value of taxifolin.

taxifolin; flavonoids; heating reflux extraction; ethanolic solutions; antioxidant activity; anti-inflammatory action; hepatic protection; anti-cancer

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)07 - 2214 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.07.031

2021-09-07

國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)（2017ZX09031062）；天津市“項(xiàng)目＋團(tuán)隊(duì)”重點(diǎn)培養(yǎng)專項(xiàng)（創(chuàng)新類）（XC202030）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目資助（2019-I2M-5-020）

張星艷（1994—），女，博士，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail: xingyanz@yeah.net

劉昌孝，男，中國工程院院士，博士生導(dǎo)師。E-mail: liuchangxiao@163.com

王玉麗，女，研究員。E-mail: wangyl8@ tjipr.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]