李士杰 姜愛莉 劉宇 王召旭 韓倩倩

【提要】 隨著材料科學(xué)與免疫學(xué)的快速發(fā)展，越來越多的生物材料被應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。材料植入組織后引起的炎癥反應(yīng)與異物反應(yīng)，是組織修復(fù)與再生的障礙，也是開展產(chǎn)品生物相容性評價的重要內(nèi)容。炎癥反應(yīng)的強度及持續(xù)時間直接影響生物材料的組織相容性和有效性，巨噬細胞是主導(dǎo)炎癥反應(yīng)與纖維化的關(guān)鍵免疫細胞，巨噬細胞的數(shù)量與行為能夠反映出材料是否具有較好的生物相容性?，F(xiàn)階段許多研究以調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)巨噬細胞為目標(biāo)進行生物材料的改造。因此，生物材料相容性評價也應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注巨噬細胞，以優(yōu)化、改進現(xiàn)有的生物學(xué)評價方法，提高生物相容性評價水平。本文主要綜述了生物材料相容性評價的進展和生物材料與巨噬細胞的相互作用，重點闡明巨噬細胞在組織修復(fù)與異物反應(yīng)中的“雙刃劍”作用，旨在為生物材料評價的相關(guān)研究提供優(yōu)化評價方法、創(chuàng)新評價思路以及相關(guān)的理論依據(jù)，以推進醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。

生物材料已越來越廣泛地應(yīng)用于組織修復(fù)、器官矯正等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，良好的生物相容性是醫(yī)療器械臨床安全有效應(yīng)用的先決條件;但材料的生物相容性好與不好并不是一個絕對的結(jié)果，免疫反應(yīng)程度對植入材料也有一定影響，需要依據(jù)材料自身性能與實際臨床應(yīng)用進行綜合判斷，而對材料生物相容性的判定一直是一個復(fù)雜的問題[1]。2015 年，國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局和國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會共同發(fā)布了GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》標(biāo)準(zhǔn)，包括遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗，與血液相互作用實驗選擇，植入后局部反應(yīng)試驗，刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗，體外細胞毒性試驗，材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征等共20 部分?；谠u價標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)階段材料生物相容性評價經(jīng)驗，體內(nèi)植入試驗仍然是最重要的標(biāo)準(zhǔn)方法。將相同的生物材料植入體內(nèi)不同組織或器官會引發(fā)不同強度的炎癥反應(yīng)[2]。因此，我們不僅要從組織、細胞等宏觀角度去看待生物材料對系統(tǒng)和細胞的影響變化，更要深入到分子水平，從細胞因子、mRNA 以及基因調(diào)控的角度，多方位評價材料的相容性，建立適合我國現(xiàn)狀的生物學(xué)評價方法，提高生物相容性評價水平，推進醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。

理論上來說，生物材料的相容性評價應(yīng)當(dāng)貫穿整個材料研發(fā)、生產(chǎn)過程，原材料選擇、改造方法和加工助劑需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制，但通常生物材料研發(fā)與制造企業(yè)沒有完善的評價體系與設(shè)施，所以目前我國以生物材料終產(chǎn)品評價為主。生物相容性評價需要了解產(chǎn)品的原材料與添加的化學(xué)成分、是否可降解、是否含有雜質(zhì)等基本信息，在此基礎(chǔ)上的評價結(jié)果才更加真實可靠[3]。

