譚婕 許硯秋 吳斌

[摘要] 重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科收治1例以風(fēng)濕病表現(xiàn)起病的腺癌病例，該病例為中年女性，起病隱匿，起病前有明顯外感誘因，病程中主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱（以低熱為主）及對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)腫痛，輔助檢查提示關(guān)節(jié)滑膜炎存在伴炎癥指標(biāo)升高，故考慮診斷為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，經(jīng)規(guī)律抗風(fēng)濕藥物治療后患者未見(jiàn)明顯緩解。其腫瘤疾病相關(guān)表現(xiàn)不典型，篩查腫瘤指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，直至體表腫塊形成，完善病理檢查得以明確診斷。對(duì)該例病例臨床資料進(jìn)行回顧性分析，提示副腫瘤風(fēng)濕綜合征以多種方式產(chǎn)生風(fēng)濕樣癥狀或風(fēng)濕疾病，臨床與腫瘤特征性表現(xiàn)差異較大，早期診斷困難，易誤診誤治，在治療上對(duì)抗風(fēng)濕免疫疾病治療有效率不高，故而風(fēng)濕病的診療規(guī)范十分重要，當(dāng)發(fā)現(xiàn)難治性風(fēng)濕疾病時(shí)，應(yīng)積極排除腫瘤可能。

[關(guān)鍵詞] 副腫瘤風(fēng)濕綜合征;腺癌;風(fēng)濕病;首發(fā)表現(xiàn)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R259? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）04-0169-03

[Abstract] A patient with adenocarcinoma presenting as rheumatic disease was admitted to Department of Rheumatology， Chongqing Hospital of Traditional Chinese Medicine. The patient was a middle-aged female with insidious onset and obvious external inducements before onset. The main clinical manifestations in the course of the disease were recurrent fever （mainly low fever） and symmetrical multiple joint swelling and pain. Auxiliary examination indicated synovitis of the joint with increased inflammatory indicators， so it was considered to be diagnosed as reactive arthritis. The patient did not get significant relief after regular anti-rheumatic drug treatment. The tumor disease related manifestations were not typical， and no obvious abnormality was found in the screening tumor indicators until the surface mass was formed and the diagnosis was confirmed by the complete pathological examination. A retrospective analysis of the clinical data of this patient suggested that paraneoplastic rheumatoid syndrome could produce rheumatoid symptoms or rheumatic diseases in many ways， and a great difference was observed between clinical and tumor characteristics， so early diagnosis was difficult， and misdiagnosis and misuse of treatment were easy. In the treatment， the effective rate of the treatment of rheumatic immune diseases is not high， so the regulation on diagnosis and treatment of rheumatic diseases is very important， when the refractory rheumatic diseases were discovered， the possibility of tumor should be actively excluded.

[Key words] Paraneoplastic rheumatic syndrome; Adenocarcinoma; Rheumatic disease; First clinical manifestation

