王寧寧 張圣敏 周靜 劉超

[摘要]骨再生的修復(fù)中常常需要應(yīng)用骨組織工程材料，而對于該材料而言，其模擬天然骨的成分和結(jié)構(gòu)與天然骨相容性更高，則更適合于臨床應(yīng)用。為此研究者們研究出了生物陶瓷材料，并以進一步提高其生物活性為目的對其進行了改性。目前，關(guān)于鍶離子摻雜改性的研究較多，故本文綜述了2017年以來摻鍶生物陶瓷材料的改性進展，并總結(jié)了其在骨科及口腔科中的應(yīng)用研究。

[關(guān)鍵詞]骨組織工程;生物陶瓷材料;鍶;改性;進展

[中圖分類號]R318.08? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）02-0166-06

Research Progress of Strontium-doped Bioceramic Materials for Bone Tissue Engineering

WANG Ningning1，ZHANG Shengmin1，ZHOU Jing1，LIU Chao2

（1.Cangzhou Medical College，Cangzhou 061011，Hebei，China;2.Department of Oral and Maxillofacial Surgery，Qilu Hospital of Shandong University，Jinan 250063，Shandong，China）

Abstract： Bone tissue engineering materials are often used in bone regeneration and repair， and their components and structures that mimic natural bone are more compatible and are more suitable for clinical applications. For this reason， researchers have developed and modified bioceramic materials in order to improve their biological activity. At present， there are many researches on strontium ion doping modification， so this review shows the modification progress of strontium-doped bioceramic materials since 2017， and summarizes its application research in orthopedics and dentistry.

Key words： bone tissue engineering; bioceramics; strontium; modification; progression

骨組織工程材料的應(yīng)用是骨再生修復(fù)中的研究重點。從仿生學(xué)出發(fā)，模擬天然骨的成分和結(jié)構(gòu)更適合，因此，具有突出生物相容性、骨傳導(dǎo)性的生物陶瓷逐漸被開發(fā)應(yīng)用。而為了提高生物陶瓷的生物活性，減少其局限性[1]，眾多研究對其進行了改性，例如：摻雜微量元素、生物活性因子或與其他骨組織材料融合等。性能優(yōu)化后生物陶瓷被廣泛應(yīng)用于骨缺損的充填、骨質(zhì)疏松性骨折的愈合、涂層、藥物載體、牙槽骨的修復(fù)等方面。

人體骨骼中含有約70%磷酸鈣類無機物和多種微量元素，將微量元素摻入不同的生物陶瓷中，可以在改變其理化特性的基礎(chǔ)上，增加某些生長因子的生成，賦予新材料以特殊的功能。鍶在人體骨骼中比鈣元素更能提高骨質(zhì)的機械性能，能促進成骨細胞分化和骨的生成[4]，改善骨質(zhì)疏松，不僅用于骨組織工程支架材料的融合，還大量應(yīng)用于骨科及口腔科疾病的治療，是目前研究較多的一種微量元素。而研究最多的鍶摻雜基質(zhì)就是生物陶瓷材料，Mao等[2]以Sr2MgSi2O7（SMS）陶瓷為離子源，首次闡明了鍶（Sr）和硅（Si）離子對促進體內(nèi)外成骨具有協(xié)同作用，促進大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞（rBMSCs）成骨分化和血管生成因子表達的同時，還抑制RANKL誘導(dǎo)破骨細胞的形成，為骨質(zhì)疏松性骨再生材料提供了一種最佳離子組合。Wang等[3]研究發(fā)現(xiàn)摻鍶（Sr）、氟（F）對羥基磷灰石（HA）納米粒子的理化性能產(chǎn)生影響，氟摻雜能有效抑制變形鏈球菌的生長，而適當?shù)腟r摻雜（1F-2Sr-HA）則使HA具有促進BMSCs成骨分化的最佳成骨能力，Sr/F共摻雜則具有抗菌和增強成骨的雙重特性，進而可以滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的不同需求。當然，單離子摻雜于陶瓷材料中通常也是不能滿足臨床應(yīng)用所需要的多種功能，故還需其他改性方法。

1? 摻鍶生物陶瓷材料的單相改性

生物陶瓷根據(jù)植入體內(nèi)后與組織結(jié)合的能力可分為生物活性陶瓷和生物惰性陶瓷[5]，前者又包括表面生物活性陶瓷和生物吸收性陶瓷。本文中主要描述前者的鍶摻雜陶瓷材料，主要有生物活性玻璃、羥基磷灰石陶瓷（HA）、磷酸三鈣陶瓷等。

