楊倩倩，黃仁鵬，黃 山，劉衛(wèi)碩，郭凌川

膀胱小細(xì)胞癌(small cell carcinoma, SmCC)非常罕見，僅占膀胱腫瘤的0.5%，臨床上與UC的表現(xiàn)相似，多數(shù)膀胱SmCC患者確診時(shí)已為晚期，預(yù)后差。目前，國內(nèi)膀胱SmCC報(bào)道較少，本文回顧性分析2018年6月～2021年2月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的4例膀胱SmCC，探討其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集我院2018年6月～2021年2月存檔的4例膀胱SmCC患者的臨床病理資料，電話隨訪患者，隨訪時(shí)間截至2021年6月。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括CgA、CD45、CK7、CK5/6，均購自DAKO公司，Syn、CD56、CK、GATA-3、CK20、p40、Ki-67，均購自上?；蛏锕?。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征4例膀胱SmCC患者均為男性，年齡47～85歲，中位年齡66歲，平均年齡66歲。2例發(fā)生于膀胱前壁，1例發(fā)生于膀胱右側(cè)壁，1例發(fā)生于膀胱左上壁。臨床表現(xiàn)：3例膀胱SmCC患者表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿(75%，3/4)，1例表現(xiàn)為尿頻、尿急伴排尿困難(25%，1/4)。CT及超聲檢查示膀胱壁軟組織密度影或異常回聲，膀胱壁不規(guī)則增厚。膀胱鏡下觀察多為菜花樣、乳頭狀腫物，廣基，多灶(表1)。

表1 4例SmCC患者的臨床病理特征

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 1例膀胱全切除者，膀胱內(nèi)可見菜花狀腫物，大小5 cm×3 cm×2.5 cm，切面灰白色，質(zhì)稍硬，肉眼侵及全層，其余均為數(shù)塊碎組織，合計(jì)最大徑0.3～3.5 cm。

2.2.2鏡檢 2例膀胱SmCC伴浸潤性高級(jí)別UC，1例為膀胱SmCC伴非浸潤性高級(jí)別UC，1例為單純SmCC。SmCC成分示胞核為致密深染的圓形、卵圓形，核分裂多見，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質(zhì)稀少，腫瘤凝固性壞死常見，腫瘤細(xì)胞片狀、巢狀分布，其中膀胱全切除患者，腫瘤侵及膀胱全層，可見脈管癌栓，Ki-67增殖指數(shù)高。高級(jí)別UC原位成分異型顯著，可呈局部層次增厚，呈乳頭狀，也可呈局部細(xì)胞脫失，層次變薄，僅為一至數(shù)層異型細(xì)胞；浸潤成分分化差，核深染，胞質(zhì)少，呈巢狀分布(圖1、2)。

圖1 SmCC合并UC形態(tài)：A.SmCC胞核呈圓形、卵圓形，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，致密深染，缺乏顯著核仁，胞質(zhì)稀少，腫瘤細(xì)胞片、巢狀分布，核分裂多見(紅色箭頭)；B.SmCC常見凝固性壞死(紅色箭頭)；C.腫瘤侵犯固有肌層至周圍脂肪組織 圖2 SmCC合并浸潤性高級(jí)別UC：A.膀胱SmCC與浸潤性UC交界處(紅色箭頭示SmCC；黑色箭頭示巢狀UC)，分化差的UC呈巢片狀，核深染、胞質(zhì)少，HE形態(tài)與SmCC較難鑒別；B.SmCC細(xì)胞CgA陽性(紅色箭頭)，UC陰性(黑色箭頭)，EnVision兩步法；C.UC細(xì)胞CK7陽性(黑色箭頭)，SmCC陰性(紅色箭頭)，EnVision兩步法

2.2.3免疫表型 SmCC神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA(3/4)、Syn(4/4)及CD56(4/4)彌漫陽性，CK(4/4)弱陽性，淋巴瘤標(biāo)志物CD45(0/3)陰性，小細(xì)胞癌Ki-67增殖指數(shù)為70%～90%。UC中CK彌漫強(qiáng)陽性，其中例1浸潤性高級(jí)別UC腺腔標(biāo)志物(CK20及GATA-3)及基底標(biāo)志物CK5/6同時(shí)陽性，為腺腔、基底雙表型尿路上皮癌，例2非浸潤性高級(jí)別UC為CK20、CK5/6雙陰性，例4浸潤性高級(jí)別UC為GATA-3陽性、CK5/6陰性的腺腔型，Ki-67增殖指數(shù)為60%～70%。

2.3 隨訪2例患者行膀胱全切術(shù)，術(shù)后輔以化療，1例行膀胱部分切除術(shù)，1例行經(jīng)尿道膀胱腫物摘除術(shù)，隨訪4～36個(gè)月，平均22.25個(gè)月，僅例4患者術(shù)后身體狀態(tài)差，伴發(fā)呼吸衰竭，于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡，其余患者均健在。

