范亞茹，李瑞欣綜述，劉浩，嚴(yán)穎彬?qū)徯?/p>

（1.南開大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，天津市口腔醫(yī)院口腔頜面頭頸外科，天津市口腔功能重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300041；2.天津醫(yī)科大學(xué)口腔臨床學(xué)院，天津 300070）

目前，手術(shù)仍是癌癥治療的首要方法，而治療失敗的主要原因是單純手術(shù)往往不能完全去除病灶，殘留的癌細(xì)胞容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。輔助放化療可降低復(fù)發(fā)率，但具有明顯的不良反應(yīng)。另外，術(shù)后大面積組織缺損也常常難以自行愈合。因此，術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)和大面積組織缺損修復(fù)面臨著巨大挑戰(zhàn)。

隨著組織工程技術(shù)的發(fā)展，將三維支架作為光熱試劑的載體引起了人們對(duì)癌癥治療和組織再生的極大興趣。光熱試劑與支架整合可獲得一體化光熱復(fù)合支架，光熱復(fù)合支架接受近紅外激光照射后，能將吸收的光能轉(zhuǎn)換為熱能，支架溫度升高可消融癌細(xì)胞；另外，支架還可模擬細(xì)胞外基質(zhì)，刺激缺損周圍組織細(xì)胞的黏附、增殖、遷移和分化，促進(jìn)創(chuàng)面缺損修復(fù)。光熱功能化支架應(yīng)具備以下特性：（1）高效的光熱轉(zhuǎn)換效率。（2）良好的生物相容性和最小的炎性反應(yīng)。（3）結(jié)構(gòu)多孔、可控且規(guī)則，利于營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸以及細(xì)胞向支架遷移。（4）組織生長(zhǎng)與支架降解速度相匹配。（5）與組織適配的機(jī)械性能，滿足各種臨床需要。本文綜述了常見的光熱試劑支架及其在不同類型癌癥光熱治療中的應(yīng)用。

1 骨肉瘤

1.1 生物陶瓷支架 生物陶瓷支架（生物活性玻璃、磷酸鈣陶瓷和硅酸鈣陶瓷）具有生物相容性、骨導(dǎo)電性、骨誘導(dǎo)性，并與天然骨無機(jī)成分相似，在骨組織再生方面受到廣泛關(guān)注。此外，生物活性玻璃陶瓷（bioactive glass-ceramic，BGC）溶解釋放的Ca2+、Si4+、P5+離子可促進(jìn)骨再生；還可將Cu、Mg、Zn、Fe和Mn等多種元素加入到生物陶瓷中，通過持續(xù)釋放離子來增強(qiáng)成骨和血管生成[2]。

Liu等[3]將溶膠-凝膠法與三維打?。╰hree-dimensional printing，3D printing）技術(shù)結(jié)合，制備了摻雜Cu、Fe、Mn和Co元素的BGC支架。其中，5Cu-BGC、5Fe-BGC和5Mn-BGC支架產(chǎn)生的高溫可在體內(nèi)外有效殺死骨肉瘤細(xì)胞；5Fe-BGC和5Mn-BGC支架還可促進(jìn)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）的黏附，刺激成骨細(xì)胞的成骨分化。Dang等[4]利用溶劑熱反應(yīng)結(jié)合3D打印，使CuFeSe2納米晶體在生物活性玻璃支架的表面原位生長(zhǎng)，賦予支架高效的光熱轉(zhuǎn)換效率。另外，支架釋放的Ca、Si、P、Fe、Cu和Se離子發(fā)揮協(xié)同作用促進(jìn)兔BMSCs成骨。研究者設(shè)計(jì)了鈣-磷/聚多巴胺納米層修飾生物活性玻璃支架[5]、高強(qiáng)度金屬鐵-生物陶瓷支架[6]和氧化石墨烯功能化β-磷酸三鈣復(fù)合支架[7]，一方面支架發(fā)揮光熱或光熱聯(lián)合光動(dòng)力效應(yīng)，誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞死亡。另一方面，支架刺激血管形成和BMSCs成骨分化，上調(diào)骨形成相關(guān)基因，誘導(dǎo)兔股骨缺損再生。還有研究采用直接浸泡法或水熱法結(jié)合3D打印將光熱試劑納米片整合到生物活性玻璃支架表面，使支架表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱性能，同時(shí)支持兔BMSCs的黏附和增殖[8]。