1.1 羥基磷灰石陶瓷（HA）：羥基磷灰石早已作為骨組織填充、修復(fù)材料被廣泛應(yīng)用于骨科、口腔科，但由于其結(jié)晶度高和降解性略差，因此，開始有了眾多關(guān)于其改性的研究，其中，鍶摻雜就是一個方向。Luo等[6]應(yīng)用3D打印的含I型膠原和檸檬酸鹽的鍶羥基磷灰石（Sr-HAP）支架，可明顯增強小鼠成骨細胞（MC3T3-E1）的黏附、增殖和ALP活性。在對兔顱骨缺損（15 mm）的修復(fù)中，發(fā)現(xiàn)使用Sr-HAP支架后12周內(nèi)促進了更多的新骨形成，提示其具有良好的成骨能力。Ehret等[7]在先前研究的基礎(chǔ)上制備了多糖基質(zhì)下的8Sr-HA和50Sr-HA，并經(jīng)體外研究后并未發(fā)現(xiàn)50%濃度的鍶對人間充質(zhì)干細胞有細胞毒性。此外，該體外研究還發(fā)現(xiàn)Sr對Runx2有持續(xù)性促進作用，但對骨橋蛋白（OPN）基因的刺激在第3天即達到一個平臺期。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)50%濃度鍶可明顯刺激組織礦化及血管生成，但由于研究時間較短（4周），整體骨組織形成尚不明顯。

生物活性骨水泥也廣泛應(yīng)用于骨缺損的治療，例如磷酸鈣骨水泥、硫酸鈣骨水泥等。Sandra等[8]將鍶摻入磷酸鈣水泥（CPC）中使極限抗壓強度由10 MPa增至18 MPa，在綿羊體內(nèi)制作脛骨干骺端負重缺損與股骨髁部無負荷缺損模型。6個月后發(fā)現(xiàn)，SrCPC支架的骨形成明顯增強，且大多數(shù)新形成骨（NB）被發(fā)現(xiàn)在負重區(qū)，未負重SrCPC支架中心則大多充滿了骨髓（BM），提示鍶和中等機械負荷刺激存在附加效應(yīng)。Young[9]描述了由鍶摻雜硬石膏（Sr-HT）陶瓷微粒為主的新型水力IBC，即Sr-HT磷酸鹽水泥（SPC）。早期抗壓強度與松質(zhì)骨相似，顯示低于37℃的放熱性，在15～20 min左右固化，體內(nèi)治療兔竇房結(jié)缺損時，可見SPC周圍有少量新骨形成，故本材料可主要用于機械穩(wěn)定松質(zhì)骨缺損或不承受顯著載荷的骨缺損。Yang等[10]驗證了Sr的摻入提高了α-硫酸鈣半水合物骨水泥（SrCSH）的表面粗糙度，以及MC3T3-E1細胞的增殖、分化和ALP活性，對卵巢切除大鼠（OVX-rat）顱骨骨缺損（直徑5 mm），在12周內(nèi)促進了成骨細胞分化和新生血管的形成。Liu等[11]首次開發(fā)了Sr摻入硅酸二鈣的骨水泥（Sr-C2S），在理化特性上與C2S骨水泥相比，初凝時間隨Sr元素的增加而增加，Sr10-C2S骨水泥的抗壓強度明顯提高，而磷灰石礦化能力相似。又初步研究了Sr-C2S骨水泥對hBMSCs增殖和ALP活性的影響。隨著Sr元素的加入，細胞增殖和ALP活性明顯增強，有望成為成骨能力差的骨缺損原位修復(fù)的生物材料。Huang等[12]制備了不同鍶含量的硅酸鈣骨水泥（Sr-CS）。結(jié)果表明，鍶離子的摻入使水泥硬化略有延遲（11～19 min），雖減慢了磷灰石沉淀速率，但仍表現(xiàn)出良好的生物活性。以Sr離子濃度依賴性地影響著Si離子的釋放和水泥重量的損失，調(diào)節(jié)了水泥的降解率，且對人沃頓果凍間充質(zhì)干細胞（hWJMSCs）具有促進細胞增殖、成骨分化和礦化的能力。認為鍶復(fù)合的硅酸鈣骨水泥是一種很有前途的適用于不規(guī)則骨缺損的生物陶瓷材料。

3D打印技術(shù)也為摻鍶生物材料的自由應(yīng)用提供了很大的空間。Wang等[13]制備了3D打印摻鍶鎂硅灰石（Sr-CSM）支架。在浸泡初始抗壓強度（56 MPa）低于摻鎂硅灰石（CSM），但在第6周仍能保持較高的抗壓強度（21 MPa），隨浸泡時間延長pH值逐漸升高，浸泡6周后形成堿性環(huán)境更利于骨組織的生長，并加速了材料的生物降解，使Ca、Mg和Si離子釋放濃度始終高于CSM支架。細胞實驗表明，Sr-CSM-scafold具有更高的細胞增殖能力和ALP活性，能較好地刺激成骨細胞分化和骨形成成礦作用。He等[14]研究制備了五種MgxSr3-x（PO4）2生物陶瓷，對比β-TCP，均有增強小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞（mBMSCs）堿性磷酸酶活性，抑制RAW264.7細胞破骨細胞生成相關(guān)基因表達的作用，但β-TCP未增強mBMSCs成骨相關(guān)基因的表達（經(jīng)成骨誘導(dǎo)），然而Mg3（PO4）2在不加成骨誘導(dǎo)補充劑的情況下能刺激了mBMSCs的成骨相關(guān)基因表達。Chiu[15]三維打印了含鍶硅酸鈣（CaO-SiO2-SrO，SrCS）支架，其抗壓強度是硅酸鈣（CS）支架的2倍，緩釋Si、Sr離子，增強了MSCs的黏附、增殖和成骨分化，且增強了MSCs合成骨保護素（OPG），抑制了巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF），從而增強骨吸收過程中骨的形成，在兔股骨缺損實驗中發(fā)現(xiàn)SrCS支架能夠在植入后4周內(nèi)促進新骨再生和新生血管生長。