3 討論

UC占膀胱腫瘤的90%以上，SmCC僅占0.5%，我院同期收治的膀胱腫瘤約718例，SmCC 4例，約占0.56%，SmCC與UC臨床表現(xiàn)相似，缺乏神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，為潰瘍或菜花狀病變，SmCC患者一般在確診時(shí)已為晚期，中位生存期僅1.7年[1-4]。

膀胱SmCC的診斷依據(jù)WHO(2015)肺腫瘤分類公布的肺SmCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)為致密深染的圓形、卵圓形胞核伴高核分裂，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質(zhì)稀少，凝固性壞死常見，呈巢、片狀分布，表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，可局灶弱表達(dá)角蛋白[3,5]。本組4例患者，腫瘤SmCC成分具有典型的形態(tài)學(xué)特征，即胞核致密深染，核分裂多見，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，缺乏顯著核仁，胞質(zhì)稀少，腫瘤細(xì)胞呈巢片狀分布，可見凝固性壞死，彌漫表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA、Syn及CD56。

膀胱腫瘤的組織學(xué)類型不同，預(yù)后亦不同，原位UC患者的5年生存率為95.7%，伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為35.2%，SmCC患者的5年生存率僅為21.8%[1-3, 5]。

SmCC起源未定，有3種假說：(1)SmCC可以在膀胱非SmCC的治療中轉(zhuǎn)分化而來[1,3,6]；(2)膀胱SmCC可能來自Kulchitsky細(xì)胞的惡變[7]；(3)膀胱SmCC及UC具有相似的分子及遺傳學(xué)改變，提示同一干細(xì)胞起源，向SmCC及UC雙向分化[5,8]。

UC的診斷及分級(jí)依據(jù)WHO(2016)泌尿及男性生殖器腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期依據(jù)2010年美國癌癥聯(lián)合會(huì)公布的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，未行膀胱全切者，分期主要依據(jù)影像學(xué)判斷，常用CT和MRI，MRI能獲得更高的空間分辨率及信噪比，UC在T2WI中呈中等信號(hào)強(qiáng)度，固有肌層呈低信號(hào)、尿液及脂肪呈高信號(hào)[9]，SmCC在T2WI中呈相對(duì)低信號(hào)或與周圍肌層等信號(hào)的寬基底息肉狀腫塊[10]。晚期UC有異向分化趨勢(shì)，SmCC是一種少見的組織學(xué)變異體。UC主要分為三種亞型：基底型、管腔型及p53樣型，基底型表達(dá)基底標(biāo)志物(CK5/6)，管腔型表達(dá)腺上皮標(biāo)志物(CK20)，也存在基底、管腔標(biāo)志物雙陽性、雙陰性的病例，p53樣型為野生型p53表達(dá)上調(diào)[3,5]。基底型CD44、CK5、CK6、CK14陽性，缺乏CK20陽性，管腔型的表達(dá)與之相反，GATA-3亦陽性[11]。本組4例SmCC，3例伴高級(jí)別UC，免疫組化標(biāo)記CK(2/2，100%)、CK20(1/2，50%)、GATA-3(2/2，100%)、CK5/6(1/3，33%)陽性或部分陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性。

膀胱SmCC的治療參考肺SmCC[12]，本組2例行膀胱根治術(shù)+化療，1例行膀胱部分切除，目前均健在，1例行經(jīng)尿道膀胱腫物摘除術(shù)，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡。

鑒別診斷：(1)UC，胞質(zhì)較SmCC豐富，雙嗜性或嗜酸性，差分化UC為不成熟核大、胞質(zhì)少的腫瘤細(xì)胞實(shí)性片狀分布，形似SmCC，尿路上皮標(biāo)志物陽性(CK20、GATA-3等)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性[3]。(2)其他器官SmCC累及膀胱，前列腺SmCC中PSA呈強(qiáng)陽性，且多伴TMPRSS2-ERG基因融合，膀胱原發(fā)SmCC中未檢測(cè)到[13]。膀胱SmCC常有啟動(dòng)子TERT突變，其他器官SmCC中未檢測(cè)到[14]，另外，可輔助影像學(xué)檢查。(3)淋巴瘤，小細(xì)胞大的淋巴瘤與SmCC相似，但CD45等標(biāo)志物陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性，可資鑒別。

綜上所述，膀胱SmCC非常罕見，且預(yù)后較差，其診斷主要依靠鏡下形態(tài)學(xué)結(jié)合免疫表型，其分期需結(jié)合臨床影像學(xué)檢查，在患者身體狀況允許的情況下，準(zhǔn)確的病理診斷配合激進(jìn)的臨床處理方式可延長(zhǎng)患者的生存期。