炎癥反應(yīng)是生物材料植入后最可能引發(fā)的體內(nèi)生物學(xué)反應(yīng)，材料的構(gòu)象、大小、數(shù)量、表面分子與化學(xué)特性都會改變或者調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)強度。生物相容性差的材料引起過度炎癥反應(yīng)，長期的炎癥會導(dǎo)致組織受損，在材料周圍形成較厚的纖維包囊，使材料與組織分離，無法發(fā)揮功能，最終導(dǎo)致植入失敗[4]。早期的研究中追求不引起炎癥反應(yīng)的理想惰性材料，但后續(xù)研究指出巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是生物材料在組織中適當(dāng)整合并發(fā)揮功能所必需的[1，5]，巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能夠保持組織穩(wěn)態(tài)、促進創(chuàng)傷修復(fù)，還與異物反應(yīng)有關(guān)。近20 年來，巨噬細胞對組織修復(fù)與再生的重要功能得到了醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域的廣泛認(rèn)可[4]，對生物材料的修飾改造從規(guī)避免疫反應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檫m應(yīng)可調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)。越來越多的免疫調(diào)節(jié)生物材料通過調(diào)控巨噬細胞的表型極化，來促進組織重塑、提高材料的生物相容性[1]。例如：從對材料形態(tài)的改造來看，Veiseh 等[6]指出球狀材料與其他形狀材料相比，可以顯著減少巨噬細胞的黏附并且降低纖維化程度；從表面特性來看，Getts 等[7]發(fā)現(xiàn)表面帶負電荷的材料能夠增強巨噬細胞的吞噬能力，并促進單核細胞與巨噬細胞的凋亡，減少材料周圍巨噬細胞的聚集數(shù)量，也相對減少了異物巨細胞（FBGC）的數(shù)量。因此，認(rèn)識巨噬細胞與生物材料之間的相互作用是研究積極有效生物材料的理論基礎(chǔ)，也是豐富生物相容性評價科學(xué)依據(jù)的重要內(nèi)容。

1 材料植入后引起的異物反應(yīng)

生物材料引起不可避免的異物反應(yīng)與組織損傷早已被廣泛報道，異物反應(yīng)是臨床上無菌性炎癥、外周組織粘連以及纖維化的主要原因[1]，嚴(yán)重阻礙了材料與組織整合的速度和質(zhì)量。因異物反應(yīng)導(dǎo)致的植入材料失效、組織壞死或其他疾病給全球造成了極大的經(jīng)濟損失，是生物材料領(lǐng)域研發(fā)與評價亟待解決的生物相容性難題。異物反應(yīng)主要由非特異性免疫系統(tǒng)驅(qū)動，單核細胞與巨噬細胞為主要參與群體[8]，循環(huán)單核細胞浸潤后與材料相互作用，在細胞因子等生化信號的誘導(dǎo)下極化為巨噬細胞。生物材料植入巨噬細胞敲除的小鼠中完全不會引起異物反應(yīng)[9]。同樣，使用藥物誘導(dǎo)巨噬細胞缺失也可有效抑制生物材料周圍單核細胞浸潤、異物巨細胞形成和纖維化[10]。巨噬細胞憑借其廣泛的功能與表型，在異物反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)、穩(wěn)定兩種極化狀態(tài)巨噬細胞之間的平衡，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)異物反應(yīng)的突破點[11]。

對生物材料自身而言，膠原蛋白、透明質(zhì)酸、殼聚糖、藻酸鹽等與天然組織結(jié)構(gòu)相似的材料，能夠降低異物反應(yīng)并在生物體內(nèi)降解[12]，植入物的表面粗糙度也會影響異物反應(yīng)[13]。研究，材料的表面化學(xué)可影響吸附在材料表面蛋白質(zhì)的數(shù)量、種類與構(gòu)象，并會影響細胞黏附、擴散和增殖[14]。因此，選擇與天然組織結(jié)構(gòu)相似的生物材料并對其改性，能夠最大限度降低異物反應(yīng)。Man 等[15]運用殼聚糖水凝膠-脫礦質(zhì)骨基質(zhì)混合支架移植同種異體軟骨細胞來修復(fù)兔軟骨損傷，使用殼聚糖水凝膠填充脫礦質(zhì)骨基質(zhì)的大孔，改善支架中種子細胞的分布，同種異體軟骨細胞移植24 周后未觀察到明顯的炎癥反應(yīng)。生物材料植入后造成組織水腫與出血，血液中的各種蛋白被吸附到材料表面。Rostam 等[16]發(fā)現(xiàn)，較厚的蛋白質(zhì)層可能與M1 型巨噬細胞有關(guān)，通過降低蛋白質(zhì)的黏附能夠減少巨噬細胞附著，并促進M2 型巨噬細胞極化?，F(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中的許多程序依賴于使用電子植入物來治療創(chuàng)傷性損傷的病癥。Kang 等[17]研發(fā)了一種生物可吸收的硅電子傳感器，硅是一種生物可降解無機材料，所有的植入材料都可以通過水解或代謝作用被自然吸收，并且可以調(diào)節(jié)元件與封裝材料的厚度來控制其在生物體內(nèi)的持續(xù)時間，傳感器及其在顱內(nèi)空間溶解的副產(chǎn)物是生物相容的，通過應(yīng)用終產(chǎn)物生物相容性好的材料與精確的設(shè)備生命周期調(diào)控，能夠極大地降低異物反應(yīng)。這種可降解吸收類生物材料為有效避免異物反應(yīng)提供了非常具有吸引力的材料改造思路，但其與免疫細胞的相互作用需要更加深入的研究，對生物材料相容性的評價需要精確、適合的評價方法。