由于骨質(zhì)疏松癥的患病率不斷上升，易骨折且骨愈合不佳，在骨質(zhì)疏松性骨缺損模型上的研究也越來越多。Chandran等[16]以綿羊脂肪組織來源的間充質(zhì)干細胞（ADMSCs）結(jié)合鍶化羥基磷灰石（cSrHA）支架，在OVX綿羊體內(nèi)驗證了Sr與ADMSCs在促進該類骨缺損的成骨和骨整合中具有協(xié)同作用。Zhao等[17]在去卵巢大鼠股骨缺損應(yīng)用摻鍶羥基磷灰石晶須（SrWCP），對照純羥基磷灰石晶須（WCP）+雷奈酸鍶注射，12周的實驗發(fā)現(xiàn)SrWCP的降解速率與新骨組織長時間生長匹配，與全身用藥所達到的水平相當，促進了局部骨再生和骨整合，能夠成為治療骨質(zhì)疏松性骨缺損的安全骨替代物。Wagner等[18]在鍶改性磷酸鈣骨水泥中同時加入生物活性玻璃（MBG）/硅，可顯著降低鍶離子釋放（降低28%），并能消除鍶對破骨細胞生成的抑制作用，從而在骨質(zhì)疏松的骨中表現(xiàn)出更佳的特性。

另外，Wang等[19]研究了鍶硬輝石（Sr-HT-Gahnite）不同濃度溶解物對脂肪干細胞（ASCs）的成骨和血管生成分化的促進作用，且能促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）的增殖、遷移和血管生成分化;將Sr-HT-Gahnite和ASCs聯(lián)合應(yīng)用于大鼠顱骨嚴重缺損模型中，可促進體內(nèi)成骨和血管生成，認為Sr-HT-Gahnite可作為血管化組織工程骨的細胞載體。LIU[20]制備了不同濃度鈣、鍶的α-半水硫酸鈣化合物[0%Sr（純CaS）、5%Sr-CaS和10%Sr-CaS]，不同鍶濃度材料沒有明顯的細胞毒性，且對BMSCs成骨分化及成骨基因表達水平的促進作用隨Sr濃度的增加而增強，在SD大鼠脛骨缺損2個月的修復(fù)治療中表現(xiàn)也是如此，10%Sr-CaS組骨缺損中表現(xiàn)出最大的改善，且以濃度依賴的方式降低了體內(nèi)骨小梁間距。

1.2 生物活性玻璃：生物活性玻璃較之有更高的強度和韌性，具有多樣的化學(xué)混合物比例，可釋放Si2+、Ca2+等離子刺激成骨細胞分化增殖、血管生成，鍶替代生物活性玻璃材料可不斷釋放Sr2+，進一步增強的骨形成和骨整合。Autefage[21]設(shè)計了一種多孔摻鍶生物活性玻璃支架（pSrBG），保留了其非晶態(tài)相，能在體內(nèi)外持續(xù)釋放鍶，調(diào)節(jié)骨細胞活性，促進骨形成，在綿羊急性骨缺損模型中，與BG45S5材料進行了比較，觀察到接近100%的骨與pSrBG接觸后界面幾乎完全沒有纖維組織，再生出了高質(zhì)量的層狀骨，證明了pSrBG的骨傳導(dǎo)特性明顯優(yōu)于BG45S5。Zhang[22]研究證實鍶取代亞微米生物活性玻璃（Sr-SBG）對小鼠乳腺干細胞（mMSCs）增殖和成骨分化作用強于亞微米生物活性玻璃（SBG）。Parichart[23]改進合成含鍶生物活性玻璃納米顆粒（Sr-BGNPs），實驗表明6%、14%Sr-BGNPs維持了MC3T3-E1細胞增殖，由于其離子釋放產(chǎn)物，使其在不添加成骨誘導(dǎo)液的情況下依然可以加速細胞成骨分化，尤其在OSC和OSP晚期成骨分化標志物的表達上影響更明顯。Sonia[24]以SiO2-CaO體系為基礎(chǔ)，分別以納米和微粒的形式制備了含鍶量不同的介孔生物活性玻璃，研究對成纖維細胞（L929株）都具有生物相容性，表現(xiàn)出較低的促炎癥反應(yīng)，能刺激促成骨基因（COLL1A1、SPARC和OPG）的表達，可以此作為多功能載體，與藥物釋放結(jié)合，用于治療骨病研究，特別是骨質(zhì)疏松癥患者。

