劉玲蘭 張峰源 陳瑩瑩 崔 翔

代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic Associated Fatty Liver Disease, MAFLD)是一種由多系統(tǒng)代謝功能紊亂引起肝臟慢性損害的疾病，研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病與2型糖尿病(T2DM)、超重及代謝功能障礙等關(guān)系密切，依據(jù)2020年初國(guó)際專家發(fā)布的MAFLD定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)：即基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚或血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝，且同時(shí)滿足以下三項(xiàng)條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙[1]。MAFLD現(xiàn)已成為世界第一大慢性肝病[2]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物(Antipsychotic Drugs,APDs)可增加發(fā)生脂肪肝、肥胖、糖脂代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。鑒于目前國(guó)內(nèi)外各大指南尚無(wú)安全有效的治療方法，現(xiàn)報(bào)告1例采用單純中醫(yī)藥治療與APDs密切相關(guān)的MAFLD的典型案例，以期為此類疾病的治療提供參考。

1 病歷資料

患者男，24歲。主訴：服用抗精神病藥物1年余，發(fā)現(xiàn)肝功能異常1周?，F(xiàn)病史：自訴1年余前在外院診斷為“強(qiáng)迫癥”(具體?？瓢Y狀未詳訴)，給予口服“鹽酸氟西汀片20 mg/d、拉莫三嗪片100 毫克/次(2次/日)、帕利哌酮緩釋片6 mg/d”治療，服藥前常規(guī)查血常規(guī)、肝功、腎功、血脂、血糖、甲功、性激素、心電圖、腹部超聲均未見(jiàn)異常(未見(jiàn)報(bào)告單)。服藥前體質(zhì)量85 kg，治療后發(fā)現(xiàn)食欲增加，1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量逐漸增加，當(dāng)時(shí)未重視；半年后體質(zhì)量增加至101 kg，較服藥前增加16 kg，?？瓶紤]抗精神病藥物“帕利哌酮”所致肥胖，故將“帕利哌酮緩釋片減量至3 mg/d”，并囑控制飲食，適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)，后因強(qiáng)迫癥狀反復(fù)故再次將“帕利哌酮緩釋片加量至6 mg/d”治療，半年后體質(zhì)量增加至105 kg，較服藥前增加20 kg。2021年12月16日，外院體檢發(fā)現(xiàn)“脂肪肝、肝功異常(具體數(shù)值不詳)”，未予以治療。為尋求中醫(yī)治療，2021年12月23日初診于我科門(mén)診，患者訴無(wú)不適，納眠可，二便正常。檢查肝功：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)50.0 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)96.0 U/L，總膽紅素(TBIL)30.1 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)20.5 μmol/L；肝炎病毒標(biāo)記物系列均陰性；FibroScan檢測(cè)：肝臟脂肪變性定量(CAP)359 dB/m；肝臟CT示：中度脂肪肝，肝(28HU)/脾(50HU)僅0.56(見(jiàn)圖1A)。既往史：除“強(qiáng)迫癥”病史外，無(wú)其他病史；否認(rèn)有肝炎、糖尿病等病史；個(gè)人史：無(wú)特殊可記，否認(rèn)吸煙飲酒史；否認(rèn)有藥物過(guò)敏史；未婚未育，否認(rèn)有家族遺傳病史。

體格檢查：身高180 cm，體質(zhì)量105 kg，BMI 32 kg/m2。神志清，精神可，形體偏胖，心肺查體陰性，腹部膨隆，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。舌暗淡，苔薄白，有齒痕，脈弦細(xì)。

中醫(yī)診斷：肝癖病-脾虛不運(yùn)，痰瘀互阻；診斷依據(jù)：脂肪性肝病，現(xiàn)代中醫(yī)將其歸屬“肝癖”。患者長(zhǎng)期服用藥物，藥毒傷中，多臥少動(dòng)，飲食不節(jié)，脾胃受損，致脾虛不運(yùn)，脾不散精，氣化及升降功能失常，清濁不分，精微不得正化，病理產(chǎn)物(痰、濕、水、瘀)停聚，客滯于肝絡(luò)形成該病。本病病位雖在肝，其本源于脾，脾虛不運(yùn)為基本病機(jī)，痰濕濁瘀痹阻肝絡(luò)為標(biāo)。