2 巨噬細胞在炎癥反應(yīng)中的作用

生物材料植入組織后誘發(fā)炎癥反應(yīng)，最先到達創(chuàng)傷部位的是中性粒細胞，釋放多種細胞因子與多種趨化因子招募血液中的循環(huán)單核細胞，并分化成巨噬細胞[8，18]，隨后巨噬細胞將誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡并吞噬死亡細胞與壞死組織，在后續(xù)的炎癥反應(yīng)中占據(jù)主導(dǎo)地位。巨噬細胞對組織微環(huán)境非常敏感，并具有極高的可塑性，可依據(jù)不同信號刺激極化為不同表型發(fā)揮不同功能[19]。材料植入初期，巨噬細胞通常在IFNγ、LPS 或TNF-α 的刺激下極化為M1 型（促炎型）巨噬細胞，分泌IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α 等多種促炎細胞因子；在IL-10 或IL-4 的誘導(dǎo)下巨噬細胞可極化為M2 型（抗炎型），分 泌IL-10、TGF-β等多種抗炎細胞因子和PDGF、EGF、VEGF 等多種生長因子，促進組織修復(fù)與再生[20]。大量報道指出，M1 型巨噬細胞數(shù)量與炎癥疾病的治愈程度呈正相關(guān)，而M2 型巨噬細胞數(shù)量則呈負相關(guān)，或兩種極化狀態(tài)的細胞比例對炎癥的消退具有很大影響[21-22]。與細菌、病毒性炎癥不同，生物材料植入后同樣招募大量巨噬細胞，巨噬細胞黏附于材料表面并分泌纖維蛋白基質(zhì)，試圖對材料進行吞噬或降解。但通常材料不能降解或降解緩慢，這使得巨噬細胞不能發(fā)揮其強大的吞噬功能而受到“挫敗”，進而融合成為體積更大的異物巨細胞，企圖通過釋放活性氧（ROS）與降解酶將植入組織的材料降解，這一行為被稱為受阻吞噬作用[1]。對生物材料植入引起的炎癥反應(yīng)而言，M1 型巨噬細胞數(shù)量過多會引起過度炎癥，導(dǎo)致組織受損；M2 型巨噬細胞數(shù)量過多會在材料周圍形成較厚的纖維包囊，導(dǎo)致材料植入失敗，但M1 和M2 型巨噬細胞在炎癥消退與材料整合方面發(fā)揮著不同但同樣重要的作用。因此，生物材料植入體內(nèi)后能否正常發(fā)揮預(yù)期功能很大程度上取決于免疫反應(yīng)，穩(wěn)定M1 與M2 型巨噬細胞數(shù)量及選擇性抑制的調(diào)控策略成為提高生物材料相容性的關(guān)鍵。