2? 摻鍶生物陶瓷材料的復(fù)合改性

磷酸鈣類材料力學(xué)性能的缺憾，可通過生物活性玻璃的結(jié)合來彌補，又能提高刺激骨再生的能力。Tian[25]在β-磷酸三鈣（β-TCP）中引入含鍶磷酸鹽玻璃（SPG），采用液相燒結(jié)法制備的新型β-TCP復(fù)合陶瓷（TCP/SPGs）中，TCP/SPG15的抗壓強度最高，持續(xù)釋放的Sr2+也能顯著促進成骨，抑制破骨細胞活性，表明TCP/SPG15可能是一種潛在的高強度骨移植材料，尤其是在骨質(zhì)疏松的情況下。

其中，關(guān)于無機離子，如鍶（Sr）、鐵（Fe）、銅（Cu）、硅（Si）、鎂（Mg）、鋅（Zn）等在成骨支架材料中的功能研究也越來越多。Saeid[26]使用鍶和鈷取代的生物活性玻璃（BGs）和人臍帶血管周圍細胞（HUCPVCs）來促進體外成骨，在兔動物模型股骨遠端的一個臨界大小的缺陷中，將HUCPVCs與復(fù)合BGs植入動物體內(nèi)，所有細胞/玻璃結(jié)構(gòu)均能加速骨愈合過程，最佳的體內(nèi)外結(jié)果與同時含有鍶和鈷的BGs有關(guān)。Lin[27]制備Sr和/或Cu摻雜的電紡生物活性玻璃納米纖維，與Cu摻雜的玻璃纖維相比，Sr摻雜的玻璃纖維在SBF中的表面表現(xiàn)出加速的磷灰石晶體形成，且能顯著促進成骨并抑制破骨細胞的生成，而Cu則促進了血管生成。Susanne等[28]制備了3D打印摻鍶磷酸鎂支架，使其最大抗壓強度達到（16.1±1.1）MPa，可用于低負荷承載骨缺損區(qū)域，同時放射能力增加了1.9～3.1倍，為臨床愈合觀察提供了更可靠的診斷依據(jù)，并體外驗證了16.4wt%-Sr2+取代Mg2+可更好地提高支架上成骨細胞的活性和細胞數(shù)量，抑制破骨細胞的增殖。Xing[29]驗證了Si和Sr離子對hBMSCs增殖的協(xié)同作用，確定了協(xié)同促進hBMSCs成骨分化的最佳Si、Sr離子濃度（Si：2.59 μg·ml-1;Sr：20.20 μg·ml-1），在此基礎(chǔ)上，設(shè)計了具有Si-Sr離子釋放特性的可注射生物陶瓷/海藻酸鈉復(fù)合水凝膠，包裹hBMSCs植入小鼠皮下后發(fā)現(xiàn)，復(fù)合水凝膠能釋放足夠的Si和Sr離子刺激hBMSCs增殖，能顯著促進成骨和血管生成，這種Si和Sr離子生物學(xué)功能的差異為骨組織工程的應(yīng)用提供了設(shè)計策略。Kruppke[30]合成一種明膠修飾的鈣/磷酸鍶復(fù)合物，研究其不同的鈣、鍶離子濃度選擇性地抑制人外周血單核細胞（PBMCs）的破骨細胞生成，并通過材料的降解速率調(diào)節(jié)對體外破骨細胞和成骨細胞發(fā)育和活性的影響，并在骨質(zhì)疏松大鼠股骨缺損的體內(nèi)進行了初步證實，為骨質(zhì)疏松性骨缺損的手術(shù)治療提供了新策略。

