曲伊平，梁慧杰，陳允恩

(華北理工大學 心理與精神衛(wèi)生學院，河北 唐山 063210)

抑郁癥是青少年最常見的心理疾病，患病率為1.8%～7.8%[1]，早期癥狀不典型，診斷較為困難。抑郁癥可導致青少年人際交往困難、學習成績下降以及認知功能損害，甚至可能引起自傷、自殺等行為[2]。認知功能損害是青少年抑郁癥患者的核心癥狀，是獨立于抑郁癥狀單獨存在的，即使抑郁癥緩解，認知損害仍然存在。此外，認知功能影響著患者的心理社會功能，是青少年抑郁癥患者預后的決定性因素[3]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是近年來出現(xiàn)的一種利用脈沖磁場作用于中樞神經系統(tǒng)，改善大腦皮層的新陳代謝和血流量，通過不同刺激頻率對大腦局部神經元進行放電刺激的一種物理治療方法。目前，rTMS已被廣泛運用于青少年抑郁癥的治療當中，是恢復青少年抑郁癥患者認知功能的一種治療模式。本文就rTMS治療青少年抑郁癥認知功能損害的研究進展進行綜述，旨在為臨床提供依據(jù)。

1 青少年抑郁癥概況

青少年抑郁癥是指發(fā)生在青少年時期，以顯著而持續(xù)的情緒失落、興趣缺失為主要表現(xiàn)的一類精神疾病。青少年抑郁癥增加了成年后患抑郁癥的風險，并且很多成人抑郁癥患者都是在青少年期出現(xiàn)的首次抑郁發(fā)作，所以早期發(fā)現(xiàn)并治療青少年抑郁癥十分必要。根據(jù)美國兒童和青少年精神病學學會的定義，青少年抑郁癥的標準治療為藥物療法和心理療法[4]。然而，許多青少年抑郁癥患者仍未得到最佳治療，迫切需要開發(fā)新的、安全有效的治療方式。研究表明，rTMS在青少年抑郁癥治療中取得了良好的效果，且操作簡單、安全性高，容易被患者及家屬所接受，可以進一步作為青少年抑郁癥的治療手段[5]。

2 青少年抑郁癥患者的認知功能損害

2.1青少年抑郁癥患者認知功能損害的機制 影像學研究表明，海馬區(qū)可分為海馬角(cornu ammonis，CA)、齒狀回(dentate gyrus，DG)和海馬下托3個亞區(qū)，而海馬各亞區(qū)功能異常是抑郁癥患者認知功能損害的重要機制[6]。此機制同樣適用于青少年抑郁癥患者，由于青少年抑郁癥患者正處于大腦發(fā)育時期，所以海馬各亞區(qū)功能更容易受到損傷，進而造成嚴重的認知功能損害。Hao等[7]采用磁共振成像的方法對比了抑郁癥患者和健康對照組的海馬各亞區(qū)靜息狀態(tài)指標，發(fā)現(xiàn)3個亞區(qū)腦功能異常與抑郁癥狀密切相關，并且CA、DG和海馬下托分別與抑郁癥患者信息整合能力、工作記憶能力和負性情緒調節(jié)能力有關。此研究結果表明，海馬各亞區(qū)參與情緒和認知調節(jié)，這些功能回路的破壞影響認知、記憶和情緒，并且不同亞區(qū)受損分別代表了不同的認知功能損害。腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)參與神經可塑性的調節(jié)過程，對認知和行為產生影響，被認為是影響青少年抑郁癥患者認知功能的重要因素。Ferrer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，不同BDNF的特定位點影響著不同的認知領域(學習記憶、執(zhí)行能力、注意力)，BDNF基因影響海馬體和前額葉皮層介導的認知任務。另外也有證據(jù)表明，青少年抑郁癥認知功能損害與神經遞質和炎癥因子的異常密切相關。正是由于復雜的神經生物學機制，認知功能損害成為了青少年抑郁癥的重要癥狀及轉歸指標。

2.2青少年抑郁癥患者認知功能損害的表現(xiàn) 青少年抑郁癥患者認知功能損害可出現(xiàn)于發(fā)病的各個階段，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、注意功能和記憶功能等方面[9]。

