趙傳偉，黎元元，支英杰，張洪美，高明慧

(1.中國中醫(yī)科學院 中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京100700； 2.中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院 關節(jié)一科，北京100102；3.中國人民大學 統計學院，北京100872）

在老年骨病中，骨質疏松癥是一種常見疾病，女性在絕經期后的發(fā)病率尤為明顯。調查顯示，在美國，50 ～ 84 歲女性的骨質疏松癥患病率為21.2%，男性為6.3%，我國中老年女性患病率為32.1%，男性為6.0%。老年人群平時缺少鍛煉、消化吸收功能退化，從外界食物中攝入促進骨質再生的微量元素及鈣、鋅、磷等離子減少，進而引發(fā)骨骼微結構改變，遭受直接、間接暴力后極易引起骨折，在特定環(huán)境中骨質疏松癥和由此導致的骨質疏松性骨折的發(fā)病率逐年增加[1-3]。

鹿瓜多肽注射液是臨床骨病常用藥，其成分來源為動物骨骼（梅花鹿）和甜瓜（葫蘆科植物）籽粒，經分別提取后制成的無菌水溶液[4]。現代藥理學證實，鹿瓜多肽注射液可以改善骨痂局部微循環(huán)，有效緩解各種炎性癥狀，已被廣泛應用于骨折、關節(jié)的創(chuàng)傷修復、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎及腰腿疼痛等多種疾病[5-7]。研究分析發(fā)現,鹿瓜多肽注射液結合唑來膦酸可以改善腰椎、股骨頸和大轉子的骨密度，并改善糖皮質激素引起的骨質疏松癥患者的骨代謝生化指標[8]。馮艷琴等[9]發(fā)現鹿瓜多肽注射液有利于脊柱骨骨折愈合過程中 VEGFmRNA 的表達，增加骨折組織局部血液供應，穴位注射鹿瓜多肽對治療脊柱壓縮骨折可發(fā)揮積極的作用。

為了解老年骨病患者應用鹿瓜多肽注射液的人群特征及聯合用藥情況，本研究通過醫(yī)院信息系統HIS 和實驗室信息管理系統LIS 數據，對全國26 家醫(yī)院應用鹿瓜多肽注射液的老年患者信息及藥物聯合使用情況進行數據的關聯性分析，以期為老年骨病的臨床治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

根據中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所大型數據庫中提供的數據，對全國26 家醫(yī)院7 487例應用鹿瓜多肽注射液的老年患者基本信息及藥物聯合使用情況進行數據的關聯性分析[10]。本研究所涉及的倫理問題已由中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會批準通過。

1.2 數據納入與排除標準

納入標準：①年齡≥66 周歲；②應用鹿瓜多肽注射液患者；③簽署知情同意書。排除標準：①年齡< 66 歲；②未執(zhí)行的醫(yī)囑；③不一致的數據；④重復數據。

1.3 數據標準化及規(guī)范化處理

在統計分析之前，將患者西醫(yī)診斷名稱參照《國際疾病分類標準參碼》[11]（ICD-10）標準化，將藥物醫(yī)囑名稱參照《中國藥典》[12]標準化為化學通用名稱并合并同類項，將中藥成分相同但劑型不同的中成藥合并，理化指標檢驗值標準化。

1.4 統計學方法

通過SAS 9.2 軟件，描述統計中使用關聯規(guī)則探索醫(yī)囑之間的關系，探索診斷結果之間的關系。通過Clementine 軟件對數據進行關聯分析，探索聯合用藥組合。

2 結果

2.1 性別、年齡分布情況

在符合納入標準的患者中（缺失324 例），男性2 525 例（35.25%），女性4 628 例（64.75%）。平均年齡為74.21 歲；將患者年齡按照66 ～75 歲、76 ～90 歲和90 歲以上分段分析，患者年齡主要集中在66 ～75 歲，4 171 例（55.71%），其次為76 ～90 歲，3 195 例（42.67%），90 歲以上者121 例（1.62%）。進一步以性別分層，各年齡段男性患者均少于女性。