副腫瘤綜合征一詞定義一組以風(fēng)濕性、內(nèi)分泌性、神經(jīng)性等特征表現(xiàn)的腫瘤疾病[1]，而惡性腫瘤以風(fēng)濕性疾病為首發(fā)表現(xiàn)或與其同時(shí)出現(xiàn)的一系列癥狀被稱(chēng)為副腫瘤風(fēng)濕綜合征（paraneoplastic rheumatic syndromes， PRS），較為罕見(jiàn)，該疾病常被誤診為累及肌肉骨骼的風(fēng)濕性疾病[2]。PRS相關(guān)研究目前較少，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床最常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、肌炎或皮肌炎以及緩解型血清陰性對(duì)稱(chēng)性滑膜炎伴凹陷性水腫，臨床表現(xiàn)多無(wú)腫瘤相關(guān)特征，臨床醫(yī)師對(duì)其早期診斷及治療面臨著巨大困難，但早診斷、早治療對(duì)患者預(yù)后有著密切關(guān)聯(lián)，需要臨床醫(yī)師提高對(duì)其認(rèn)識(shí)及重視[3]。近期重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科收治了1例以多關(guān)節(jié)腫痛為首發(fā)癥狀，多次住院后確診為腺癌的惡性腫瘤患者，現(xiàn)回顧性分析臨床資料并報(bào)告如下，以期為臨床醫(yī)師在該類(lèi)疾病的診療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者蔣某，女，54歲，2019年6月6日因“雙下肢乏力2個(gè)月，多關(guān)節(jié)腫痛1月余”就診于重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科?；颊呷朐呵?個(gè)月因受涼后出現(xiàn)雙下肢乏力、左側(cè)肢體腫脹，伴咳嗽、咳黃痰，無(wú)腹瀉、尿急、尿頻、尿痛等不適，自行服用感冒藥后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，半月后因再次受涼出現(xiàn)雙下肢乏力加重，伴發(fā)熱、多關(guān)節(jié)腫痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，完善抗核抗體譜（ENA）：抗RO-52抗體（+）;血沉（ESR）：99 mm/h，C-反應(yīng)蛋白（CRP）：57.5 mg/L;尿常規(guī)：白細(xì)胞32.3個(gè)/ul;抗鏈球菌溶血素O（ASO）、類(lèi)風(fēng)濕因子陰性，診斷反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，給予抗感染及對(duì)癥處理后雙下肢乏力稍好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)發(fā)熱、多關(guān)節(jié)腫痛，給予洛索洛芬鈉片60 mg，每日3次解熱鎮(zhèn)痛后癥狀未緩解。故于2019年6月6日就診重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科并住院完善診治，入院時(shí)患者右側(cè)第4、5近端指間關(guān)節(jié)疼痛，雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹疼痛，不伴晨僵表現(xiàn)，咳嗽咳痰，伴發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.0℃～37.7℃，多于夜間發(fā)熱，晨起體溫可自行恢復(fù)正常?；颊甙l(fā)病以來(lái)，飲食如常，體重近1月下降5 kg。既往史：有高血壓病史8年，血壓控制可。無(wú)傳染病史、手術(shù)史、外傷史等。查體：體溫36.6℃，血壓116/77 mmHg，脈搏89次/min，呼吸20次/min。心肺腹查體陰性，全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。雙腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹;右側(cè)第4、5近端指間關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)壓痛;余無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.22×109/L，中性粒細(xì)胞比率80.7%;ESR：68 mm/h;CRP：96.50 mg/L;ENA譜：抗RO-52（++）;尿常規(guī)：管型1.2/LPF，類(lèi)酵母菌數(shù)量64.5/μl，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2/μl;肝腎功、抗核抗體測(cè)定、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗CCP抗體、抗心磷脂抗體均陰性，篩查癌胚抗原、甲胎蛋白、鐵蛋白等腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。左腕關(guān)節(jié)彩超：左腕關(guān)節(jié)少量積液，未見(jiàn)明顯滑膜增生;左腕指伸肌腱腱鞘炎。雙踝關(guān)節(jié)彩超：雙踝關(guān)節(jié)少量積液，左踝關(guān)節(jié)未見(jiàn)明顯滑膜增生，右踝關(guān)節(jié)滑膜增生（1級(jí)），滑膜炎多普勒血流分級(jí)（1級(jí)）。雙膝關(guān)節(jié)MRI：雙膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生，雙膝關(guān)節(jié)腔及髕上囊大量積液，滑膜增厚，周?chē)浗M織腫脹（見(jiàn)圖1）。胸部CT：右肺上葉尖段胸膜下點(diǎn)狀影，增殖灶可能?；颊吲R床表現(xiàn)雖未呈現(xiàn)非對(duì)稱(chēng)性寡關(guān)節(jié)炎，而是近乎對(duì)稱(chēng)的多關(guān)節(jié)炎，但患者有前期感染表現(xiàn)，入院查血常規(guī)提示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比率升高，尿常規(guī)見(jiàn)白細(xì)胞及類(lèi)酵母菌。排除感染性關(guān)節(jié)炎及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕疾病后，綜合癥狀、體征及輔助檢查，仍診斷反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。治療上給予口服甲氨蝶呤片每次10 mg，每周1次抑制免疫，雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊每次75 mg，每日1次抗炎止痛，雙膝關(guān)節(jié)注射復(fù)方倍他米松注射液各3.5 mg抗炎治療，未予抗生素治療。10 d后病情明顯好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱等不適，關(guān)節(jié)腫痛明顯減輕，復(fù)查血常規(guī)正常，ESR：42 mm/h，CRP：15.4 mg/L;病情好轉(zhuǎn)出院，門(mén)診隨訪治療。2019年7月8日患者因關(guān)節(jié)腫痛癥狀反復(fù)，第二次入重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科住院，考慮關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀明顯，調(diào)整方案：甲氨蝶呤每次10 mg口服，每周1次;白芍總苷膠囊每次0.6 g口服，每日2次;甲潑尼龍片每次16 mg口服，每日1次;以加強(qiáng)抗風(fēng)濕消炎止痛治療，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。2019年8月31日患者再次因關(guān)節(jié)腫痛、左頸部疼痛，第三次入院。入院前一周，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊伴疼痛，此前患者并未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，入院完善體表包塊超聲提示淋巴結(jié)異常增大，鐵蛋白388.6 ng/ml，癌胚抗原、甲胎蛋白、CA125、CA199、CA153、尿常規(guī)均陰性，ESR：61 mm/h，CRP：158.2 mg/L。白細(xì)胞介素-6：10.4 pg/ml，腫瘤壞死因子-α：13.5 pg/ml。給予左氧氟沙星療抗感染治療，其余抑制免疫、抗炎止痛等治療不變。鑒于抗風(fēng)濕治療已3個(gè)月，病情控制不理想，故建議患者進(jìn)一步完善腫塊病理檢查，于外院行頸部腫塊病理活檢后診斷為頸部轉(zhuǎn)移癌（腺癌），完善PET-CT等檢查并未探查及原發(fā)病灶，由于腫瘤診斷明確，遂轉(zhuǎn)腫瘤專(zhuān)科治療。院外隨訪患者病情，患者仍未明確原發(fā)腫瘤病灶，完成2次化療治療后，患者關(guān)節(jié)疼痛完全緩解，其后未再?gòu)?fù)發(fā)。