西醫(yī)診斷：(1)代謝相關(guān)脂肪性肝炎：抗精神病藥物所致藥源性脂肪肝，抗精神病藥物所致藥源性肥胖；(2)強(qiáng)迫癥。診斷依據(jù)：(1)肝功檢查提示轉(zhuǎn)氨酶升高，影像學(xué)(CT)檢查提示脂肪肝存在明確，且BMI 32 kg/m2達(dá)肥胖標(biāo)準(zhǔn)，符合代謝相關(guān)脂肪性肝炎的診斷；(2)結(jié)合既往病史強(qiáng)迫癥診斷明確，服用APDs治療，帕利哌酮被明確報(bào)道可引起體質(zhì)量增加、糖脂代謝異常[5]，患者體質(zhì)量增加、脂肪肝的發(fā)病時(shí)間與服用APDs有密切因果關(guān)聯(lián)性，故結(jié)合病史、病程、服藥史可診斷為APDs所致藥源性脂肪肝。

2021年12月23日初診：中醫(yī)辨證論治，治以“健脾助運(yùn)，化痰活血，升陽(yáng)化濁”，方用健脾化濁消脂方加減：白術(shù)15 g、柴胡8 g、茯苓10 g、丹參10 g、炒澤瀉10 g、焦山楂10 g、海藻10 g、決明子10 g、荷葉30 g、葉下珠15 g、垂盆草15 g、虎杖10 g、鹿銜草10 g，肉桂12 g，中藥15劑，1劑/日，水煎200 ml，早晚兩次口服。防止精神癥狀反復(fù)，APDs繼續(xù)原方案治療；予以飲食指導(dǎo)，囑適度增加體育鍛煉，每周記錄體質(zhì)量和腹圍，半月后復(fù)診。

2022年1月9日二診：訴無(wú)不適，納眠可，二便正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功：AST 46.0 U/L，ALT 44.0 U/L，TBIL 20.0 μmol/L。舌暗淡，有齒痕，苔薄白，脈弦滑。復(fù)查肝功恢復(fù)正常，腎功正常。效不更方，中藥30劑口服，1月后復(fù)查肝臟CT評(píng)價(jià)療效。

2022年2月24日三診：訴無(wú)不適，納眠可，二便正常。舌暗淡，齒痕改善，苔薄白，脈弦滑。現(xiàn)體質(zhì)量96 kg，較前下降9 kg。復(fù)查肝臟CT：輕度脂肪肝，CT值：肝(48HU)/脾(50HU)升至0.98(見(jiàn)圖1B)。療效明顯，體質(zhì)量下降明顯。繼續(xù)予以健脾化濁消脂方加減口服：白術(shù)15 g、柴胡6 g、茯苓皮10 g、石菖蒲10 g、焦山楂10 g、海藻10 g、炒決明子10 g、荷葉30 g、陳皮10 g、虎杖10 g、丹參15 g、垂盆草30 g、鹿銜草10 g，中藥7劑，1劑/日，水煎200 ml，早晚兩次口服。在前方基礎(chǔ)上去肉桂，加石菖蒲以化濕開(kāi)胃、醒神益智。3月后復(fù)查上腹部CT及肝功、腎功，控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，記錄體質(zhì)量。

2022年3月5日四診：患者無(wú)不適，生化指標(biāo)正常，因“強(qiáng)迫癥”要到外地復(fù)診就醫(yī)，緩癥宜丸劑，效不更方，前方臨方制丸予以消脂益肝丸繼續(xù)服2個(gè)月。

2022年6月22日五診：訴無(wú)不適，納眠可，二便正常。舌暗淡，齒痕顯著減輕，苔薄白，脈弦滑。復(fù)查肝功(AST 18.0 U/L，ALT 21.0 U/L，TBIL 22.3 μmol/L)、腎功、血脂、血糖均正常；上腹部CT平掃：脂肪肝完全消失，CT值：肝(56HU)/脾(50HU)達(dá)到1.12(見(jiàn)圖1C)。目前體質(zhì)量減輕至89 kg，總計(jì)下降16 kg。繼續(xù)生活方式干預(yù)，控制體質(zhì)量，定期隨診復(fù)查，監(jiān)測(cè)抗精神病藥物不良反應(yīng)。

療效轉(zhuǎn)歸：該患者經(jīng)治療后肝功轉(zhuǎn)氨酶逐步下降至正常，ASL由50.0 U/L下降至18.0 U/L，ALT由96.0 U/L下降至21.0 U/L。肝臟CT：脂肪肝完全消失，肝功正常，體質(zhì)量減輕18 kg；肝臟影像學(xué)、血清酶學(xué)等療效評(píng)價(jià)角度均達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2 討論