活化的巨噬細胞可以招募并誘導(dǎo)纖維細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，促進組織修復(fù)與纖維化[23]。成纖維細胞在生物材料植入部位增殖，產(chǎn)生大量細胞外基質(zhì)與高水平的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）等多種促生長因子以替換或重塑受損組織[24]。M2型巨噬細胞分泌的IL-4、IL-13 等抗炎因子可以促進成纖維細胞分化，相反M1 型巨噬細胞分泌的IFN-γ、TNF-α 可以抑制成纖維細胞分化[25]，因此，巨噬細胞極化表型在一定程度上決定了生物材料周圍主要浸潤細胞群體類型。在炎癥反應(yīng)后期，由以產(chǎn)生IL-10 和TGF-β 為標(biāo)志的M2 型巨噬細胞主導(dǎo)修復(fù)階段，成纖維細胞可與這些抗炎因子產(chǎn)生反應(yīng)從而促進修復(fù)作用[26]。有報道指出，M2 型巨噬細胞中的SMAD3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可將巨噬細胞轉(zhuǎn)化為成纖維細胞[27]；也有研究推測，一定條件下成纖維細胞也可以轉(zhuǎn)化為巨噬細胞[25]，但該假設(shè)目前沒有文獻證據(jù)支持。相似的，巨噬細胞與其他免疫細胞也存在相互作用，并主導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)展方向。

3 細胞-材料復(fù)合物與免疫細胞的相互作用

組織工程中常以支架材料作為種子細胞或其他生物活性物質(zhì)的承載媒介，為組織損傷與重建開辟了廣闊的前景。對于此類支架材料，不僅需要符合生物相容性評價標(biāo)準(zhǔn)，還要具有良好的細胞親和性與生物可降解性[28]。目前有大量研究應(yīng)用支架材料模擬出細胞分化增殖所需的仿生微環(huán)境，促進種子細胞的生長發(fā)育，使其分泌細胞外基質(zhì)或膠原蛋白完成組織修復(fù)[29]。Wang 等[30]將BMSC 與新型3D 水源性絲素蛋白支架結(jié)合，并驗證了其在組織工程中的實用性，間充質(zhì)干細胞能夠在這種支架中成功地黏附、增殖和分化，3 周后構(gòu)建體內(nèi)部具有足夠的ECM 積累，這對于獲得穩(wěn)定的機械性能是必需的。該研究證明了支架材料作為種子細胞載體的廣闊應(yīng)用前景；另外，Wang 等[31]在膠原材料支架上搭載重組骨膜素蛋白促進內(nèi)源性肌腱干/祖細胞的募集，完成肌腱的再生與修復(fù)，并且再生的肌腱顯示出機械性能和運動功能的恢復(fù)。目前，組織工程中常用的支架材料是天然來源的高分子材料，如膠原蛋白、明膠、絲素蛋白、殼聚糖、海藻酸鹽等，這些材料具有較好的生物相容性與細胞親和性，但其力學(xué)性能與可調(diào)控降解性較聚氨酯、聚酯纖維、聚乳酸等合成高分子材料差[32]。Hong 等[33]將膠原包被聚乳酸（PLA）微載體與交聯(lián)殼聚糖水凝膠相結(jié)合，設(shè)計并制備了一種新型可注射支架結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)同時具有膠原的良好生物相容性與聚乳酸的優(yōu)異機械性能。