2.2.1注意功能 注意功能是指個體在特定或非特定的情境下，以清晰和生動的形式對可能同時呈現(xiàn)的多種事件中的特殊對象進行關注的心理過程[10]。青少年抑郁癥患者與正常人相比存在明顯的注意力下降。國外的一項研究通過觀察分析受試者的面部表情，進而發(fā)現(xiàn)注意功能的偏差可能與抑郁癥的嚴重程度有關[11]。

2.2.2執(zhí)行功能 執(zhí)行功能是人類認知的基礎, 當我們需要控制自己的思想和行為時，特別是當我們試圖做一些與我們的習慣、沖動和欲望相競爭的事情時，執(zhí)行功能的作用就會顯現(xiàn)出來[12]。執(zhí)行功能的損害程度與病情嚴重程度成正比，研究中3個最常受損的執(zhí)行功能是反應的抑制、工作記憶的更新和設置的轉換[13]。當青少年抑郁癥患者的執(zhí)行功能出現(xiàn)損害時，面對突發(fā)情況無法迅速地作出反應，從而無法協(xié)調學習和工作。

2.2.3記憶功能 記憶是高級心理活動的基礎之一，是指大腦對于所經歷過的事物加以理解、保持，在需要時對事物進行再認的過程。青少年抑郁癥患者的記憶功能障礙主要包括語言延遲記憶、視覺空間記憶、語言和長程記憶、工作記憶、語言學習記憶等[14]。研究證實，近期記憶能力主要與大腦海馬體功能有關，當海馬體受到損傷時，青少年抑郁癥患者的記憶功能會受到不同程度的損害。

3 rTMS在青少年抑郁癥患者認知功能損害治療中的應用

國外研究表明，rTMS能夠顯著改善青少年患者的抑郁癥狀，并且廣泛應用于青少年難治性抑郁癥的治療[15]。Croarkin等[16]的一項隨機對照實驗結果表明，rTMS可以有效改善難治性青少年抑郁癥患者的抑郁癥狀。國內外學者通過治療前后認知功能測試的對比發(fā)現(xiàn)，rTMS也可以顯著改善青少年抑郁癥患者的認知功能。Zhang等[17]通過威斯康星卡片分類測試(Wisconsin card sorting test, WCST)對rTMS治療前后青少年抑郁癥患者進行認知功能評估，測試變量包括完成分類數(shù)、持續(xù)性錯誤數(shù)、不能維持完整分類數(shù)，結果顯示不能維持完整分類數(shù)與患者抑郁癥狀密切相關，表明患者認知功能受損可以預測抑郁的嚴重程度。Mayer等[18]發(fā)現(xiàn)，rTMS可以有效改善難治性青少年抑郁癥患者的執(zhí)行功能障礙，并且在接下來3年的隨訪中，這部分患者的執(zhí)行功能并無明顯惡化，表明rTMS對青少年抑郁癥患者執(zhí)行功能的改善是持續(xù)的。Zhang等[19]進行了1項針對青少年急性抑郁癥患者的研究，經過1個周期的rTMS治療后，患者的注意功能得到了明顯的改善。近年來研究表明，高頻rTMS與低頻相比具有更好的臨床療效，能夠明顯地改善患者的認知功能和抑郁癥狀[20]。Wall等[21]對10名患有難治性抑郁癥的青少年進行了高頻rTMS治療的開放試驗，參與者在6～8周內接受了30次rTMS治療(10 Hz，120%運動閾值)，在試驗結束后采用兒童聽覺語言學測試和執(zhí)行功能系統(tǒng)軌跡生成測試進行認知功能評估，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS對言語記憶功能有顯著改善作用。但也有研究報道，低頻和高頻rTMS治療青少年抑郁癥患者認知功能臨床療效的差異無統(tǒng)計學意義[22]。因此，在治療中根據(jù)患者病情變化選擇合適的rTMS參數(shù)是今后研究的重點。

隨著國內外臨床治療的日漸成熟，抗抑郁藥物聯(lián)合rTMS治療在青少年抑郁癥中逐漸得到應用，Boggio等[23]發(fā)現(xiàn)，氟西汀和rTMS對青少年抑郁癥患者患者認知功能的影響相同，都具有改善抑郁癥患者認知功能的作用。路光輝等[24]設計了一項對青少抑郁癥患者進行為期4周舍曲林聯(lián)合rTMS治療的研究，于治療前后采用漢密爾頓抑郁量表、 WCST及連線測試對患者進行評估，結果表明rTMS不僅可以改善青少年首發(fā)抑郁癥患者的抑郁癥狀，并且在一定程度上有利于患者認知功能的恢復。rTMS可以在改善青少年抑郁癥患者抑郁癥狀的基礎上促進其認知功能的恢復，并且是長效的。

