謝麗萍 雷 敏 郝平生,2

皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇在皮膚科中的應(yīng)用

謝麗萍1雷 敏1郝平生1,2

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇可以繞過(guò)皮膚屏障，直接對(duì)皮損產(chǎn)生抗炎、抑制免疫的作用，廣泛應(yīng)用于皮膚科疾病。注射的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于優(yōu)化治療效果、改善患者預(yù)后和減少潛在副作用非常重要，文章對(duì)皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇應(yīng)用于囊腫性痤瘡、斑禿、盤(pán)狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、銀屑病甲病變、瘢痕疙瘩皮膚疾病等炎癥性皮膚疾病治療的具體操作要點(diǎn)進(jìn)行闡述，以期為幫助醫(yī)護(hù)人員合理使用藥物，規(guī)范操作方式，充分發(fā)揮治療作用，規(guī)避不良反應(yīng)提供參考。

皮損內(nèi)注射；皮質(zhì)類固醇；曲安奈德；皮膚疾??；用藥安全

引言

皮損內(nèi)注射是一種使用低劑量藥物，繞過(guò)皮膚屏障，使病變部位直接達(dá)到治療效果的治療方式。皮質(zhì)類固醇（Corticosteroid，CS）作為一種具有強(qiáng)大的抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫的藥物，常用于治療皮膚疾病。多種皮質(zhì)類固醇都可作為皮損內(nèi)注射用藥，其中曲安奈德（Triamcinolone Acetonide，TAC）使用最為廣泛。皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇通過(guò)抑制白細(xì)胞遷移、干擾免疫成分等過(guò)程，對(duì)皮損產(chǎn)生抗炎、抑制免疫的作用[1,2]。皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇在皮膚科常被用于治療炎癥性皮膚疾病：如囊腫性痤瘡、斑禿、盤(pán)狀紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚、銀屑病甲病變、瘢痕疙瘩皮膚疾病[3]。

皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇在皮膚科應(yīng)用廣泛，但在藥物選擇、濃度劑量、治療周期、操作技術(shù)、不良反應(yīng)等方面，不同疾病存在很大差異，尚未有明確的指南或共識(shí)，臨床使用較為混亂。注射的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)于優(yōu)化治療效果、改善患者預(yù)后和減少潛在副作用非常重要[4]。筆者檢索、篩選了近年來(lái)相關(guān)疾病的指南、共識(shí)、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等，總結(jié)了常見(jiàn)疾病皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇的具體要求和要點(diǎn)，為合理使用藥物，規(guī)范操作方式，充分發(fā)揮治療作用，規(guī)避不良反應(yīng)提供可靠建議。

1 皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇應(yīng)用于各類炎癥性皮膚疾病的治療

1.1 囊腫性痤瘡

痤瘡（Acne）是一種累及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性皮膚病[5]，其發(fā)病機(jī)制可能是在遺傳因素背景下，雄激素活性引起的皮脂腺增生，過(guò)度分泌脂質(zhì)，毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常，痤瘡丙酸桿菌定植及全程的炎癥和免疫反應(yīng)[6]。在中國(guó)痤瘡治療指南中，根據(jù)皮損的性質(zhì)，痤瘡被分為3度、4級(jí)，其中囊腫性痤瘡（nodulocystic acne，NCA）為最嚴(yán)重的重度、Ⅳ級(jí)，口服異維A酸+/-過(guò)氧化苯甲酰、外用抗生素為一線治療方案[5]。2016年美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)發(fā)布的《尋常痤瘡治療護(hù)理指南》[7]指出皮損內(nèi)注射類固醇對(duì)單個(gè)或頑固的痤瘡結(jié)節(jié)、囊性病變治療有效，可減輕結(jié)節(jié)性痤瘡的炎癥和疼痛，可使患者病情迅速好轉(zhuǎn)；但同時(shí)也提出，對(duì)于皮損內(nèi)注射類固醇目前證據(jù)有限，證據(jù)水平不高，故推薦力度不大，僅為C級(jí)，需要更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步加強(qiáng)證據(jù)的可信度。Meister[8]報(bào)導(dǎo)了11例面部炎癥性大囊腫，通過(guò)皮損內(nèi)注射TAC（2.5 mg/mL，0.05 mL～0.1 mL/囊腫）和/或口服四環(huán)素類藥物，巨大囊腫必要時(shí)切開(kāi)引流等治療方式控制痤瘡炎癥，治療反應(yīng)良好，避免選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、疤痕形成的切除術(shù)。

