白瑪央金 格桑羅布 達(dá)娃次仁 李靜 伍滿燕

1 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 西藏拉薩 850000

2 北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 北京 100044

全球約有1.4 億人口生活在海拔＞2500 米的高原地區(qū)。低壓、低氧、低溫和干燥是高原獨(dú)特的環(huán)境特點(diǎn)，且隨著海拔的升高，氣壓、溫度和濕度逐漸降低，人體肺泡內(nèi)氧分壓也隨之降低[1]。盡管如此，絕大部分長期居住高原的人能夠進(jìn)行與生活在海平面的人相似甚至更劇烈的體力活動(dòng)。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是由于機(jī)體為滿足組織細(xì)胞的供氧而進(jìn)化發(fā)展出一套高效利用代謝氧氣的適應(yīng)機(jī)制[2]。高原地區(qū)健康人的心血管系統(tǒng)具有重要的生理和解剖學(xué)特征，如肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension,PH）、右心室肥厚（right ventricular hypertrophy,RVH）和肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端平滑肌細(xì)胞增生。本文主要對(duì)高原低氧環(huán)境下心血管系統(tǒng)的適應(yīng)性改變及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 高原暴露對(duì)心率的影響及其機(jī)制

在急性高原暴露時(shí)，心率（heart rate,HR）升高是心血管系統(tǒng)的最早反應(yīng)之一。國內(nèi)近期的一項(xiàng)大樣本研究納入了139 名短期進(jìn)藏的健康男性，發(fā)現(xiàn)他們?cè)诤０?700 米時(shí)的HR 比海拔500 米時(shí)的HR 平均增加了20.44 次/分[3]。在慢性高原暴露時(shí)，副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)導(dǎo)致最大HR 下降，運(yùn)動(dòng)時(shí)的HR 變化也減小[4]。但是，對(duì)于靜息時(shí)HR 變化的數(shù)據(jù)是相互矛盾的，有的研究發(fā)現(xiàn)隨著環(huán)境適應(yīng)HR 逐漸恢復(fù)至正常，另一些研究則認(rèn)為HR 保持略微升高[5]。HR 隨海拔的變化在性別之間無明顯差異。老年人表現(xiàn)出對(duì)高原的適應(yīng)能力和心血管反應(yīng)性下降，意味著年齡可能會(huì)減緩HR 的升高。最近，海拔模擬的實(shí)現(xiàn)使研究人員能夠觀察高原不同環(huán)境成分（如缺氧和低壓）是如何影響HR 的。其中一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與常壓缺氧相比，低壓缺氧使運(yùn)動(dòng)后的靜息HR 提高了50%[6]，提示高原環(huán)境中的低壓和缺氧成分對(duì)我們的生理反應(yīng)都有影響。

高原暴露導(dǎo)致HR 升高的機(jī)制（特別是在運(yùn)動(dòng)時(shí)）尚未完全被闡明。毫無疑問，交感活性和循環(huán)兒茶酚胺的增加對(duì)靜息HR 的升高起著重要作用。盡管有研究報(bào)道預(yù)先應(yīng)用β 受體阻滯劑可以抑制高原暴露引起的HR 升高[7]，但另一些研究表明，只有同時(shí)阻斷交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性才能完全克服缺氧誘導(dǎo)的靜息HR 升高[8]。因此，迷走神經(jīng)功能低下和交感神經(jīng)活性增強(qiáng)可能都是靜息時(shí)HR 隨海拔升高的原因。在缺氧環(huán)境中，迷走神經(jīng)功能低下在運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心動(dòng)過速中起著更為重要的作用。單純應(yīng)用普萘洛爾對(duì)高原運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心動(dòng)過速?zèng)]有影響，同時(shí)阻斷β 腎上腺素能受體和毒蕈堿受體（一種逆轉(zhuǎn)靜息時(shí)缺氧性心動(dòng)過速的聯(lián)合療法）也只能部分逆轉(zhuǎn)HR 升高，表明還有其他因素在起作用[8]。同一研究表明，心臟α 腎上腺素能受體可能對(duì)升高的循環(huán)兒茶酚胺水平作出反應(yīng)以調(diào)節(jié)高原暴露引起的HR 變化。以往的動(dòng)物研究也表明，肺牽張感受器可能在缺氧環(huán)境中起到調(diào)節(jié)HR的作用，盡管其機(jī)制尚不清楚，可能只是通過增加交感神經(jīng)活性。以上兩種可能機(jī)制都需要進(jìn)一步研究，特別是心臟α 腎上腺素能受體在缺氧時(shí)HR 調(diào)節(jié)中的作用。內(nèi)皮素-1（ET-1）在高原的HR 調(diào)節(jié)中也可能起作用。眾所周知，ET-1 受體作為一種強(qiáng)效的血管收縮肽，在心肌細(xì)胞中表達(dá)。心肌細(xì)胞中ET-1b 型受體的激活可以刺激肌漿網(wǎng)鈣離子的滲漏，產(chǎn)生正性肌力和正性變時(shí)效應(yīng)[9]。