天然高分子材料模擬了天然骨細胞外基質(zhì)，如膠原纖維、絲素蛋白、聚乳酸、殼聚糖等具備更好的生物學(xué)特性和機械性能，由此衍生的復(fù)合材料也被廣泛應(yīng)用于骨組織工程。Lei[31]采用冷凍干燥法制備了鍶羥基磷灰石/殼聚糖（SrHAP/CS）納米復(fù)合支架材料（HAP/CS、Sr1HAP/CS、Sr5HAP/CS和Sr10HAP/CS），鍶的摻雜使晶胞體積和軸向長度逐漸變大，但減小了顆粒尺寸，體外細胞實驗表明，四種復(fù)合材料均具有良好的細胞相容性，可促進hBMSCs的粘附、擴散和增殖，Sr2+的釋放對細胞增殖和成骨分化有顯著的促進作用，另由于Ca2+和Sr2+的協(xié)同作用，Sr 5HAP/CS具有四組中最好的成骨誘導(dǎo)能力。Carmo[32]在雄性Wistar大鼠右上頜中切牙拔牙創(chuàng)內(nèi)植入含鍶（5%）納米碳酸化羥基磷灰石/海藻酸鈉（SrCHA）微球，與納米碳酸化羥基磷灰石/海藻酸鈉（CHA）對照研究對大鼠牙槽骨的修復(fù)作用，組織形態(tài)計量學(xué)結(jié)果顯示兩類微球材料具有相似的破碎度和生物吸附性，然而在第1、第6周兩組的新骨形成有顯著差異。Zhang[33]以絲素蛋白（SF）、羧甲基殼聚糖（CMCS）、納米纖維素（CNCs）和鍶取代羥基磷灰石（Sr-HAp）為研究對象，制備了SF/CMCS、SF/CMCS/CNCs、SF/CMCS/CNCs/Sr-HAp生物復(fù)合支架，添加了Sr-HAp的支架材料其蛋白質(zhì)吸附和ALP活性有所增強，抗壓強度也顯著提高，從生物學(xué)性能綜合評價，SF/CMCS/Sr-HAp/CNCs更具有優(yōu)越性，在非負重骨修復(fù)中具有潛在的應(yīng)用前景。

人工合成高分子材料是另一種應(yīng)用廣泛的骨組織工程支架材料，主要有聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等，有良好的降解吸收性和生物相容性，還可進行個性化設(shè)計，提高細胞的黏附與分化。Li[34]將聚富馬酸丙烯酯（PPF）和Sr-HA通過化學(xué)交聯(lián)法制備了不同Sr取代HA（PPF/HA、PPF/Sr5-HA、PPF/Sr10-HA和PPF/Sr20-HA）的納米復(fù)合支架，Sr-HA納米粒子增加了PPF表面與細胞之間的接觸面積，體外實驗證實其具有良好的細胞相容性，但其中PPF/Sr10-HA最能促進MC3T3-E1細胞的成骨分化。

為了加速成骨分化，也可將細胞因子加載到支架中，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）。Tao[35]應(yīng)用磷酸鈣骨水泥顆粒與5%SrCO3混合制成鍶改性磷酸鈣骨水泥，結(jié)合BMP-2低劑量（5μg）局部給藥，明顯增強了大鼠股骨干骺端骨缺損的愈合，驗證了生物活性生長因素結(jié)合可能是增強骨誘導(dǎo)活性的有效方法。

3? 摻鍶復(fù)合生物陶瓷材料的功能應(yīng)用

Lee[36]將Sr離子摻雜到介孔生物玻璃納米粒子中（介孔Sr-MBN），負載藥物非那米爾作為BMP信號的小分子激活劑，通過BMP信號途徑在體內(nèi)鈣化不良的情況下促進牙髓來源的人MSCs的成骨/成牙和骨/牙本質(zhì)組織的再生，實現(xiàn)了藥物分子-離子傳遞的新概念。

針對伴有不同程度感染的骨缺損，要求骨修復(fù)材料應(yīng)具有防控感染和促進骨再生的能力，摻鍶載藥微球則是很有前途的發(fā)展方向，它可以實現(xiàn)藥物的定量釋放并保持長期的藥效。Tsai[37]采用靜電紡絲法制備了介孔結(jié)構(gòu)的鍶取代羥基磷灰石納米纖維（mSrHANFs），平均孔徑為20～25 nm，具有良好的載藥效率，能延緩四環(huán)素（TC）的釋放，維持抗菌活性3周以上。Yu[38]采用微波水熱法合成了鍶（Sr）摻雜的非晶態(tài)磷酸鈣多孔微球（SrAPMs），一方面，以萬古霉素為抗菌藥物，考察其藥物緩釋性能，因其介孔結(jié)構(gòu)和較高的比表面積，與HAP納米棒相比SrAPMs對萬古霉素的負載更有效，在瓊脂平板和肉湯中具有更好的抗菌性能，預(yù)示著其在骨髓炎治療中潛在的應(yīng)用前景，另一方面，進一步制備了SrAPMs/coll仿生復(fù)合支架，探討SrAPMs在骨再生中的潛在應(yīng)用，支架持續(xù)釋放的Sr2+可促進rBMSCs的成骨分化，結(jié)合優(yōu)化的膠原蛋白，為增強骨再生提供了巨大的潛力。Wei[39]等將萬古霉素負載到介孔二氧化硅中并嵌入聚乳酸基微球內(nèi)，后將摻鍶磷灰石沉積到微球上，體外研究證實微球?qū)瘘S色葡萄球菌表現(xiàn)出較強的活性，并有良好的生物相容性和細胞親和力;兔背部皮下注射微球證實了其誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細胞血管新生和異位成骨的有效性，是與鍶的含量呈正相關(guān)的;最后，建立金黃色葡萄球菌感染的兔股骨髁突缺損模型，注射多功能微球，與未負載萬古霉素的生物礦化微球相比，該微球顯示出明顯的抗菌活性，能有效形成新骨。因此，該鍶復(fù)合載藥微球?qū)Υ龠M嚴重感染骨缺損的修復(fù)與再生提供了一種有效的治療方案。Ding[40]等采用靜電紡絲法制備了載鹽酸四環(huán)素鹽（TC）海藻酸鈉和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的殼聚糖雙層微球（Alg/TC/CS/MMP-2），將不同濃度（0.1～0.5 mg/ml）的雙層微球吸附到多孔摻鍶聚磷酸鈣（SCPP）支架上，構(gòu)建成SCPP/Alg/TC/CS/MMP-2微球支架，體外通過MTT法、熒光染色、transwell法、ELISA等檢測了該材料的細胞毒性及對成骨細胞增殖及成骨相關(guān)因子（COL-1、RUNX2、BMP4和BSP）表達的影響，隨后，還將其植入兔顱骨缺損處，評價植入12周后再生骨量，與普通SCPP支架相比，體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出良好的生物相容性，是一種既能促進骨修復(fù)又能防控感染的新型控釋系統(tǒng)。

