周贇 李悅

目前，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）及其相關(guān)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球傳播和流行。SARS-CoV-2 除了影響呼吸系統(tǒng)外，還影響全身多個(gè)器官系統(tǒng)[1]，對(duì)心血管的損害主要包括急性心肌損傷、心律失常和心源性休克等[2]，合并心血管損傷的COVID-19 患者疾病進(jìn)展迅速，死亡率高。研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19 流行期間，Takotsubo 綜合征（TTS）發(fā)病率有所增加[3]。

1 TTS概述

TTS 在1990 年由日本學(xué)者首次報(bào)道，常見于絕經(jīng)后婦女，累及多個(gè)冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域，引發(fā)急性可逆性左室功能障礙，發(fā)病前普遍伴有較為強(qiáng)烈的情緒應(yīng)激和（或）身體應(yīng)激，發(fā)病時(shí)往往有類似急性冠脈綜合征的癥狀，2%的TTS 患者有被誤診為急性心肌梗死的可能性[4]。TTS 近年來采用歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭（心衰）協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即超出單個(gè)心外膜血管分布范圍的短暫心室節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，且無急性血栓形成、斑塊破裂等，并出現(xiàn)新發(fā)心電圖異常、血清利鈉肽顯著升高、與心肌功能障礙不成正比的肌鈣蛋白水平升高，多于3～6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。

歐洲心血管成像協(xié)會(huì)對(duì)1 216 例COVID-19陽性患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖分析發(fā)現(xiàn)，2% 的COVID-19 陽性患者被診斷為TTS[6]；美國(guó)1 項(xiàng)研究納入118 例COVID-19 陽性患者，4.2%的患者合并TTS[7]，而既往TTS 患者僅占美國(guó)住院患者的0.02%。此外，非COVID-19 患者發(fā)生TTS 風(fēng)險(xiǎn)同樣增加。1 項(xiàng)納入1 914 例初步診斷為急性冠脈綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他時(shí)期，COVID-19流行期間TTS 確診率增加約3.3 倍，住院時(shí)間延長(zhǎng)1 倍[8]。COVID-19 流行期間SARS-CoV-2 直接引起的心血管損傷及疫情造成的社會(huì)心理壓力，使TTS 發(fā)病率上升。

2 COVID-19相關(guān)TTS的臨床特點(diǎn)

情緒及生理應(yīng)激是TTS 主要誘發(fā)因素，占TTS 患者的72%[9]。COVID-19 流行期間，僅少數(shù)COVID-19 合并TTS 患者有氣管插管、重癥感染、卒中或近親死亡等誘發(fā)因素[10-11]。COVID-19合并TTS 患者常見癥狀包括呼吸困難、發(fā)熱和胸痛等，從出現(xiàn)癥狀到診斷為TTS 約6～8 d。此外，COVID-19 合并TTS 的患者還存在不同程度的心功能減退、血清利鈉肽水平升高、心肌損傷標(biāo)志物升高以及心電圖異常改變，超過80%的患者在住院期間出現(xiàn)并發(fā)癥，如急性呼吸窘迫綜合征、心源性或感染性休克、心包積液、急性腎損傷、低氧血癥、心房顫動(dòng)、心臟停搏、高血壓危象、全心衰竭以及室上性心動(dòng)過速等[12-13]。

高血壓、糖尿病、女性和老齡是導(dǎo)致COVID-19 相關(guān)TTS 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。高血壓是COVID-19 常見伴隨疾病，與患者住院次數(shù)增加、疾病嚴(yán)重程度以及臨床不良結(jié)局密切相關(guān)[14-15]。高血壓也是COVID-19 相關(guān)TTS 患者最常見的合并癥，在2 項(xiàng)包含15 例和22 例患者的回顧性隊(duì)列研究中，分別有66%和55%的患者合并高血壓[16-17]。由于TTS 的可靠預(yù)測(cè)因子不包括心血管危險(xiǎn)因素，高血壓作為TTS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有爭(zhēng)議[18]。糖尿病是COVID-19 相關(guān)TTS的另一個(gè)常見共病，37%～47%的患者有糖尿病史。既往研究中TTS 患者的糖尿病患病率為21%。糖尿病與TTS 患者的長(zhǎng)期死亡率增加相關(guān)，并與COVID-19 患者呼吸衰竭和不良預(yù)后有關(guān)[19]，可能成為COVID-19 合并TTS 不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[20]。在COVID-19 陽性患者中，女性患者的TTS發(fā)生率更高，尤其是絕經(jīng)后婦女[12]，這可能與絕經(jīng)后女性失去雌激素交感作用、心肌和血管對(duì)β-腎上腺素能受體反應(yīng)增加有關(guān)。但由于COVID-19患者中男性患者較多，導(dǎo)致女性發(fā)生TTS 比例較高。COVID-19 合并TTS 患者年齡中位數(shù)偏高，提示老齡可能是TTS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。