2 高原暴露對(duì)血壓的影響及其機(jī)制

高原低氧環(huán)境下血壓（blood pressure,BP）的改變，多項(xiàng)研究取得了相對(duì)一致的結(jié)果：急性高原暴露時(shí)，缺氧性血管舒張使收縮壓（systolic blood pressure,SBP）降低，但很快（在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)）被交感活性增強(qiáng)導(dǎo)致的血管收縮抵消，甚至使SBP 高于海平面的水平[10]。慢性高原暴露時(shí)，SBP 明顯升高。一項(xiàng)對(duì)46 名健康人進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，即使暴露在2035 米的環(huán)境中，24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓也明顯升高[11]。這一海拔高度是那些心血管疾病患者很容易達(dá)到的，可能有著重要的臨床應(yīng)用。長期間歇性高原暴露對(duì)BP 無長期影響[12]。輕度高血壓患者的舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）在高原和海平面之間沒有變化[13]。但是，高血壓患者對(duì)高原運(yùn)動(dòng)的血壓反應(yīng)增強(qiáng)。

盡管SBP 的升高與血漿去甲腎上腺素濃度呈線性相關(guān)，表明交感神經(jīng)活性在這種反應(yīng)中的重要性。但是，與HR 相似，同時(shí)阻斷α 腎上腺素能受體和β 腎上腺素能受體不能完全逆轉(zhuǎn)BP 的升高，意味著還有其他機(jī)制參與其中[14]?？赡馨ù鷥斝约t細(xì)胞增多癥導(dǎo)致的血容量增加，以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用。一些研究和薈萃分析忽視了海拔高度對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的影響以及由此對(duì)BP 帶來的變化。相關(guān)的早期研究表明，血漿腎素、醛固酮和血管緊張素II 水平在急性高原暴露后銳減，但隨著環(huán)境適應(yīng)逐漸上升到正常水平[15]。此外，腎素和醛固酮的活性也降低。RAAS 系統(tǒng)中的這些成分的濃度和活性下降的機(jī)制尚不清楚，因?yàn)樵诟咴貐^(qū)觀察到的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)伴隨著腎動(dòng)脈收縮，理論上會(huì)增加血漿腎素水平。β 腎上腺素能機(jī)制不能解釋這種變化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）的水平在缺氧環(huán)境中也有其特殊性。一項(xiàng)研究表明，急性高原暴露會(huì)導(dǎo)致外周ACE 升高[16]。雖然多份研究報(bào)告指出經(jīng)肺ACE 活性降低[17]，但RAAS 在高原地區(qū)BP 調(diào)節(jié)中的真正作用尚需進(jìn)一步研究來充分揭示。然而，眾所周知，RAAS 抑制劑是一種控制高原BP 升高的實(shí)用方法，只是不如在海平面那樣有效[18]。控制交感神經(jīng)活性可能對(duì)高原BP 升高更有效[19]。