因此，摻鍶微球和控釋系統(tǒng)因其能實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放而被廣泛應(yīng)用于癌癥治療、創(chuàng)傷愈合、腫瘤工程等領(lǐng)域。Ana[41]以Sr摻雜HAp微球嵌入Sr交聯(lián)的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）海藻酸鈉水凝膠，注入大鼠股骨干骺端臨界尺寸缺損中，與無鍶水凝膠相較，Micro CT結(jié)果顯示，摻鍶水凝膠組新生骨形成早，15 d后骨缺損中心即出現(xiàn)較高的細胞浸潤，60 d后血管和膠原沉積增加，骨重建程度更高，材料降解也較為明顯，且未觀察到全身器官或血清中Sr水平的變化。Yan[42]采用鍶取代羥基磷灰石納米晶（Sr10-HA）進行胺化表面改性，與聚（γ-芐基-L-谷氨酸鹽）（PBLG）雜化，采用W/O/W雙乳液法制備多孔Sr10-HA-g-PBLG微載體（Sr10-HA-g-PBLG），Sr10-HA納米晶的原始晶體結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化，表面覆蓋PBLG層，與純PBLG微載體相比，多孔Sr10-HA-g-PBLG微載體表現(xiàn)出顯著提高的存儲模量和抗壓強度，且隨著PBLG分子量的增加可以有效控制微載體的降解速率，延緩Sr2+的釋放，促進了ADSCs的成骨分化，在兔股骨缺損模型中，也可發(fā)現(xiàn)ADSCs植入的Sr10-HA-g-PBLG微載體組新生骨形成率呈明顯上升趨勢。

摻鍶涂層修飾的骨缺損修復(fù)材料能夠誘導(dǎo)骨快速再生，是一種很有前景的生物材料。Li[43]采用溶膠-凝膠浸涂法制備了鍶取代納米羥基磷灰石（Sr濃度為0%、10%、40%、100%）的真骨陶瓷（TBC）生物材料，保留了固有的天然小梁結(jié)構(gòu)、孔隙率、抗壓強度，改性材料顯著增強MC3T3-E1成骨細胞的黏附、增殖和成骨分化，尤其是Sr10-TBC組成骨效率最高，在12周的雙側(cè)臨界尺寸兔橈骨缺損模型上進行的Micro CT和組織學(xué)評估中顯示，Sr10-TBC組植入物中新骨面積比明顯高于TBC組，且在12周的植入過程中，Sr10-TBC植入物表現(xiàn)出更快的降解速度。

4? 結(jié)語

骨組織工程材料發(fā)展仍以復(fù)合材料趨勢為主，更加精細化，摻鍶骨替代材料只是其中的一個方向。在眾多成骨材料中，摻鍶材料研究最多的仍是磷酸鈣類生物活性陶瓷材料，但也不乏有許多研究正在向開發(fā)新型多樣的復(fù)合材料發(fā)展。通過各項研究中將摻鍶及其無鍶材料進行對照，均可證實鍶的摻入能提高材料的力學(xué)性能，顯示出更優(yōu)越的成骨能力，甚至成血管能力，然而，在鍶離子增強成骨的確切機制及其與組織炎性反應(yīng)的相關(guān)情況也尚未得到明確論證，仍需繼續(xù)研究探索，以期研發(fā)出更適用于臨床復(fù)雜情況的優(yōu)質(zhì)摻鍶復(fù)合生物材料。

[參考文獻]

[1]Hasan M S，Ahmed I，Parsons A J，et al.Investigating the use of coupling agents to improve the interfacial properties between a resorbable phosphate glass and polylactic acid matrix[J].J Biomater Appl，2013，28（3）：354-366.

[2]Mao L，Xia L，Chang J，et al.The synergistic effects of Sr and Si bioactive ions on osteogenesis，osteoclastogenesis and angiogenesis for osteoporotic bone regeneration[J].Acta Biomater，2017，61：217-232.