常推薦使用的藥物是濃度為2.5 mg/mL的TAC，建議0.05 mL/皮損[6]。Gallagher等[4]通過(guò)對(duì)100名皮膚科醫(yī)護(hù)人員，就痤瘡皮損內(nèi)注射TAC的適應(yīng)癥、注射濃度、體積等，進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示：皮損內(nèi)注射僅應(yīng)用于囊腫性痤瘡或炎性丘疹，使用2.5 mg/mLTAC，平均0.05 mL/皮損，注射到病變的中心，當(dāng)皮膚變白、感到壓力或觀察到硬結(jié)即停止注射。Lee等[9]介紹了一種使用胰島素注射器，不穿破皮膚，直接從毛孔將TAC注入到皮損內(nèi)的方法。由于痤瘡是毛囊皮脂腺單位的炎癥性疾病，這種注射方式可以直接透過(guò)毛孔，避免穿刺，直達(dá)病所，同時(shí)藥物溢出到周圍真皮乳頭的可能性降低，有著無(wú)出血、疼痛輕，并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。

局部的不良反應(yīng)有萎縮、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛癥等；反復(fù)注射可抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸[7]。副作用的產(chǎn)生取決于藥物濃度、體積、注射深度，使用長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇，副作用可能更常見(jiàn)。減少藥物濃度、體積，熟練掌握注射深度，將使并發(fā)癥最小化[9]。

炎癥反應(yīng)貫穿痤瘡疾病的全過(guò)程，皮損內(nèi)注射TAC，通過(guò)抑制白細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬來(lái)抑制炎癥，同時(shí)作為強(qiáng)大的血管收縮劑，可以大大減少氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向皮損的輸送，皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇是減少單個(gè)痤瘡皮損炎癥的有效方法[2]。

1.2 斑禿

斑禿（Alopecia areata，AA）是一種自身免疫性疾病，其特征是頭皮或任何毛發(fā)表面，突然出現(xiàn)邊界清晰的圓斑狀無(wú)疤痕性脫發(fā)。發(fā)病機(jī)制尚未明確，常見(jiàn)的說(shuō)法是免疫機(jī)制引起的毛囊免疫特權(quán)的崩潰，多種遺傳和環(huán)境因素參與其中[10]。治療指南及多項(xiàng)臨床研究表明，得益于全面的抗炎及免疫抑制作用，皮質(zhì)類固醇一直是成人局限性AA的一線治療[11,12]。皮損內(nèi)注射TAC是局限性AA（受累頭皮面積小于50%）患者的首選治療方案，這種方式克服了表皮屏障，藥物可直達(dá)炎癥區(qū)域[13]。有研究表明炎癥活動(dòng)的AA患者更適合進(jìn)行皮損內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射治療[14,15]。

皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇，常選用長(zhǎng)效制劑TAC或倍他米松[16]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，分別使用2.5 mg/mL濃度的TAC、0.375 mg/mL的倍他米松、1.75 mg/mL的倍他米松及0.9%生理鹽水（安慰劑）干預(yù)12名AA患者，每4周在同一象限重復(fù)一次，共3次，對(duì)結(jié)果進(jìn)行視覺(jué)和皮膚鏡評(píng)估。2.5 mgTAC在劑量上相當(dāng)于0.375 mg倍他米松，結(jié)果顯示，同等劑量下，TAC能促進(jìn)毛發(fā)更快的生長(zhǎng)，效果更佳，而倍他米松想要取得相同的治療效果，需要相當(dāng)于4.6倍TAC的劑量，且TAC更早取得療效，敏感度更高[17]。另外，由于TAC的溶解度低，全身不良反應(yīng)發(fā)生的可能性較其他藥物低。綜合來(lái)說(shuō)，TAC是最佳的藥物選擇。