4 rTMS改善青少年抑郁癥患者認知功能損害的機制

rTMS的作用原理是通過變化的磁場將電信號轉換為磁信號進而改變大腦神經回路的活動。背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是大腦回路中的一個重要中樞，參與廣泛的認知過程，包括計劃、組織、定勢轉移、注意、反應抑制、工作記憶等。因此，當目標是調節(jié)這些通路來改善患者的認知功能時，DLPFC是rTMS治療的理想部位。神經影像學研究表明，rTMS治療后，活躍的腦區(qū)不僅包括DLPFC，還包括海馬體部分亞區(qū)、膝下前扣帶回和基底神經節(jié)區(qū)，通過刺激神經突觸連接，促進腦功能恢復進而改善患者的認知功能[25]。BDNF在青少年抑郁癥患者的大腦發(fā)育和神經突觸調控中發(fā)揮了重要作用。Li等[26]研究發(fā)現(xiàn)，rTMS能夠增加BDNF第4外顯子的磷酸化過程，進而改善神經功能缺損。這一結論也在認知功能損害的小鼠模型中得到進一步證實，表明rTMS可以通過改變BDNF的含量，促進神經細胞的再生，對青少年抑郁癥患者認知功能恢復產生長期的影響。高頻或低頻rTMS均通過調節(jié)氨基丁酸介導的皮質抑制/興奮平衡以支持神經可塑性，在氨基丁酸能中間神經元功能障礙的恢復中發(fā)揮作用[27]。這一神經調控機制也被認為是rTMS改善認知功能的基礎。近年通過rTMS與藥物治療的對比研究發(fā)現(xiàn)，二者在治療機制上有相似之處，均能改變大腦神經遞質和炎癥因子的含量，但rTMS能夠激活大腦特定位點，進而對認知功能恢復產生長效的作用[28]。rTMS能夠從改善神經遞質受體、神經可塑性和腦血流量多個方面促進青少年抑郁癥患者認知功能恢復，并且治療效果好，起效快。

5 rTMS治療青少年抑郁癥的安全性

大量臨床證據(jù)認為rTMS治療青少年抑郁癥安全性較高。在對rTMS不良反應的觀察中，有少部分患者會出現(xiàn)刺激部位的頭痛和不適。然而，頭痛和局部不適通常可以很快緩解，幾乎不需要停止治療和服用止痛藥物。但是不同的青少年抑郁癥患者可能對rTMS的耐受性不同。王珊珊[29]對1例15歲女性抑郁癥患者在第1次基于抗抑郁藥物的rTMS治療期間發(fā)生癲癇的情況進行了報道。另一份報告顯示，1例患有抑郁癥的16歲女性患者在進行第12次rTMS治療時出現(xiàn)了癲癇發(fā)作[30]。上述2例患者均無外傷和癲癇史，并且在之后的治療中未出現(xiàn)類似癥狀。國外一項納入50萬次治療的調查結果顯示，rTMS誘發(fā)癲癇的風險極低[31]。此外，在rTMS治療中還會出現(xiàn)其他一些不良反應，如幻視、躁狂，但發(fā)病率極低。目前未見關于rTMS致死性不良反應的報道。上述研究表明rTMS是相對安全的，可作為青少年抑郁癥的治療手段，但在臨床中需要根據(jù)青少年抑郁癥患者的病情需要，選擇合適的刺激參數(shù)，進行個體化治療。

6 小結

綜上，rTMS是一種治療青少年抑郁癥患者認知功能損害切實可行且反應較好的治療方式。與藥物治療相比，rTMS具有調節(jié)特定神經回路的理論優(yōu)勢，為研究人員實時研究人類大腦活動提供了可能。但目前為止rTMS治療青少年認知功能的研究多為臨床開放性實驗，樣本量少、治療周期較短且隨訪困難，未來仍需大量研究來驗證。針對青少年抑郁癥患者癥狀選擇合適參數(shù)，制定個體化的rTMS治療方案是未來研究需要深入的方向。