2.2 診斷信息

對所查病歷的西醫(yī)診斷進行排序，前2 位分別為“骨折”“骨質疏松癥”。因部分中醫(yī)證候信息的缺失，將符合標準的1 420 例老年患者的中醫(yī)證候進行頻數分析發(fā)現，氣滯血瘀證（589 例，40.68%）最多，其次是肝腎虧虛證（362 例，25.00%），見表1。

表1 老年患者注射使用鹿瓜多肽注射液的西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候頻數分布Tab.1 Western medicine diagnosis and TCM syndrome frequency distribution of elderly patients using Lugua Polypeptide injection

2.3 聯合用藥分析

2.3.1 常用聯用藥物 全部納入患者累計使用西藥698 種，中成藥312 種。經數據分析發(fā)現：聯用西藥頻數排列前5 位的是：1.腺苷鈷胺，2.地西泮，3.七葉皂苷鈉注射液，4.骨肽注射劑，5.硝苯地平；聯合中成藥排列前5 位的是：1.金天格膠囊，2.強骨膠囊，3.舒血寧注射液，4.仙靈骨葆膠囊，5.通便靈膠囊，見表2。聯用西藥種類前5 位的是：1.抗生素類，2.解熱鎮(zhèn)痛藥，3.降壓藥，4.鎮(zhèn)痛藥，5.抗酸及抗?jié)兯?；聯用中藥種類前5 位的是：1.活血化瘀劑，2.補腎壯骨劑，3.清熱解毒劑，4.祛風除濕劑，5.瀉熱通便劑，見表3。

表2 鹿瓜多肽注射液聯合應用的西藥和中成藥品種分析Tab.2 Analysis of western and traditional Chinese medicine varieties used in combination of Lugua Polypeptide injection

表3 鹿瓜多肽注射液聯合應用的西藥和中藥種類分析Tab.3 Analysis of the types of western medicine and traditional Chinese medicine used in combination with Lugua Polypeptide injection

2.3.2 聯合用藥的關聯規(guī)則分析 （1）聯合用藥關聯分析 對鹿瓜多肽注射液聯用中西藥情況分析，選擇前10 種聯合概率最高的藥物品種進行分析。支持度最高的聯合西藥組合：川芎嗪-腺苷鈷胺（支持度：10.47%），見表4。最常聯合中藥組合：金天格膠囊-強骨膠囊（支持度：4.54%），見表5。

表4 聯合2 種西藥品種的關聯規(guī)則Tab.4 Association rules for combining two types of western medicines

表5 聯合2 種中藥品種關聯規(guī)則Tab.5 Association rules for combining two types of Chinese medicines

（2）聯合用藥的藥理作用關聯分析 使用鹿瓜多肽注射液的老年骨病患者，對聯合使用2 種中藥藥理作用關聯分析發(fā)現，結合使用規(guī)則支持度最高：滋腎壯骨劑-活血化瘀劑（26.60%），對聯合2 種西藥藥理作用關聯分析發(fā)現，結合使用規(guī)則支持度最高：鎮(zhèn)痛藥-抗生素（34.5%），見表6。

表6 前5 種鹿瓜多肽注射液合并中藥、西藥藥理關聯分析Tab.6 The pharmacological correlation analysis of the first 5 kinds of Lugua Polypeptide injection combined with traditional Chinese medicine and western medicine

（3）鹿瓜多肽注射液與聯合用藥的關聯分析

為了更明顯的呈現鹿瓜多肽注射液與全部藥物的聯合使用頻率，采用Clemetine 12.0 軟件統計，對所有藥物之前的聯合使用情況進行分析。結果顯示，老年人群使用鹿瓜多肽注射液與西藥地西泮之間連線最粗，與中藥金天格膠囊之間連線最粗，見圖1。而鹿瓜多肽注射液與西藥聯用時，主要與降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗酸及抗?jié)兯幝撚?；與中藥聯用時，主要與活血化瘀劑和補腎壯骨劑聯用，見圖2。

圖1 老年人群合并用藥關聯規(guī)則圖（鹿瓜多肽注射液）Fig.1 Association rule diagram of combined medication among the elderly (Lugua Polypeptide injection)