多項(xiàng)臨床、回顧性研究[10,17,18]均建議TAC濃度為2.5 mg/mL～10 mg/mL。一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了七項(xiàng)研究，包括543名局灶性AA患者，分別予皮損內(nèi)TAC濃度范圍為2.5 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL，用藥頻率為每3～4周一次，療程為6周至6個(gè)月。結(jié)果毛發(fā)再生的合并率分別為62.3%和80.9%以及76.4%，所有的濃度都是有效的，后二者療效相當(dāng)[20]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明2.5 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL三種濃度的TAC對(duì)AA的療效相同[18]。在相同療效情況下，為降低局部、全身副作用，使用TAC濃度建議為2.5 mg/mL；2.5 mg/mL的濃度，在每個(gè)月最大總劑量不超過(guò)20 mg的要求下，可增加注射劑量至8 mL，增大治療面積[17,18]。臨床研究及指南[11-16,19,21]意見(jiàn)統(tǒng)一，均建議每4～6周注射一次，3到6個(gè)月內(nèi)無(wú)反應(yīng)則停止治療。在操作方面，Ustuner等[12]建議選用30號(hào)針頭，從皮損邊緣開(kāi)始，以1 cm間隔，注入深部真皮，0.05 mL/部位～0.1 mL/部位，出現(xiàn)類似蕁麻疹丘疹的組織腫脹則停止注射。

局部可能出現(xiàn)皮膚萎縮、色素減退等不良反應(yīng)，通?？勺孕芯徑鈁14]；劑量過(guò)高可能會(huì)有全身反應(yīng)，所以皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇不用于廣泛性AA[17]。兒童因?yàn)槟挲g小、注射痛苦大，也不使用本療法；眉毛AA治療時(shí)應(yīng)小心，不可高濃度、大劑量、多次數(shù)治療，皮質(zhì)類固醇有導(dǎo)致眼壓升高、青光眼和白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)[14]。操作者注射時(shí)應(yīng)通過(guò)低劑量、在正確平面注射來(lái)使副作用最小化[19]。

1.3 扁平苔蘚

扁平苔蘚（Lichen Planus，LP）是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，主要受免疫失調(diào)、遺傳易感、感染相關(guān)和環(huán)境危險(xiǎn)因素的影響[22]，對(duì)皮膚、粘膜、指甲和頭發(fā)有影響。對(duì)LP的治療應(yīng)從局部治療循序漸進(jìn)至系統(tǒng)治療，皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇是指甲、皮膚LP的一線治療，也常用于治療粘膜、毛發(fā)LP。皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇對(duì)LP的作用機(jī)制可能是：皮質(zhì)類固醇在體內(nèi)穩(wěn)定釋放，形成類固醇受體復(fù)合物，與細(xì)胞核中皮質(zhì)類固醇反應(yīng)元件中的DNA結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)在細(xì)胞因子基因表達(dá)、T細(xì)胞增殖和T細(xì)胞依賴性免疫水平上的非特異性抑制[23]。

治療LP關(guān)鍵在于持續(xù)地抑制炎癥，由于藥物滲透有限，短期療效差，長(zhǎng)時(shí)間使用可能產(chǎn)生副作用，故不推薦外用皮質(zhì)類固醇軟膏[24]。皮損內(nèi)給藥直接作用于病變，對(duì)炎癥性甲基質(zhì)或甲床靶向治療，全身副作用發(fā)生率低，故皮損內(nèi)注射TAC始終是LP的一線治療[22]。專家共識(shí)[22]建議病變累及少于3枚指甲，僅甲基質(zhì)受累，皮損內(nèi)注射TAC 5 mg/mL～10 mg/mL為一線治療，同時(shí)也作為病變少于3枚指甲同時(shí)累及甲床和甲基質(zhì)、病變少于3枚指甲但伴有并發(fā)癥、病變指甲超過(guò)三枚但無(wú)臨床癥狀等情況一線治療的一部分。結(jié)合當(dāng)前指南與臨床報(bào)道[25,26]，在保證治療效果、避免疼痛及萎縮等副作用的發(fā)生的前提下，指甲LP皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇處方如下：1%利多卡因稀釋或外用麻醉噴霧減輕疼痛，選用高效皮質(zhì)類固醇TAC，濃度為2.5 mg/mL～10 mg/mL，0.5 mg/甲～0.1 mg/甲，每?jī)蓚€(gè)月1次，注射點(diǎn)選取近端甲襞，將藥物直接輸送到甲基質(zhì)。