3 高原暴露對(duì)肺循環(huán)的影響及其機(jī)制

肺動(dòng)脈壓力（pulmonary arterial pressure,PAP）上升是高原暴露引起肺循環(huán)改變的重要特點(diǎn)。早期采用右心導(dǎo)管評(píng)估PAP 的系列研究表明，PAP、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）與海拔高度成反向拋物線關(guān)系，在海拔3000 米以上時(shí)發(fā)生顯著變化，由2000 米的15mmHg 上升到4540 米的28±11mmHg[2]。但是，這種增長在不同人群之間存在較大的變異性，例如，科羅拉多州萊德維爾（海拔3100 米）的世居者和移居者有著出乎意料的高PAP 值，而西藏拉薩（海拔3658 米）的世居藏民卻有著與嚴(yán)重低SaO2不匹配的正常PAP值。這種偏離現(xiàn)象被認(rèn)為與拉薩的世居藏族有著最古老的高原祖先，經(jīng)歷了數(shù)千萬年的自然選擇之后對(duì)高原的適應(yīng)能力更強(qiáng)有關(guān)。

急性高原暴露使肺血管平滑肌細(xì)胞的氧敏感鉀離子通道關(guān)閉，隨后去極化導(dǎo)致鈣內(nèi)流以及平滑肌收縮，肺血管收縮是急性PH 發(fā)生的病理基礎(chǔ)[20]。慢性高原暴露導(dǎo)致肺血管重塑是慢性PH 發(fā)生的病理基礎(chǔ)，也是高原性心臟?。╤igh altitude heart disease,HAHD）產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。高原缺氧性肺動(dòng)脈重構(gòu)改變是一系列細(xì)胞和分子參與的復(fù)雜過程[21]，主要包括以下幾個(gè)方面：①長期的低氧刺激，肺血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，高度增殖使肺血管中膜明顯增厚，導(dǎo)致管腔狹窄。②缺氧導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，異常分泌及表達(dá)多種內(nèi)皮依賴性生物活性物質(zhì)和各種生長因子。其中，ET-1 為內(nèi)皮依賴性縮血管因子的主要代表，可直接作用于肺血管平滑肌細(xì)胞，使肺血管收縮，也可以作為一種強(qiáng)烈的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的啟動(dòng)生長因子及推動(dòng)生長因子，使肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管壁的增生和狹窄，使肺血管阻力增加，促進(jìn)PH 形成[22]。③缺氧導(dǎo)致肺血管外膜成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。近年來，炎癥反應(yīng)在缺氧性肺血管收縮和重塑中的作用也越來越明顯，也越來越受到重視。急性缺氧時(shí)白細(xì)胞募集以及循環(huán)中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加[23]，而巨噬細(xì)胞的浸潤會(huì)導(dǎo)致慢性和無法解決的炎癥，從而促進(jìn)持續(xù)的血管重構(gòu)[24]。

4 高原暴露對(duì)心臟功能的影響及其機(jī)制

4.1 心輸出量和每搏量

在較早的一項(xiàng)研究中，給予24 位志愿者吸入FiO212%，PO2約40mmHg 的低氧后心HR 增加約18%，采用右心導(dǎo)管檢測的每搏量（stroke volume,SV）沒有明顯改變，每分鐘的心輸出量（cardiac output,CO）增加了22%[25]。因此，大部分學(xué)者們認(rèn)為人體在急性高原暴露時(shí)，心臟主要通過增加HR 的方式提高每分鐘CO 的適應(yīng)性改變，而SV 沒有變化。實(shí)際上，目前關(guān)于SV 在CO 增加中的作用仍沒有定論，相關(guān)研究的結(jié)果各不相同，樣本量小是不一致的主要原因。近期國內(nèi)的一項(xiàng)大樣本研究納入139 名短期進(jìn)藏的健康男性，采用多普勒超聲心動(dòng)圖評(píng)估的SV 從海拔500 米的64.56mL 增加至海拔3700 米的68.09mL。他們推測SV 增加的可能原因是由于血管系統(tǒng)交感神經(jīng)活性增強(qiáng)引起的靜脈回流增加。隨著對(duì)高原環(huán)境的逐漸適應(yīng)，SV 慢性降低，CO 恢復(fù)到正常生理水平[26]。在適應(yīng)期間，射血分?jǐn)?shù)得以保留甚至有所增加，排除了其對(duì)SV降低的影響。目前認(rèn)為，高原適應(yīng)期SV 的下降的原因很可能是心室充盈發(fā)生改變[27]。盡管適應(yīng)期紅細(xì)胞增多可以使血容量增加，但由此增加的靜脈回流和CO會(huì)被組織的血管化所抵消，使靜脈回流恢復(fù)至正常水平。