[3]Wang Q，Li P，Tang P，et al.Experimental and simulation studies of strontium/fluoride-codoped hydroxyapatite nanoparticles with osteogenic and antibacterial activities[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，182：110359.

[4]李復(fù)興.水中鍶與生命科學(xué)的關(guān)系[J].中國食品，2017，23（2）：58-59.

[5]Pina S，Rebelo R，Correlo V M，et al.Bioceramics for osteochondral tissue engineering and regeneration[J].Adv Exp Med Biol，2018，1058：53-75.

[6]Luo Y，Chen S，Shi Y，et al.3D printing of strontium-doped hydroxyapatite based composite scaffolds for repairing critical-sized rabbit calvarial defects[J].Biomed Mater，2018，13（6）：065004.

[7]Ehret C，Aid-Launais R，Sagardoy T，et al.Strontium-doped hydroxyapatite polysaccharide materials effect on ectopic bone formation[J].PloS One，2017，12（9）：e0184663.

[8]Reitmaier S，Kovtun A，Schuelke J，et al.Strontium（II）and mechanical loading additively augment bone formation in calcium phosphate scaffolds[J].J Orthop Res，2018，36（1）：106-117.

[9]No YJ，Xin X，Ramaswamy Y，et al.Novel injectable strontium-hardystonite phosphate cement for cancellous bone filling applications[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，97：103-115.

[10]Yang S，Wang L，F(xiàn)eng S，et al.Enhanced bone formation by strontium modified calcium sulfate hemihydrate in ovariectomized rat critical-size calvarial defects[J].Biomed Mater，2017，12（3）：035004.

[11]Liu W，Huan Z，Xing M，et al.Strontium-substituted dicalcium silicate bone cements with enhanced osteogenesis potential for orthopaedic applications[J].Materials，2019，12（14）：2276.

[12]Huang T H，Kao C T，Shen Y F，et al.Substitutions of strontium in bioactive calcium silicate bone cements stimulate osteogenic differentiation in human mesenchymal stem cells[J].J Mater Sci Mater Med，2019，30（6）：68.

[13]Wang S，Liu L，Zhou X，et al.Effect of strontium-containing on the properties of Mg-doped wollastonite bioceramic scaffolds[J].Biomed Eng Online，2019，18（1）：119.

[14]He F，Lu T，F(xiàn)ang X，et al.Study on MgxSr3-x（PO4）2 bioceramics as potential bone grafts[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2019，175：158-165.

[15]Chiu Y C，Shie M Y，Lin Y H，et al.Effect of strontium substitution on the physicochemical properties and bone regeneration potential of 3d printed calcium silicate scaffolds[J].Int J Mol Sci，2019，20（11）：2729.

[16]Chandran S，Shenoy S J，Babu S S，et al.Strontium hydroxyapatite scaffolds engineered with stem cells aid osteointegration and osteogenesis in osteoporotic sheep model[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2018，163：346-354.

[17]Zhao R，Chen S，Zhao W，et al.A bioceramic scaffold composed of strontium-doped three-dimensional hydroxyapatite whiskers for enhanced bone regeneration in osteoporotic defects[J].Theranostics，? 2019，10（4）：1572-1589.

[18]Wagner A S，Schumacher M，Rohnke M，et al.Incorporation of silicon into strontium modified calcium phosphate bone cements promotes osteoclastogenesis of human peripheral mononuclear blood cells[J].Biomed Mater，2019，14（2）：025004.

[19]Wang G，Roohani-Esfahani S I，Zhang W，et al.Effects of Sr-HT-Gahnite on osteogenesis and angiogenesis by adipose derived stem cells for critical-sized calvarial defect repair[J].Sci Rep，2017，7：41135.

[20]Liu Z，Yu Z，Chang H，et al.Strontium-containing α-calcium sulfate hemihydrate promotes bone repair via the TGF-β/Smad signaling pathway[J].Mol Med Rep，2019，20（4）：3555-3564.

[21]Autefage H，Allen F，Tang H M，et al.Multiscale analyses reveal native-like lamellar bone repair and near perfect bone-contact with porous strontium-loaded bioactive glass[J].Biomaterials，2019，209：152-162.

[22]Zhang W，Huang D，Zhao F，et al.Synergistic effect of strontium and silicon in strontium-substituted sub-micron bioactive glass for enhanced osteogenesis[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2018，89：245-255.

[23]Naruphontjirakul P，Porter A E，Jones J R.In vitro osteogenesis by intracellular uptake of strontium containing bioactive glass nanoparticles[J].Acta Biomaterialia，2018，66：67-80.

[24]Fiorilli S，Molino G，Pontremoli C，et al.The incorporation of strontium to improve bone-regeneration ability of mesoporous bioactive glasses[J].Materials（Basel），2018，11（5）：678.