1.2 有機(jī)生物支架 相比于無機(jī)生物支架，有機(jī)材料具有更優(yōu)異的生物相容性和生物降解性。天然聚合物（殼聚糖、膠原蛋白、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸和明膠）已廣泛應(yīng)用于骨組織再生[9]。合成聚合物（聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯和聚乙烯醇）作為骨支架也被進(jìn)一步評(píng)估[10]。

Zhao等[11]將四氧化三鐵納米粒子和磷酸釓納米棒加入生物活性殼聚糖，形成復(fù)合支架。Lu等[12]用鍶鐵氧體磁性納米顆粒修飾生物玻璃/殼聚糖支架。兩種納米粒子均賦予支架高效光熱轉(zhuǎn)換效率，高溫誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡。另外，前者支架釋放的釓離子不僅誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化促進(jìn)血管生成，還可激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）/Smad/Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（RunX2）通路；后者磁性復(fù)合支架產(chǎn)生的磁場(chǎng)也可激活此通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖和顱骨重建。目前報(bào)道的復(fù)合鎂的多孔聚乳酸-羥基乙酸共聚物支架[13]、SrCuSi4O10納米片結(jié)合聚己內(nèi)酯支架[14]和聚多巴胺納米粒子修飾絲素蛋白支架[15]，對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用，而且支架中釋放的活性離子還可刺激骨組織血管重建。

1.3 水凝膠支架 水凝膠是三維強(qiáng)親水性聚合物網(wǎng)絡(luò)，可以吸收大量的水，模仿天然細(xì)胞外基質(zhì)，在保證足夠的營養(yǎng)和氣體交換的同時(shí)，為細(xì)胞提供臨時(shí)的機(jī)械支持，允許包裹在水凝膠中的骨細(xì)胞生長(zhǎng)和分泌新的細(xì)胞外基質(zhì)來恢復(fù)骨組織缺損[16]；水凝膠還可裝載各種促進(jìn)骨組織形成的生物活性分子?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，水凝膠可作為骨缺損再生研究的候選材料。值得注意的是，水凝膠存在質(zhì)地脆，機(jī)械性能差等缺點(diǎn)，用于骨組織缺損具有一定的挑戰(zhàn)性。

為了提高其強(qiáng)度，多數(shù)研究在水凝膠中添加羥基磷灰石。Luo等[17]將聚多巴胺和順鉑結(jié)合羥基磷灰石得到雜化顆粒，然后將其加入氧化海藻酸鈉與殼聚糖體系中，構(gòu)建了可注射的多功能水凝膠支架。近紅外光照下水凝膠局部升溫，可誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡。水凝膠還可促進(jìn)兔BMSCs的黏附和增殖，進(jìn)一步誘導(dǎo)體內(nèi)骨缺損再生。Li等[18]采用原位自組裝法和高溫還原反應(yīng)制備了還原氧化石墨烯薄片復(fù)合納米羥基磷灰石水凝膠支架，支架產(chǎn)生的光熱效應(yīng)可殺死骨肉瘤細(xì)胞；另外，支架為兔BMSCs的增殖和分化提供支撐，加速大面積顱骨缺損的修復(fù)。

2 黑色素瘤

盡管惡性黑色素瘤不是皮膚癌最常見的類型，但它具有較強(qiáng)的侵襲性和致命性。對(duì)于黑色素瘤和術(shù)后皮膚修復(fù)雖各有成熟的治療方案，但腫瘤與創(chuàng)口的協(xié)同治療仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)；特別是局部實(shí)體瘤的術(shù)后治療，不僅存在腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，而且慢性炎癥微環(huán)境影響大面積組織缺損的愈合[19]。

2.1 水凝膠支架 水凝膠支架在骨組織修復(fù)中已有介紹，除此之外，水凝膠作為一種很有前途的創(chuàng)面敷料，還可以填補(bǔ)不規(guī)則的組織缺損；具有黏附性的水凝膠與缺損處組織附著和黏合，可作為密封劑保護(hù)創(chuàng)口免受環(huán)境中細(xì)菌感染，促使創(chuàng)口正常愈合[20]。