針對支架材料的研究，往往聚焦于支架材料與種子細胞間的相互作用上，而忽略了支架材料植入體內(nèi)后與機體免疫系統(tǒng)的相互作用。Kudva 等[34]使用明膠微球作為釋放TGF-β1的載體以促使軟骨再生，但動物體內(nèi)非常多的細胞具有TGF-β 受體，如巨噬細胞、成纖維細胞、T 淋巴細胞、B 淋巴細胞[35]，TGF-β 的釋放可能會抑制免疫活性細胞的增殖，抑制PBMC 中IFN-γ 和TNF-α 的產(chǎn)生或促進成纖維細胞、成骨細胞和施萬細胞的生長。因此，細胞-支架復(fù)合物或生物活性分子-支架復(fù)合物的生物相容性評價，必須要考慮到種子細胞或因子與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用。巨噬細胞介導(dǎo)的吞噬或降解作用是否會對種子細胞或支架材料自身造成影響，從而導(dǎo)致植入修復(fù)失?。恢Ъ懿牧现踩牒驧1 型巨噬細胞介導(dǎo)的強烈炎癥反應(yīng)，是否會對種子細胞生長發(fā)育環(huán)境造成影響，這些問題現(xiàn)在仍然沒有確切的答案，同時也沒有針對性的生物學(xué)評價方法，成為了植入手術(shù)失敗或引起其他疾病的安全隱患。因此，我們在進行細胞-材料復(fù)合物等類似材料評價時，應(yīng)當(dāng)聚焦宿主免疫細胞的動態(tài)行為，以材料植入后炎癥發(fā)展進程為指導(dǎo)，負反饋于支架材料與種子細胞設(shè)計，使其更好地服務(wù)于組織工程與再生醫(yī)學(xué)。

4 巨噬細胞動態(tài)表征是評價生物材料植入后炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)

在生物材料植入的背景下，對巨噬細胞的動態(tài)行為進行表征作為材料整合和組織再生的指標(biāo)[36]。早期生物材料的大部分研究都是通過體外試驗進行的，隨著分子克隆技術(shù)的發(fā)展，各種模式動物以及動物模型逐漸建立，使我們對材料與免疫系統(tǒng)的相互作用有了更加深刻的了解。現(xiàn)階段評價使用的動物模型以鼠類為主，雖然小鼠與人類免疫細胞亞群具有高度同源性，但也有大量報道指出兩個物種之間存在免疫學(xué)差異[37-38]，也有研究提出使用人源化小鼠模型進行生物材料免疫反應(yīng)評價[39]，這些免疫學(xué)差異是否會導(dǎo)致在小鼠體內(nèi)模擬的生物相容性評價不能完全適用于人類？這仍需要我們進一步研究證實。另外，Hachim 等[40]報道生物材料植入年輕與年老的小鼠中引起的免疫反應(yīng)有差異，包括巨噬細胞的募集、標(biāo)志物表達、細胞極化均存在不同；也有研究指出新生兒與成年人相比具有獨特的巨噬細胞極化表型，不適用于M1與M2 型分類[41]。由此可見，對于生物材料相容性評價不僅要評估材料本身是否滿足安全有效性，也需要依據(jù)材料受眾的個體差異設(shè)計更加完善、適用的評價方法。

在體內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境中，M1 型與M2 型巨噬細胞并不代表所有巨噬細胞的極化狀態(tài)，除此之外還有未完全極化的M1 樣與M2 樣巨噬細胞、共表達M1 與M2 型標(biāo)志物的巨噬細胞，M1 與M2 可以被看作兩種功能表型的極端狀態(tài)且在特定條件下可以復(fù)極化[42-44]。因此，我們可能需要依據(jù)巨噬細胞的標(biāo)志物、分泌的細胞因子及基因表達水平，對巨噬細胞進行更加準(zhǔn)確的分類并判定功能狀態(tài)，更好地探索巨噬細胞與生物材料在體內(nèi)的相互作用。現(xiàn)在對生物材料的改造都以調(diào)節(jié)巨噬細胞極化方向為目標(biāo)，比如通過細胞因子誘導(dǎo)巨噬細胞極化為抗炎表型、通過改變生物材料的物理化學(xué)性質(zhì)進行調(diào)節(jié)，還有脫細胞基質(zhì)、炎性介質(zhì)順序遞送等方法[45]。由Dai等[46]研究制備的BaTiO3/P（VDF-TrFE）鐵電納米復(fù)合膜材料能構(gòu)建仿生電學(xué)微環(huán)境，對材料進行電暈計劃處理后，鐵電納米復(fù)合膜產(chǎn)生剩余極化，形成的表面電勢能夠改善局部免疫微環(huán)境，誘導(dǎo)巨噬細胞表型由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，并可抑制IL-6、TNF-α 等促炎細胞因子的表達，明顯提高修復(fù)效果。Yang 等[47]通過自主開發(fā)的脂質(zhì)體表面修飾技術(shù)，在電紡纖維表面上建立了細胞膜仿生涂層，通過表面修飾降低了植入后的炎癥反應(yīng)程度，促進巨噬細胞向M2 型極化，并能降低異物反應(yīng)，促進細胞浸潤。這些材料改造方式都是通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境來誘導(dǎo)巨噬細胞向M2 型方向極化，但免疫調(diào)節(jié)因子的釋放時間與濃度需要精確控制，存在破壞局部組織穩(wěn)態(tài)的風(fēng)險。因此，對創(chuàng)新型生物材料的評價需要依托巨噬細胞的動態(tài)行為，建立起適合免疫調(diào)節(jié)類材料生物相容性的評價方法。生物材料介導(dǎo)的巨噬細胞極化免疫調(diào)節(jié)是未來組織工程材料設(shè)計的一個有希望的方向[48]，同樣，以巨噬細胞為媒介進行材料生物相容性評價也一定是一個充滿希望的方向。