[25]Tian Y，Lu T，He F，et al.β-tricalcium phosphate composite ceramics with high compressive strength，enhanced osteogenesis and inhibited osteoclastic activities[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2018，167：318-327.

[26]Kargozar S，Lotfibakhshaiesh N，Ai J，et al.Strontium-and cobalt-substituted bioactive glasses seeded with human umbilical cord perivascular cells to promote bone regeneration via enhanced osteogenic and angiogenic activities[J].Acta Biomaterialia，2017，58：502-514.

[27]Weng L，Boda S K，Teusink M J，et al.Binary doping of strontium and copper enhancing osteogenesis and angiogenesis of bioactive glass nanofibers while suppressing osteoclast activity[J].ACS Appl Mater Interfaces，2017，9（29）：24484-24496.

[28]Meininger S，Moseke C，Spatz K，et al.Effect of strontium substitution on the material properties and osteogenic potential of 3D powder printed magnesium phosphate scaffolds[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，98：1145-1158.

[29]Xing M，Wang X，Wang E，et al.Bone tissue engineering strategy based on the synergistic effects of silicon and strontium ions[J].Acta biomaterialia，2018，72：381-395.

[30]Kruppke B，Wagner A S，Rohnke M，et al.Biomaterial based treatment of osteoclastic/osteoblastic cell imbalance–Gelatin-modified calcium/strontium phosphates[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2019，104：109933.

[31]Lei Y，Xu Z，Ke Q，et al.Strontium hydroxyapatite/chitosan nanohybrid scaffolds with enhanced osteoinductivity for bone tissue engineering[J].Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2017，72：134-142.

[32]Carmo A B X D，Sartoretto S C，Alves A T N N，et al.Alveolar bone repair with strontium- containing nanostructured carbonated hydroxyapatite[J].J Appl Oral Sci，2018，26：e20170084.

[33]Zhang X Y，Chen Y P，Han J，et al.Biocompatiable silk fibroin/carboxymethyl chitosan/strontium substituted hydroxyapatite/cellulose nanocrystal composite scaffolds for bone tissue engineering[J].Int J Biol Macromol，2019，136：1247-1257.

[34]Li J，Liu X，Park S，et al.Strontium-substituted hydroxyapatite stimulates osteogenesis on poly（propylene fumarate）nanocomposite scaffolds[J].J Biomed Mater Res A，2019，107（3）：631-642.

[35]Tao Z，Zhou W，Jiang Y，et al.Effects of strontium-modified calcium phosphate cement combined with bone morphogenetic protein-2 on osteoporotic bone defects healing in rats[J].J Biomater Appl，2018，33（1）：3-10.

[36]Lee J H，Mandakhbayar N，El-Fiqi A，et al.Intracellular co-delivery of Sr ion and phenamil drug through mesoporous bioglass nanocarriers synergizes BMP signaling and tissue mineralization[J].Acta Biomater，2017，60：93-108.

[37]STsai S W，Yu W X，Hwang P A，et al.Fabrication and characterization of strontium-substituted hydroxyapatite-CaO-CaCO3 nanofibers with a mesoporous structure as drug delivery carriers[J].Pharmaceutics，2018，10（4）：179.

[38]Yu W，Sun T W，Qi C，et al.Strontium-doped amorphous calcium phosphate porous microspheres synthesized through a microwave-hydrothermal method using fructose 1，6-bisphosphate as an organic phosphorus source：application in drug delivery and enhanced bone regeneration[J].ACS Appl Mater Interfaces，2017，9（4）：3306-3317.

[39]Wei P，Jing W，Yuan Z，et al.Vancomycin-and strontium-loaded microspheres with multifunctional activities in antibacteria，angiogenesis and osteogenesis for enhancing infected bone regeneration[J].ACS Appl Mater Interfaces，2019，11（34）：?30596-30609.

[40]Ding Z，Yuan Q，Huang K，et al.Double-Layer microsphere incorporated with strontium doped calcium polyphosphate scaffold for bone regeneration[J].J Biomed Nanotechnol，2019，15（6）：1223-1231.

[41]Henriques Louren?o A，Neves N，Ribeiro-Machado C，et al.Injectable hybrid system for strontium local delivery promotes bone regeneration in a rat critical-sized defect model[J].Sic Rep，2017，7（1）：5098.

[42]Yan S，Xia P，Xu S，et al.Nanocomposite porous microcarriers based on strontium-substituted ha-g-poly（γ-benzyl-l-glutamate）for bone tissue engineering[J].ACS Appl Mater Interfaces，2018，10（19）：16270-16281.

[43]Li J，Yang L，Guo X，et al.Osteogenesis effects of strontium-substituted hydroxyapatite coatings on true bone ceramics surface in vitro and in vivo[J].Biomed Mater，2017，13（1）：15018.

[收稿日期]2020-08-13

本文引用格式：王寧寧，張圣敏，周靜，等.摻鍶生物陶瓷材料用于骨組織工程的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（2）：166-171.

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