Zhou等[21]將聚多巴胺功能化的生物活性玻璃納米材料與水凝膠結(jié)合，開發(fā)了一種用于皮膚黑色素瘤治療和創(chuàng)口修復(fù)的多功能水凝膠支架。復(fù)合支架的光熱效應(yīng)不僅可抑制腫瘤體內(nèi)外生長(zhǎng)，還可刺激膠原沉積和血管生成，顯著促進(jìn)皮膚缺損的快速修復(fù)與再生。Ma等[22]通過3D打印制備了硅酸鈣納米線、海藻酸鈉和低聚原花青素組成的水凝膠支架。Wu等[23]制備了錳摻雜硅酸鈣納米線海藻酸鹽水凝膠；水凝膠支架在體內(nèi)外具有良好的光熱治療效果。前者水凝膠中的低聚原花青素和硅離子的釋放，協(xié)同促進(jìn)血管生成和創(chuàng)面再生。后者水凝膠釋放的錳和硅元素還可協(xié)同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，加速皮膚創(chuàng)面愈合。Wang等[24]將二氧化鈦納米粒加入殼聚糖中，制備可注射熱敏水凝膠，此水凝膠不僅同時(shí)具有光熱和光動(dòng)力效應(yīng)，還可支持正常皮膚細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)皮膚缺損修復(fù)。

2.2 聚乳酸/聚己內(nèi)酯支架 聚乳酸和聚己內(nèi)酯已被美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于脊柱軟硬組織修復(fù)[25]。緩慢降解的聚己內(nèi)酯和快速降解的聚乳酸混合，獲得力學(xué)性能優(yōu)異和形狀記憶特性的生物相容性材料，在組織修復(fù)方面廣受關(guān)注。含銅的硫族化合物已被證明具有強(qiáng)烈的近紅外吸收能力，是優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換劑。此外，Cu2+不僅可通過加速血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)來促進(jìn)血管生成，而且還通過上調(diào)胞質(zhì)中Atox1的表達(dá)來促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的成熟，最終加速組織愈合[26]。因此，含銅基光熱材料可能成為一種適合腫瘤消融和皮膚組織重建的選擇。

Wang等[27]通過靜電紡絲制備了硫化銅功能化的聚乳酸/聚己內(nèi)酯雙功能支架。該支架不僅通過光熱消融造成皮膚癌細(xì)胞高死亡率，還促進(jìn)正常皮膚細(xì)胞的增殖，顯著加速體內(nèi)血管生成和全層皮膚缺損的愈合。Yu等[28]將CaCuSi4O10納米粒涂覆在靜電紡絲聚乳酸/聚己內(nèi)酯纖維表面，通過高溫效應(yīng)可快速消融體外腫瘤細(xì)胞；另外，支架中釋放的生物活性Cu2+和SiO44-，可刺激體內(nèi)血管生成和再上皮化，促進(jìn)慢性創(chuàng)口愈合。類似地，Yu等[29]利用水熱法合成硅酸銅空心微球，并通過靜電紡絲技術(shù)將其添加到聚乳酸/聚己內(nèi)酯基質(zhì)中形成光熱功能化支架，用于光熱消融腫瘤并修復(fù)皮膚創(chuàng)面。Xue等[30]將黑磷納米片嵌入明膠-聚己內(nèi)酯納米纖維支架中，可協(xié)同光熱治療和熱觸發(fā)釋放阿霉素化療選擇性地殺死黑色素瘤細(xì)胞，另外，黑磷納米片降解產(chǎn)生的磷酸鹽/膦酸鹽，可激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路，促進(jìn)皮膚組織的再生。

3 乳腺癌

目前，手術(shù)治療仍是乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)臨床治療方法，特別是微創(chuàng)性保乳治療越來越受到重視[31]。但術(shù)后存在局部復(fù)發(fā)率高，部分脂肪組織丟失等問題。雖然一些方法已經(jīng)被應(yīng)用于重建乳房，但形成足夠體積的成熟脂肪組織仍然是一個(gè)主要問題。因此，研究者開發(fā)了用于乳腺癌原位治療和脂肪組織重建的近紅外光響應(yīng)性光熱支架。