第二代抗精神病藥物(Second Generation Antipsychotic，SGA)是治療精神分裂癥、分裂情感性精神病等精神障礙的一線藥物，此類藥物通常都需長(zhǎng)期服藥。近年，越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)SGA對(duì)患者的體質(zhì)量及糖脂代謝的影響較為明顯，精神分裂癥及其他精神疾病患者較健康人群有著更高的代謝綜合征罹患率[7]。一項(xiàng)總結(jié)超過(guò)3 000篇文獻(xiàn)的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)：首次發(fā)病且未服用藥物的精神分裂癥患者在使用APDs后，體質(zhì)量、BMI分別平均增加5.3 kg和1.86 kg/m2[8]。亦有研究顯示APDs可能通過(guò)干擾肝臟的脂質(zhì)代謝從而誘發(fā)脂肪肝的發(fā)生，是導(dǎo)致肥胖，血糖、血脂等代謝紊亂的首要驅(qū)動(dòng)因素；由于服用APDs后患者一般多出現(xiàn)嗜睡、多靜少動(dòng)、食欲亢進(jìn)等表現(xiàn)，也導(dǎo)致了肥胖與脂肪肝的發(fā)生；MAFLD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度與病程、服藥時(shí)間呈正相關(guān)[3，9]。

目前針對(duì)繼發(fā)于APDs的代謝紊亂性疾病，首要治療方案是生活方式干預(yù)；次要方案可酌情將藥物更換為代謝風(fēng)險(xiǎn)較低的APDs或減量；更為嚴(yán)重的代謝紊亂，也可采用保肝、調(diào)脂、降糖等方案干預(yù)[10]。然而，改善生活方式起效慢、療效不顯著，更換或減量使用APDs可能導(dǎo)致精神障礙控制不佳或復(fù)發(fā)等潛在風(fēng)險(xiǎn)；而在患者肝功異常的情況下加用其他調(diào)節(jié)代謝紊亂藥物不可避免帶來(lái)額外的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，甚至還可能與APDs發(fā)生藥物間的相互作用[11]。

本例患者在精神?？拼_診為強(qiáng)迫癥，給予抗抑郁藥聯(lián)合SGA類藥物帕利哌酮治療。有文獻(xiàn)明確報(bào)道帕利哌酮可導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂[5]。該患者體質(zhì)量的增加、脂肪肝的發(fā)生均與服用SGA存在密切關(guān)聯(lián)，故結(jié)合病史，可明確診斷：APDs所致的肥胖型代謝相關(guān)脂肪性肝炎。患者服藥7個(gè)月余后，體質(zhì)量明顯增加，精神專科醫(yī)師予APDs減量及生活方式調(diào)整等干預(yù)措施，但因藥物減量導(dǎo)致精神障礙控制不佳而失敗。在目前推薦的一線藥物中，帕利哌酮相較奧氮平、喹硫平、利培酮等SGA，其對(duì)患者體質(zhì)量和糖脂代謝影響已經(jīng)是最小[12]，故此類患者的后續(xù)治療頗為棘手。

近3年來(lái)，安康市中醫(yī)醫(yī)院肝病科脂肪肝與肥胖癥專病門(mén)診從“從脾論治”的治療思路和“四維一體”的整合辨治模式出發(fā)[13]，確立MAFLD的病機(jī)為“脾虛失運(yùn)，散精乏力，氣化被擾，濁毒內(nèi)生”，創(chuàng)制以“健脾助運(yùn)，升陽(yáng)化濁”為治療原則的代表方健脾化濁消脂方加減治療MAFLD萬(wàn)余例次，療效顯著[14，15]。從審因論治的思路出發(fā)，發(fā)現(xiàn)服用APDs后患者常出現(xiàn)嗜睡、多靜少動(dòng)、食欲亢進(jìn)等癥狀，繼而體質(zhì)量漸增，這些癥狀與此前認(rèn)識(shí)的MAFLD的基本病機(jī)相契合[15]。異病同治，結(jié)合患者舌脈象，亦可循脾論治進(jìn)行嘗試治療。本例在不改變?cè)锌咕癫∷幬锓桨傅那疤嵯?，采用健脾化濁消脂方加減取得了良好效果，終獲痊愈。

APDs所誘發(fā)的MAFLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與藥物本身、患者的遺傳易感性及生活方式等多方面因素關(guān)系密切。但從中醫(yī)整體觀和辨證施治角度出發(fā)，執(zhí)簡(jiǎn)馭繁，立足于對(duì)代謝紊亂性疾病“脾虛失運(yùn)，散精乏力”基本病機(jī)的認(rèn)識(shí)，采用健脾化濁消脂方加減同樣適用于APDs所致MAFLD的治療。該例患者成功治療的經(jīng)驗(yàn)，為本類疾病的治療提供了新的思路和方法。本例也非孤例，已積累了多例有效案例，待進(jìn)一步系統(tǒng)總結(jié)，以期更好地為APDs的臨床使用保駕護(hù)航，提高患者的生活質(zhì)量，降低精神疾病的復(fù)發(fā)率。