高效的外用皮質(zhì)類固醇，有抗炎、止癢的特性，是局限性皮膚LP的一線治療[23]，皮損內(nèi)注射TAC則用于增生肥厚和/或無(wú)反應(yīng)性病變（每2～4周5 mg/mL～20 mg/mL）[24,25]。皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇（如TAC、氫化可的松、地塞米松和甲基強(qiáng)的松龍）可以促進(jìn)口腔LP糜爛的愈合。但粘膜較皮膚薄，萎縮風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)將皮質(zhì)類固醇稀釋至10 mg/mL后使用[25,27]。毛發(fā)LP首選局部外用類固醇，可減少頭皮瘙癢和灼燒感，控制病情，防止疤痕產(chǎn)生，避免永久脫發(fā)；皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇（如每2～4周注射5 mg/mL～20 mg/mL TAC）至局部皮損較外用更有效，可提高緩解率[24,25]。

1.4 銀屑病甲病變

銀屑病據(jù)外觀和受累部位分為點(diǎn)滴型、斑塊型、紅皮型、膿皰型、指甲型、關(guān)節(jié)型等各種臨床類型[28]。銀屑病的發(fā)生可能是因?yàn)門(mén)細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞過(guò)度增殖[28]。銀屑病甲病變（nail psoriasis）可發(fā)生在50%～79%的皮膚銀屑病患者中[29]，盡管其嚴(yán)重程度與皮膚疾病嚴(yán)重程度不一定平行[30]，但因?yàn)榧状埠椭搁g關(guān)節(jié)有共同的腱性插入，指甲的病變可能是潛在受累關(guān)節(jié)的同形反應(yīng)，所以銀屑病甲病變被認(rèn)為是銀屑病性關(guān)節(jié)炎發(fā)展的獨(dú)立預(yù)后因素[29]。銀屑病甲病變可累及指甲的任何解剖亞單位，多發(fā)生在甲基質(zhì)和甲床。影響指甲基質(zhì)時(shí)，出現(xiàn)凹陷、白甲、輪狀紅斑和甲板崩塌，甲剝離、“油滴”變色、碎片出血和甲下角化過(guò)度則是影響到甲床時(shí)發(fā)生的變化[29-31]，因解剖結(jié)構(gòu)不同，累及甲基質(zhì)的銀屑病甲損害更難治療。臨床試驗(yàn)反饋，皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇治療銀屑病甲病變，83%的指甲凹陷和73%甲下角化過(guò)度得到改善，僅20%甲板崩塌則對(duì)治療有反應(yīng)[31]。

對(duì)于銀屑病甲病變的治療，取決于皮膚和/或關(guān)節(jié)的受累情況，若患有銀屑病關(guān)節(jié)炎伴甲損害，首先治療銀屑病關(guān)節(jié)炎；若以銀屑病甲損害為主，治療方案則由受累指甲數(shù)量及部位決定[29]。由于指甲獨(dú)特的物理特性，局部用藥滲透性低，長(zhǎng)期反復(fù)使用有局部萎縮的副作用；全身給藥不僅毒性風(fēng)險(xiǎn)大，藥物仍有無(wú)法到達(dá)指甲或無(wú)法達(dá)到治療效果的可能[32]。所以皮損內(nèi)注射治療銀屑病甲病變，是最佳的治療方式，而皮質(zhì)類固醇是最有效的藥物選擇之一。有學(xué)者臨床設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為T(mén)AC（10 mg/mL）、甲氨蝶呤（25 mg/mL）和環(huán)孢素（50 mg/mL）三種方案治療銀屑病甲病變，每枚指甲注射兩次，間隔6周、24周后觀察到TAC組和甲氨蝶呤組療效相當(dāng)，30枚指甲中有15枚（50%）的指甲改善＞75%，在環(huán)孢素組中只有10枚，且副作用大[32]。