3.1 明膠支架 明膠中含有豐富的Arg-Gly-Asp序列，可促進(jìn)細(xì)胞黏附，有利于促進(jìn)創(chuàng)口愈合[32]。明膠支架還具有與軟組織相似的機(jī)械特性，可滿足脂肪組織重建需要。有研究通過冰模板法將黑磷納米片或金納米棒嵌入明膠中制備了多孔復(fù)合支架；支架在體內(nèi)外對(duì)乳腺癌細(xì)胞均表現(xiàn)出良好的光熱消融能力。此外，復(fù)合支架還可促進(jìn)人BMSCs的增殖和成脂分化，上調(diào)脂肪生成相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織再生[33]。

3.2 海藻酸鹽支架 海藻酸鹽與明膠相比熔點(diǎn)較高，在光熱治療高溫條件下，支架不易發(fā)生形變。另外，海藻酸鹽具有強(qiáng)大的親水性和優(yōu)良的生物相容性，特別是海藻酸鹽還能激活巨噬細(xì)胞，刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子α，促進(jìn)創(chuàng)口慢性愈合，使其廣泛應(yīng)用于軟組織工程和脂肪組織再生研究[34]。

Liu等[35]將聚多巴胺涂在三維明膠/聚已內(nèi)酯支架上，形成核/殼支架結(jié)構(gòu)。核心凝膠在近紅外激光觸發(fā)的熱誘導(dǎo)下內(nèi)部發(fā)生轉(zhuǎn)變，釋放阿霉素。光熱治療協(xié)同化療在體內(nèi)外可有效抑制乳腺癌細(xì)胞。相互連接的核/殼支架為體外細(xì)胞增殖和體內(nèi)血管生成提供三維空間，進(jìn)一步促進(jìn)創(chuàng)口愈合。Luo等[36]采用3D打印制備了聚多巴胺修飾的海藻酸鹽的雙功能水凝膠支架。支架良好的光熱效應(yīng)有效地預(yù)防了乳腺癌的局部復(fù)發(fā)。此外，復(fù)合支架具有良好的柔韌性和與正常乳腺組織相似的彈性模量，可促進(jìn)正常人乳腺上皮細(xì)胞的黏附和增殖，具有乳房重建的潛力。

4 總結(jié)與展望

光熱功能化支架除了在上述癌癥治療中報(bào)道較多外，在膠質(zhì)瘤和口腔鱗狀細(xì)胞癌中也相關(guān)研究。總的來說，光熱功能化支架在癌癥治療中的研究蓬勃發(fā)展，盡管近幾年取得了部分成就，但應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，仍有許多挑戰(zhàn)和關(guān)鍵問題有待繼續(xù)研究和解決：（1）評(píng)價(jià)腫瘤治療與組織修復(fù)效果通常是在兩種動(dòng)物模型分開研究，不能模仿在疾病治療中的實(shí)際情況。因此，未來有待開發(fā)一種合適的動(dòng)物模型，能夠同時(shí)進(jìn)行腫瘤治療和缺損修復(fù)的研究，對(duì)推進(jìn)復(fù)合支架的臨床應(yīng)用具有重要意義。（2）目前采用的近紅外激光大多數(shù)為近紅外一區(qū)（650～1 000 nm），此范圍的光照深度有限，而光熱治療對(duì)接近皮膚表層的和內(nèi)鏡易檢查到的器官或組織表面腫瘤具有較好的應(yīng)用前景。因此，對(duì)于深部腫瘤治療，應(yīng)探索在組織中衰減更少、穿透力更強(qiáng)的近紅外二區(qū)（1 000～1 400 nm）激光。（3）盡管采用生物相容性材料，復(fù)合支架的體內(nèi)降解行為和代謝途徑仍需系統(tǒng)研究。（4）不可否認(rèn)的是，光熱誘導(dǎo)的高溫殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，不可避免地會(huì)影響正常細(xì)胞的生存活力。應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展協(xié)同治療策略，如光熱治療聯(lián)合化療、光動(dòng)力治療、免疫治療、饑餓療法等，在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上降低高溫刺激，達(dá)到理想的治療效果。將雙功能生物支架用于癌癥治療是一個(gè)理想的方法，同時(shí)也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，相信隨著研究的深入，光熱功能化支架終將會(huì)為臨床所用，這將對(duì)癌癥治療產(chǎn)生革命性的影響。