圖1? ?患者膝關(guān)節(jié)MRI（箭頭處為增生滑膜）

2 討論

2.1 副腫瘤風(fēng)濕綜合征

PRS指以風(fēng)濕性疾病癥狀為主要表現(xiàn)的一大類(lèi)副腫瘤綜合征，主要見(jiàn)于血管、骨、關(guān)節(jié)以及周?chē)浗M織等部位，并非由于腫瘤直接侵蝕、腫瘤轉(zhuǎn)移或放化療所造成的骨、關(guān)節(jié)及周?chē)浗M織病變[4]。腫瘤誘發(fā)風(fēng)濕癥狀主要有以下幾方面機(jī)制，一是腫瘤細(xì)胞分泌活性物質(zhì)，誘發(fā)炎癥因子，從而導(dǎo)致風(fēng)濕樣癥狀。二是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與自身抗原具有交叉性，故引發(fā)自身免疫反應(yīng)。三是腫瘤細(xì)胞凋亡釋放細(xì)胞內(nèi)抗原，產(chǎn)生多種自身抗體，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[5]。

2.1.1 診斷與鑒別診斷? PRS在臨床上有多種表現(xiàn)，與風(fēng)濕疾病多類(lèi)似，相重疊，易誤診，如血管炎、皮膚黏膜損害、漿膜腔積液、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、雷諾現(xiàn)象等，其中以不對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)[6]。一些風(fēng)濕癥狀與某些惡性腫瘤多有對(duì)應(yīng)，例如肥大性骨關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)于肺癌;掌筋膜炎、多關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)于卵巢癌等[7]。PRS雖與風(fēng)濕相關(guān)疾病極其相似卻通常存在非典型特征，且病情活動(dòng)度與腫瘤病情呈正相關(guān)[8]。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，PRS同風(fēng)濕疾病均可見(jiàn)炎性指標(biāo)升高，如CRP、ESR升高，但ESR的升高更加明顯[9]，若在臨床中遇見(jiàn)風(fēng)濕疾病無(wú)法解釋的ESR升高，應(yīng)注意排除惡性腫瘤可能。