美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)發(fā)表的《銀屑病甲病變的指南》[30]建議：受累指甲≤3枚，僅有甲基質(zhì)受損時(shí)，皮損內(nèi)類固醇注射是唯一的一線治療；受累指甲≤3枚，僅甲床受累，或是甲基質(zhì)和甲床同時(shí)受累，皮損內(nèi)類固醇注射是一線治療的一部分。有關(guān)指南和共識(shí)均強(qiáng)烈建議：在局部阻滯麻醉下，選擇濃度為5 mg/mL～10 mg/mL的TAC，每個(gè)指甲象限注射0.1 mL～0.5 mL，直到甲床出現(xiàn)一個(gè)白色區(qū)域，每4～8周重復(fù)一次，取效后延長(zhǎng)間隔時(shí)間，治療3次后無(wú)效或出現(xiàn)副作用則停用。

在治療操作方面，有臨床實(shí)踐建議，使用利多卡因?qū)AC稀釋，同時(shí)發(fā)揮麻醉作用減少疼痛；從5 mg/mL的濃度開(kāi)始嘗試使用，病變活躍、受損嚴(yán)重可從10 mg/mL開(kāi)始用起，每月注射一次，隨著皮損改善，可降低藥物濃度（2.5 mg/mL）、延長(zhǎng)間隔時(shí)間[33]。通常選擇30號(hào)針頭，Ji C等[29]建議在甲周四個(gè)部位分別注射，確保藥物向甲基質(zhì)對(duì)稱輸送。也有文獻(xiàn)指出近端甲襞是最可耐受的部位，疼痛較其他部位小[31]?？偟膩?lái)說(shuō)，根據(jù)病變的解剖來(lái)確定注射位置、根據(jù)藥物的滲透表現(xiàn)確定注射點(diǎn)數(shù)更為科學(xué)，如角化過(guò)度和隆起從深層基質(zhì)注射，凹陷病變則從近端注射[28,34]。Clark[33]建議注射深度約在角質(zhì)層下2 mm～3 mm，稍向上傾斜，有助于藥物擴(kuò)散。

由于皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇時(shí)濃度太高、劑量太大、注射部位太淺、間隔時(shí)間太短等誤差可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)手指疼痛、麻木、甲下血腫、色素減退、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等[30,31]，注射TAC也有因藥物沉淀，沉積在指甲基質(zhì)中的風(fēng)險(xiǎn)[32]。但臨床試驗(yàn)證明，上訴副作用都是短暫的、自限性的，根據(jù)指南指導(dǎo)、臨床培訓(xùn)，有經(jīng)驗(yàn)的操作者使用該技術(shù)時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率趨于零[34]。綜上所述，皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇治療銀屑病甲病變是安全、有效、經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單的治療方式。