隨著慢性高原暴露，可達(dá)到的最大CO 降低[28]，其主要理論依據(jù)是肌肉功能在高原是下降的，限制了它增加血流的需要；另一種理論依據(jù)是低氧血癥導(dǎo)致心肌功能下降。盡管這一理論得到了體外實(shí)驗(yàn)的支持，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，心肌功能可在海拔5000 米的高度得以維持。然而，用常壓缺氧和低壓缺氧來模擬CO 變化可能不能代表真正的高原變化。Boos 等人發(fā)現(xiàn)，盡管模擬的環(huán)境與靜息時(shí)的真實(shí)海拔高度之間沒有顯著變化，但這些差異在運(yùn)動(dòng)后開始顯現(xiàn)[29]。

4.2 心臟功能

人體在急性高原暴露后，超聲評(píng)估的PAP 可以迅速增加至20-25mmHg，伴有左、右心室收縮和舒張功能減低，以右心和舒張功能的變化更顯著[30]。同一研究團(tuán)隊(duì)采用組織多普勒超聲技術(shù)評(píng)估慢性高原暴露時(shí)的右心功能改變，發(fā)現(xiàn)三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、三尖瓣環(huán)收縮峰速度（RV-S’）、做功指數(shù)（Tei 指數(shù)）均下降，提示右心室收縮功能減低；三尖瓣環(huán)e/a 比值下降，提示右心室舒張功能同樣減低。然而，Stembridge 等人采用超聲的斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)估右心功能，卻發(fā)現(xiàn)高原健康組與平原健康組的右心室舒張功能無明顯差異，但高原健康組的右室長軸應(yīng)變率減低，提示早期的右心室收縮功能受損[31]。此外，另一項(xiàng)研究同時(shí)采用有創(chuàng)和無創(chuàng)的方式評(píng)估右心功能，發(fā)現(xiàn)超聲心動(dòng)圖提示高原健康組的右心室收縮功能減低，但右心漂浮導(dǎo)管測量的右心室收縮指數(shù)未見明顯下降[32]。總的來說，基于目前的文獻(xiàn)，高原世居者右心室舒張功能下降得到了相對(duì)一致的結(jié)果，而收縮功能根據(jù)采取的評(píng)估手段不同，結(jié)果有所差異。相對(duì)于右心系統(tǒng)，左心系統(tǒng)相關(guān)的研究相對(duì)較少且評(píng)估指標(biāo)較粗糙，結(jié)論的爭議更大。有研究采用多普勒超聲檢測左心功能后發(fā)現(xiàn)急性高原暴露可引起CO 增加、左心室收縮功能增強(qiáng)。亦有研究采用三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)估左心功能，發(fā)現(xiàn)平原健康志愿者進(jìn)入高原后短時(shí)間內(nèi)的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及左室長軸、短軸應(yīng)變均未見明顯改變，提示左心功能在急性高原暴露時(shí)得以保留[33]。慢性高原暴露時(shí)，一項(xiàng)納入11 名久居高原的夏爾巴人和9 名健康平原人的研究表明，超聲心動(dòng)圖檢測的高原健康組的左心室舒張功能降低，收縮功能得以保留[34]。這些心功能的變化可以用PAP 增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和右心室功能對(duì)后負(fù)荷和低血容量的動(dòng)態(tài)適應(yīng)的共同作用解釋。

綜上所述，心血管系統(tǒng)作為體內(nèi)運(yùn)輸、傳遞氧的重要系統(tǒng)，在急性和慢性高原暴露的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。盡管相關(guān)研究的樣本量小且評(píng)估手段不同，所得結(jié)果不甚一致。一般而言，急性高原暴露時(shí)，機(jī)體主要通過升高HR、BP、SV、CO等生理變化適應(yīng)缺氧；在慢性高原暴露時(shí)，人體心血管系統(tǒng)也表現(xiàn)出不同的適應(yīng)特征，以PH 和右心室收縮、舒張功能減退最常見。

了解心血管系統(tǒng)的高原適應(yīng)特點(diǎn)對(duì)于急、慢性高原病的發(fā)生、發(fā)展及病理生理過程具有重要意義。