3 COVID-19相關(guān)TTS的發(fā)病機(jī)制

3.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴引起免疫反應(yīng)過度活躍

感染SARS-CoV-2 時(shí)，早期病毒快速復(fù)制可導(dǎo)致大量上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡以及血管滲漏，觸發(fā)炎性因子[腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β 和鐵蛋白等]釋放，甚至引起細(xì)胞因子風(fēng)暴[22]，影響心臟功能，導(dǎo)致心肌損傷，最終引起TTS[23]。1 例COVID-19 合并TTS病例報(bào)告了患者的高炎性反應(yīng)狀態(tài)，應(yīng)用IL-6 受體抑制劑托珠單抗后血流動(dòng)力學(xué)得到改善[11]。

3.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增加

COVID-19 患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴后，交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)也隨之增加，兒茶酚胺過度釋放誘導(dǎo)心肌頓抑，最終導(dǎo)致TTS[24]。1 項(xiàng)鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，注入高濃度腎上腺素可引起TTS 可逆性左室心尖球囊樣擴(kuò)張和基底過度收縮，提示兒茶酚胺和交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)TTS 具有促進(jìn)作用[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，1 例患者在SARS-CoV-2 感染和缺血性卒中的雙重應(yīng)激下，交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，兒茶酚胺釋放增多，最終發(fā)生TTS[26]。此外，對(duì)COVID-19 疾病嚴(yán)重性的擔(dān)憂、社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本負(fù)擔(dān)等情緒因素也可能導(dǎo)致中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，誘發(fā)TTS。

3.3 微血管功能障礙

COVID-19 患者的全身炎性反應(yīng)以及高凝狀態(tài)下微血栓形成可導(dǎo)致微血管功能障礙[27]。急性期TTS 患者在靜脈注射腺苷后左室射血分?jǐn)?shù)和心肌灌注明顯改善，表明強(qiáng)烈的微血管收縮在TTS 急性期發(fā)揮重要作用[28]。

4 COVID-19相關(guān)TTS的治療及預(yù)后

4.1 COVID-19相關(guān)TTS的治療

目前COVID-19 合并TTS 患者尚無有效治療方案，主要以抗病毒和對(duì)癥治療為主。早期研究推測(cè)，由于SARS-CoV-2 通過病毒突刺蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 的膜結(jié)合形式進(jìn)入人體細(xì)胞，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）拮抗劑可能會(huì)上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 的表達(dá)，增加患者對(duì)病毒的易感性。1 項(xiàng)評(píng)估了既往使用過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑或噻嗪類利尿劑的COVID-19陽性患者的研究發(fā)現(xiàn)，上述藥物與COVID-19 感染風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[29]。但RAAS 拮抗劑可改善患者1 年生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[30]。

β-受體阻滯劑可作為COVID-19 的潛在治療藥物，通過降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 受體和細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子在體內(nèi)各種細(xì)胞中的表達(dá)，減少SARS-CoV-2 細(xì)胞的侵入，并可通過預(yù)防或減少急性呼吸窘迫綜合征及其他并發(fā)癥，降低COVID-19 患者的發(fā)病率和死亡率[31]。而在COVID-19 合并TTS 繼發(fā)心衰的患者中，若存在左室流出道梗阻，伴有高血壓的同時(shí)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可以使用RAAS 拮抗劑和小劑量β 受體阻滯劑來降低血壓并改善左室流出道梗阻癥狀[32]。

CRP、D-二聚體升高和左室功能受損的TTS患者發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)大，D-二聚體水平增加也與COVID-19 死亡率呈正相關(guān)，相較于未接受肝素治療的COVID-19 患者，接受肝素治療的患者28 d死亡率更低[33]。COVID-19 合并TTS 患者中約有半數(shù)接受抗凝治療，如低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班和氯吡格雷等。

部分COVID-19 患者在住院期間可能接受羥氯喹、阿奇霉素、利巴韋林和洛匹那韋等藥物治療，但由于COVID-19 合并TTS 的患者可能存在QT間期延長(zhǎng)等心電圖異常，而上述藥物與QT 間期延長(zhǎng)有關(guān)，心肌損傷嚴(yán)重的COVID-19 患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用[34-35]。此外，所有接受IL-6 抑制劑托珠單抗行免疫抑制治療的患者，臨床指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果都有所改善。未來仍需更大規(guī)模的研究來評(píng)估托珠單抗對(duì)COVID-19 合并心血管疾病患者、CRP 和IL-6 等炎性標(biāo)志物顯著升高患者的益處。

4.2 COVID-19相關(guān)TTS的預(yù)后

大多COVID 合并TTS 患者可痊愈出院，但少部分患者可出現(xiàn)心源性休克、心包填塞、心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過速或全心衰竭等至少1 項(xiàng)心臟并發(fā)癥，其中出現(xiàn)心源性休克的患者死亡率達(dá)33%[16]。COVID-19 患者TTS 的預(yù)后取決于其誘發(fā)因素。在老年患者中，由身體應(yīng)激或醫(yī)療行為誘發(fā)的TTS 預(yù)后差，心肌損傷嚴(yán)重，死亡率高，由情緒因素誘發(fā)的TTS 預(yù)后則較好[36]。既往有心血管疾病但無TTS 的COVID-19 患者死亡率為5.8%，而合并TTS 的COVID-19 患者死亡率增加1.5 倍，這可能與COVID-19 相關(guān)TTS 患者大多是由應(yīng)激誘發(fā)相關(guān)[37]。