1.5 瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩（Keloids）發(fā)生在原創(chuàng)傷部位，以爪狀擴(kuò)張為特征，表現(xiàn)為隆起的、堅(jiān)硬的紅色結(jié)節(jié)或斑塊，通常會(huì)超出原始傷口的邊界[35,36]。瘢痕疙瘩會(huì)給患者帶來(lái)瘙癢、疼痛、攣縮、功能受限、影響美觀等不適，影響患者生活質(zhì)量和心理健康[37,38]。疤痕是因?yàn)橹辽俚竭_(dá)網(wǎng)狀真皮的創(chuàng)傷，傷口愈合異常引起的[39]，傷口愈合分為炎癥、增殖和重塑三個(gè)階段；愈合在重塑過(guò)程中受到干擾，持續(xù)的炎癥參與其中，成纖維細(xì)胞異常增殖和分化，導(dǎo)致膠原過(guò)度合成和無(wú)序沉積，從而導(dǎo)致瘢痕疙瘩[36,38,40]，炎癥強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與最終疤痕大小呈正相關(guān)[38,41]。目前疤痕疙瘩的治療方式主要分為抗炎、抗膠原合成及外科物理治療：包括皮損內(nèi)注射類固醇、硅酮薄膜、壓力敷料、冷凍療法、激光療法、外科手術(shù)等[38,42]。多項(xiàng)臨床研究及指南均建議將皮損內(nèi)類固醇注射單用或聯(lián)合其他方案作為治療瘢痕疙瘩的一線療法[35,36,43,44]。皮質(zhì)類固醇通過(guò)強(qiáng)大的抗炎作用、誘導(dǎo)血管收縮減少氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送、抑制成纖維細(xì)胞的增殖和生物合成以及誘導(dǎo)凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)治療瘢痕疙瘩[45,46]。地塞米松、強(qiáng)的松、TAC等被臨床廣泛運(yùn)用，其中TAC作為一種長(zhǎng)效制劑，可減少成纖維細(xì)胞增殖，并調(diào)節(jié)關(guān)鍵因子的活性和膠原降解，是治療瘢痕疙瘩最常用的皮質(zhì)類固醇[43,47]。

由于注射時(shí)液體急速擴(kuò)張，可發(fā)生明顯的疼痛，在注射時(shí)通常需要局部麻醉，可選擇冷凍噴霧技術(shù)[45]或2%利多卡因[47]。多項(xiàng)臨床回顧性研究[35-37]，一致建議TAC濃度從10 mg/mL～20 mg/mL開(kāi)始，可增加到40 mg/mL，注射劑量取決于病變的大小和體積[36]。操作時(shí)，針頭應(yīng)從瘢痕與正常皮膚的邊界進(jìn)入瘢痕，瞄準(zhǔn)瘢痕最深或炎癥嚴(yán)重的部位[41]，注射點(diǎn)距應(yīng)超過(guò)1 cm，當(dāng)觀察到疤痕變白，則停止注射[47]。另外，由于疤痕疙瘩密度大，皮損內(nèi)注射難度高，需要操作人員以持續(xù)較大的注射壓力克服阻力[42]。在治療頻率上，研究報(bào)道的分歧較大，有研究建議間隔2周[41]，有的建議間隔3周[45]，也有建議間隔4周至6周[35,36]。作為長(zhǎng)效制劑，TAC的半衰期達(dá)2周至3周以上，為用藥安全，至少間隔3周，并應(yīng)根據(jù)病變的實(shí)際需求及時(shí)調(diào)整，治療取效后可適當(dāng)延長(zhǎng)間隔時(shí)間，確保用藥安全。一般來(lái)說(shuō)，疤痕恢復(fù)平整、治療3次后療效不佳或出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥。有研究建議，對(duì)于較小的疤痕疙瘩，注射1～2次后顯著改善，后期可改用皮質(zhì)類固醇膠帶/膏藥維持，無(wú)需進(jìn)一步注射[41]。