圖2 老年人群合并用藥藥理關聯規(guī)則圖（鹿瓜多肽注射液）Fig.2 The pharmacological association rule diagram of combined medication for the elderly (Lugua Polypeptide injection)

3 討論

骨質疏松、骨折等骨病在老年人群中的發(fā)病率極高，研究發(fā)現，隨著年齡增長，特別是中年以后，骨質疏松的發(fā)病率幾乎呈線性上升，且與男性相比，女性患病率更高；絕經后女性受雌激素水平的影響，血液中雌二醇水平明顯降低，嚴重影響成骨細胞代謝出現骨質疏松癥，成為骨折發(fā)生的重要病理基礎，極易增加骨折風險[13-15]。高齡狀態(tài)下患者因自身機體恢復功能低下，發(fā)生骨折后一般避免采取手術治療，鹿瓜多肽注射液可以改善骨痂局部微循環(huán)，有效緩解各種炎性癥狀，故在臨床治療中鹿瓜多肽注射液多與鎮(zhèn)痛藥-抗生素合用治療以加強機體的恢復，提高患者生活質量[16]。我國正處于老齡化社會階段，老齡化人口大幅增加，經濟壓力及社會壓力增大，必須提高對老年骨病的重視。

老年骨病屬于中醫(yī)學“骨痹”的范疇[17]。骨痹是一種以關節(jié)腫脹、酸楚疼痛甚則攣縮拘急、骨骼變形為主要臨床表現的疾病。臨床骨病出現的腫脹疼痛多與氣血淤滯密切相關[18]。《素問·陰陽應象大論》云：“氣傷痛，形傷腫……形傷氣也?！睔獾耐苿邮潜Ｕ涎涸谌梭w周身正常循行的基礎；而氣在脈府的正常運行又依附于血，表現出二者互為根本的密切關系?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分赋觯骸澳凶硬贿^盡八八，女子不過盡七七?！北砻髋佑馄咂?、男子逾八八過后，肝腎虧損，腎精肝血耗竭，無以充養(yǎng)骨髓，筋骨衰敗，易發(fā)生骨及軟骨的退行性病變、炎癥或增生。根據中醫(yī)辨證施治，須遵循填精益髓、活血化瘀的原則治療骨痹，故在臨床治療中常用滋腎壯骨劑配合活血化瘀劑治療老年骨病[19]。

金天格膠囊的主要成分是天然仿生虎骨，劉遼等[20]發(fā)現該品可提高人體血液中Ca2+濃度，保護成骨細胞提高骨的密度和硬度，促進成骨細胞生長，抵抗骨吸收。章軼立等[21]發(fā)現在絕經期伴有骨質疏松的大鼠實驗中，強骨膠囊可有效改善大鼠骨骼微結構及血液中骨代謝指標，在抑制骨量丟失的過程中具有積極的作用。研究顯示，川芎嗪可以改變紅細胞及血小板表面電荷，降低紅細胞沉降率和血小板黏附聚集，進而抑制血栓形成，改變血流流動趨向[22]。腺苷鈷胺為營養(yǎng)神經類藥物，湯劍等[23]發(fā)現腺苷鈷胺聯合電針療法對腰椎間盤突出及多種神經疼痛具有良好的治療作用。四種藥物均為治療骨折及骨質疏松癥的常用藥物，鹿瓜多肽注射液聯合上述中、西藥物治療老年骨病安全有效，可更好緩解患者病痛，發(fā)揮其促進成骨細胞生長與增值，調節(jié)骨代謝改善骨的退行性變的作用，值得在臨床中推廣使用。

4 結論

本研究所使用的鹿瓜多肽注射液治療老年骨病適應癥與其說明書基本相同，給藥途徑、給藥劑量也基本符合使用說明，但本研究中的數據可能存在重復及缺失等混雜因素而難以控制，并且集取的老年人群患者合并病比較復雜，其用藥劑量、療程亦不同，通過關聯規(guī)則得出使用鹿瓜多肽注射液聯合用藥方案的老年人群與全部老年人群及其他人群還存在較大的差距，臨床效果的可靠性仍需進一步研究，以期為老年骨病臨床治療方案提供更好的參照。