就該病例討論，與以下疾病相鑒別：①反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病與該病例相似，一般存在泌尿生殖道或腸道前驅(qū)感染，感染后4周左右出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)炎癥指標(biāo)升高。但反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)癥狀常以下肢的寡關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，一般為非對(duì)稱(chēng)性，或可出現(xiàn)臘腸指（趾），通?？购丝贵w為陰性[10]。②賴特綜合征：賴特綜合征發(fā)病前常有不潔性交史或腹瀉，典型表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、尿道炎、結(jié)膜炎，與該病例相同，賴特綜合征常為急性起病、病程較長(zhǎng)，可伴發(fā)熱，但該病與HLA-B27緊密相關(guān)，可作為鑒別診斷依據(jù)。③類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常以對(duì)稱(chēng)性小關(guān)節(jié)腫痛為主要癥狀，其病理改變?yōu)榛ぱ?，?shí)驗(yàn)室檢查中常見(jiàn)類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性、炎癥指標(biāo)升高。該病例臨床表現(xiàn)與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相似，有趣的是其類(lèi)風(fēng)濕因子陰性、抗RO-52呈陽(yáng)性，有文獻(xiàn)報(bào)道抗RO-52存在的結(jié)締組織病易產(chǎn)生似類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)癥狀，同時(shí)抗RO-52可能為抑癌因子相關(guān)產(chǎn)物，有抑制腫瘤發(fā)生的功能[11-12]。因此，出現(xiàn)抗RO-52陽(yáng)性、診斷不明的結(jié)締組織病變時(shí)，應(yīng)警惕腫瘤產(chǎn)生。

2.1.2 治療? 副腫瘤風(fēng)濕綜合征對(duì)抗風(fēng)濕藥物或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥治療均效果不佳[13-15]，但經(jīng)過(guò)對(duì)腫瘤本身治療，如手術(shù)切除、放化療等，可明顯緩解關(guān)節(jié)痛等癥狀[16]。此外也有研究表明選擇免疫抑制劑可一定程度改善副腫瘤風(fēng)濕綜合征患者預(yù)后及提高臨床療效，故建議在抗腫瘤基礎(chǔ)上可同時(shí)輔以抗風(fēng)濕治療，密切隨訪患者病情變化[17]。

2.2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

回顧病程，總結(jié)本案誤診原因有二：其一，副腫瘤風(fēng)濕綜合征常發(fā)生于腫瘤之前，其表現(xiàn)與風(fēng)濕病相似，而原發(fā)病灶常無(wú)明顯表現(xiàn)，此時(shí)不應(yīng)忽略患者食欲差、體重快速下降等全身表現(xiàn)，且該例患者前驅(qū)感染證據(jù)模糊，在臨床中應(yīng)重視病原體培養(yǎng)。其二，在風(fēng)濕疾病治療過(guò)程中，慢性抗風(fēng)濕藥起效慢，一般需要治療3個(gè)月評(píng)估抗風(fēng)濕治療效果，故難以排除藥物起效慢之因素。該例患者對(duì)抗風(fēng)濕治療反應(yīng)差，但明確腺癌行化療后關(guān)節(jié)癥狀快速減輕，由此以提醒臨床醫(yī)師及時(shí)評(píng)估療效，對(duì)難治性風(fēng)濕病應(yīng)警惕腫瘤可能。

PRS在腫瘤患者群體中僅占2.65%，但其早期誤診率可達(dá)95.2%，腫瘤的隱匿性起病始終導(dǎo)致診斷的困難性[18-19]。經(jīng)此案例，本研究深刻意識(shí)到，風(fēng)濕病的診斷，尤其伴有風(fēng)濕病難以解釋的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕腫瘤可能，盡早篩查腫瘤相關(guān)指標(biāo)、組織活檢等，以便早診斷。同時(shí)應(yīng)及時(shí)隨訪和觀察藥物療效，對(duì)經(jīng)規(guī)范抗風(fēng)濕治療，療效欠佳，甚至某些難治性風(fēng)濕病也應(yīng)考慮腫瘤的可能。

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（收稿日期：2021-06-23）