臨床上皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇常聯(lián)合其他治療方式治療瘢痕疙瘩，聯(lián)合治療起到協(xié)同效應(yīng)：不同作用機(jī)制，協(xié)同提高療效；各藥物用量減少，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[35,48]。據(jù)此，對(duì)于較大的病變，更應(yīng)選擇聯(lián)合療法。（1）冷凍后聯(lián)合皮損內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射療效更快，表現(xiàn)為組織缺氧導(dǎo)致的微血管損傷，皮損早期變平；同時(shí)冷凍療法可改變瘢痕疙瘩組織中的膠原合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向正常表型分化[44]。（2）5-FU可阻止成纖維細(xì)胞和膠原增殖，皮質(zhì)類固醇抑制成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，減少炎癥，二者聯(lián)用在減少疤痕初始高度方面優(yōu)于單獨(dú)的TAC，而且反應(yīng)更快，不良反應(yīng)更少。在5-FU中加入TAC還可減少注射疼痛[42]。建議使用5-FU將TAC稀釋至2.5 mg/mL至3.3 mg/mL，4周至6周注射一次；首次治療、皮膚薄弱處濃度宜低，可逐漸增加；病變深大、皮膚條件允許，TAC濃度可達(dá)5 mg/mL～10 mg/mL[48]。（3）考慮到復(fù)發(fā)及惡化的風(fēng)險(xiǎn)，瘢痕疙瘩通常不使用外科手術(shù)治療，但較大皮損需手術(shù)切除整形。外科手術(shù)后使用皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇可減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[35]。（4）皮損內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射與脈沖染料激光或YAG激光協(xié)同治療瘢痕疙瘩，在消除紅斑、減少厚度方面比單用皮質(zhì)類固醇更有效，還可能對(duì)先前耐藥的瘢痕疙瘩特別有效[36,42]。在聯(lián)合用藥方面，仍需要更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性及有效性。

藥物誤入或滲入健康皮膚、皮下脂肪，可導(dǎo)致局部健康組織萎縮[46]；毛細(xì)血管擴(kuò)張、色素減退，甚至可能出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征等不良反應(yīng)，低劑量用藥可以降低這些風(fēng)險(xiǎn)[36]。另外，皮質(zhì)類固醇治療病理性瘢痕的長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)率高（50%）[46]，建議聯(lián)合其他治療方法如5-FU來(lái)降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2 皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇注意事項(xiàng)

局部外用藥作用于皮損時(shí)，經(jīng)皮吸收受到角質(zhì)層、病變性質(zhì)、藥物理化性質(zhì)等因素影響，如病變?yōu)樵龊竦奶μ\樣病變，藥物輸送將受到極大影響[49]。而相同劑量下，皮損內(nèi)注射的藥物到達(dá)病變部位的濃度明顯高于口服和靜脈方式[3]。故皮損內(nèi)注射有兩個(gè)優(yōu)勢(shì)：一是將藥物繞過(guò)皮膚屏障，直接到達(dá)皮損；二是較口服、靜脈等全身給藥方式，更低的劑量能達(dá)到治療效果，二者都避免了全身吸收后出現(xiàn)不良反應(yīng)[49,50]。

臨床上TAC被廣泛使用于皮損內(nèi)注射，一是因?yàn)門(mén)AC屬于長(zhǎng)效制劑，作用時(shí)間持續(xù)，可減少注射頻次；二由于TAC的物理特性，為微細(xì)顆?；鞈乙?，不易形成晶體，降低小血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)穩(wěn)定性好，易在搖晃時(shí)再懸浮[3,50]。有文獻(xiàn)指出，同等劑量下，需TAC4.6倍的倍他米松才能達(dá)到相同的療效，且TAC更早取得療效，敏感度更高[17]。

不同疾病選擇濃度不一的TAC，有的疾病建議從低濃度（2.5 mg/mL）開(kāi)始使用，以規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、增加注射面積，但病變深重的瘢痕疙瘩可能會(huì)用到40 mg/mL?？梢允褂米⑸溆脽o(wú)菌水、0.9%氯化鈉注射液等溶液將皮質(zhì)類固醇稀釋到所需濃度，也可以使用1%或2%鹽酸利多卡因稀釋，同時(shí)可發(fā)揮麻醉作用，減輕注射痛苦。注射前，必須將藥物搖勻，保證其懸浮狀態(tài)。注射時(shí)，將30號(hào)針頭斜面向上，方便藥物沿著表皮方向排出；注射深度建議在真皮乳頭層，注射前回抽，避免藥物注射到血管中。注射從病變邊緣開(kāi)始，間隔為1 cm[3]。局部出現(xiàn)蕁麻疹丘疹的組織腫脹、發(fā)白、變硬則停止注射。治療頻率從2周/次到2月/次，也有治療1次取得效果不再應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)藥物的半衰期、病變的特異性靈活選擇，當(dāng)取得療效后，建議逐漸減少劑量，延長(zhǎng)間隔時(shí)間。