5 討論與展望

綜上所述，生物材料植入后引起的免疫反應(yīng)亦正亦邪，有利的免疫反應(yīng)能夠促進創(chuàng)傷愈合、組織修復(fù)與再生，使材料發(fā)揮理想作用；不利的免疫反應(yīng)會引起慢性炎癥、形成纖維包囊，導(dǎo)致植入失敗或組織壞死。這些“利弊”的形成與調(diào)控關(guān)鍵在于巨噬細胞[49]，盡管中性粒細胞、樹突狀細胞、T 細胞等多種免疫細胞參與生物材料植入后的炎癥反應(yīng)，但巨噬細胞在材料整合、組織修復(fù)以及纖維化中的作用是至關(guān)重要且不可或缺的。目前，對生物材料植入過程中調(diào)節(jié)巨噬細胞功能的確切機制尚不完全清楚，但它們在修復(fù)和再生過程中的關(guān)鍵作用，使它們成為設(shè)計組織愈合與再生策略時的主要目標(biāo)。同樣，生物材料相容性評價也應(yīng)當(dāng)聚焦巨噬細胞的數(shù)量與行為，通過表征、成像或三維重建等前沿科技手段量化炎癥反應(yīng)強度。隨著材料學(xué)、免疫學(xué)與分子生物學(xué)的交叉融合，我們能夠建立更便捷、更精確的評價方法，對材料生物相容性的評價應(yīng)當(dāng)深入到細胞水平、分子水平乃至基因水平。

對于醫(yī)療器械檢定行業(yè)而言，蘇木精-伊紅（HE）染色與免疫組化等傳統(tǒng)病理分析方法雖然能滿足檢測產(chǎn)品生物相容性的需要，但因其試驗周期長、非特異性染色不能有效解決、結(jié)果判定缺乏客觀性等局限性，使得部分醫(yī)用生物材料植入人體仍然具有一定風(fēng)險，可能導(dǎo)致長期炎癥、組織壞死甚至癌癥。隨著醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展，通過新技術(shù)、新理念、新方法研究出來的生物材料屢見不鮮，但現(xiàn)行評價標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范中的實驗方法已不能滿足對新型生物材料全面、科學(xué)評價的需求，尤其是需要長期甚至終生與人體相接觸的材料和具有組織誘導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)功能的生物材料，其潛在的生物安全風(fēng)險需要更加全面的評價。近幾年模式動物與小動物成像逐漸成為相關(guān)研究中的常用的實驗方法，今后或許可以將模式動物與生物相容性評價結(jié)合起來，將活體成像與巨噬細胞結(jié)合起來，將巨噬細胞數(shù)量、極化狀態(tài)與炎癥反應(yīng)強度結(jié)合起來，以巨噬細胞為媒介建立起更加全面、客觀、準(zhǔn)確、高效的生物相容性評價方法。