由于吸收、疼痛、皮質(zhì)類固醇本身禁忌癥等原因，皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇不應(yīng)用于皮膚菲薄、手掌腳底、傷口未愈、感染部位，也不宜用于未得到控制的感染、病毒感染、活動(dòng)性肺結(jié)核、消化道潰瘍等患者[50]。

皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇，可能會(huì)出現(xiàn)疼痛、出血、感染和過(guò)敏反應(yīng)等急性不良反應(yīng)；局部萎縮、色素沉著、色素減退、肉芽腫等亞急性和慢性副作用；還可能有全身吸收，從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸的嚴(yán)重不良反應(yīng)[50]。Laisuan等[51]報(bào)告了一例罕見(jiàn)的皮損內(nèi)注射TAC后出現(xiàn)IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，患者因背部瘢痕疙瘩過(guò)去10年中接受了多次皮損內(nèi)注射TAC，無(wú)異常反應(yīng)。最近一次注射后15分鐘患者出現(xiàn)面部麻木、蕁麻疹、并伴有低血壓（血壓為90/60 mmHg）。后經(jīng)檢測(cè)，患者對(duì)TAC的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)呈陽(yáng)性，證實(shí)了是由IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。這個(gè)案例提示醫(yī)護(hù)人員要意識(shí)到多次皮質(zhì)類固醇皮損內(nèi)注射的過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)。Magri等[52]報(bào)道了一例增生瘢痕的患者接受兩次皮損內(nèi)注射TAC4個(gè)月后，出現(xiàn)線性皮膚萎縮和色素減退。出現(xiàn)線性表現(xiàn)可能是由于皮質(zhì)類固醇沿淋巴傳播，萎縮是由于類固醇直接阻止角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，并導(dǎo)致皮膚脂質(zhì)合成和蛋白質(zhì)代謝改變[53]，同時(shí)類固醇使局部血管收縮，導(dǎo)致局部缺血缺氧，進(jìn)一步加重萎縮。色素減退因?yàn)楣檀伎赡軙?huì)減少黑素細(xì)胞的數(shù)量或活性?；颊呶从枞魏翁幚恚S訪6個(gè)月后，線性病變有輕微改善和重新著色。根據(jù)臨床案例提示，雖然副作用發(fā)生率低，多可自行緩解，但醫(yī)護(hù)人員仍應(yīng)提高警惕，通過(guò)選用低劑量、低頻次、減少使用面積等措施來(lái)預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，出于醫(yī)療和法律原因，應(yīng)在治療前告知患者潛在的風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)避醫(yī)療糾紛[4]。

3 結(jié)束語(yǔ)

病變內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇是皮膚科安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方式，多用于皮膚慢性局限性病變，其局限性在于不能應(yīng)用于廣泛性病變，可能出現(xiàn)局部萎縮、色素改變等副作用。醫(yī)護(hù)人員需嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、操作方式，禁止濫用，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Application of Intralesional Injection of Corticosteroids in Dermatology

Intralesional injection of corticosteroids can bypass theskin barrier and directly produce anti-inflammatory and immunosuppressive effects on skin lesions, and is widely used in dermatological diseases. The standardization of injection is very important for optimizing the treatment effect, improving the prognosis of patients and reducing potential side effects. This article expounds the specific operating points of intralesional injection of corticosteroids in the treatment of inflammatory skin diseases such as cystic acne, alopecia areata, discoid lupus erythematosus, nodular prurigo, lichen planus, psoriatic nail disease, scar and pimple skin diseases, in order to help medical staff use drugs reasonably, standardize the operation mode, give full play to the therapeutic effect, and provide reference for avoiding adverse reactions.

intralesional injection; corticosteroids; triamcinolone acetonide; skin diseases; medication safety

R97; R751

A

1008-1151(2022)08-0083-06

2022-03-28

四川省干部保健科研課題（CGB2021141）。

謝麗萍（1995－），女，廣西桂林人，成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)生，從事皮膚病的臨床研究。