張小鵬,胡川,王遠賀,王鴻宇,田少奇

(1 青島大學附屬醫(yī)院關節(jié)外科,山東 青島 266003； 2 青州市人民醫(yī)院骨三科)

纖維肉瘤屬于軟組織肉瘤，是一種間充質來源的罕見但是高度惡性的軟組織腫瘤。其可發(fā)生于全身各個部位，而四肢是最常見的原發(fā)部位[1]。相較于其他軟組織肉瘤，纖維肉瘤具有更高的復發(fā)率，且預后更差。既往研究表明，纖維肉瘤病人5年生存率為40%～60%[2]。近年來，隨著新輔助化療和保肢手術等多種治療方式的發(fā)展,四肢纖維肉瘤病人的預后和生活質量有了很大的提高。然而，目前仍有大量病人因腫瘤復發(fā)或治療效果不佳而死亡。 既往研究結果顯示，年齡、性別、腫瘤病理分級、手術治療情況、腫瘤大小和Ki-67指數等為纖維肉瘤病人的預后相關因素[3-4]。近年來，整合多種預后指標的列線圖得到了大量的研究和臨床應用[4-9]。但是，目前尚無研究基于四肢纖維肉瘤病人的臨床病理資料建立專門預測該類病人生存率的列線圖。本研究通過美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結果 (SEER)數據庫獲取并分析相關數據，研究四肢纖維肉瘤病人的生存相關因素，并建立預測四肢纖維肉瘤病人1、3和5年總體生存率的列線圖。

1 資料和方法

1.1 資料收集

通過SEER數據庫(SEER*Stat 8.3.6軟件)回顧性收集2004—2015年診斷為四肢纖維肉瘤的病人。納入標準[7]：①2004—2015年被診斷為纖維肉瘤的病人；②腫瘤原發(fā)部位為四肢。排除標準[7]：①有既往腫瘤病史；②診斷年齡<18歲；③重要臨床信息未知，包括病理分期、美國癌癥分期聯合委員會(AJCC)分期、治療信息、種族信息和腫瘤大小等。

1.2 納入指標及處理

本研究納入研究的變量包括人口統(tǒng)計學信息、腫瘤特征信息和治療信息。人口統(tǒng)計學信息包括年齡、性別和種族；腫瘤信息包括腫瘤原發(fā)部位、腫瘤病理分級、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤M分期、腫瘤AJCC分期和腫瘤直徑；治療信息包括是否放療、是否化療和手術治療。SEER數據庫病人年齡和腫瘤大小為連續(xù)性變量，本研究采用X-tile軟件尋找最佳截斷值并將兩變量轉換為分類變量[10]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用R 3.6.1和SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。所有入選病人被隨機分為訓練集(70%)和驗證集(30%)。在本研究中，訓練集被用以確定生存相關因素和列線圖的建立，驗證集用于列線圖的驗證。分類變量組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用單因素Cox回歸分析確定與四肢纖維肉瘤病人生存相關的因素，將單因素Cox回歸分析中有統(tǒng)計學意義(P<0.05)的變量納入多因素Cox回歸分析以確定獨立危險因素。基于影響四肢纖維肉瘤病人預后的獨立危險因素，使用R軟件中的“rms”和“regplot”程序包建立列線圖。采用一致性指數(C指數)、受試者工作特征(ROC)曲線、校正曲線和臨床決策曲線驗證模型的可靠性。最后，基于所建立的列線圖和X-tile軟件，將病人分為高風險、中風險和低風險共3組，繪制生存曲線并應用Kaplan-Meier(K-M)和Log-rank檢驗方法確定3組病人之間的預后差異。以P<0.05為差異有顯著意義。

2 結 果

2.1 納入研究對象基本信息

本研究共納入四肢纖維肉瘤病人846例，其篩選流程見圖1。846例病人中男436例，女410例；絕大多數病人為白人； 594例病人納入訓練集，252例病人納入驗證集，訓練集和驗證集病人年齡、性別、種族、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理分級、AJCC分期、T分期、N分期、M分期和治療情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。病人隨訪時間為0～155個月，中位隨訪時間為50個月。211例病人在隨訪期間死亡，病死率為24.9%。

圖1 四肢纖維肉瘤病人篩選流程圖

2.2 四肢纖維肉瘤病人預后相關因素

單因素Cox回歸分析顯示，年齡(67～79歲：HR=2.461，95%CI=1.668～3.632;>79歲：HR=6.126，95%CI=4.127～9.095)、腫瘤直徑(5.5～11.2 cm:HR=1.565，95%CI=1.062～2.304;>11.2 cm：HR=3.264，95%CI=2.172～4.907)、腫瘤病理分級(Ⅱ級:HR=2.439，95%CI=1.190～4.995;Ⅲ級：HR=2.848，95%CI=1.352～5.998;Ⅳ級:HR=4.680，95%CI=2.330～9.400)、AJCC分期(HR=2.519，95%CI=1.817～3.493)、N1分期(HR=7.920，95%CI=3.227～19.440)、M1分期(HR=5.883，95%CI=3.587～9.647)、手術治療(HR=0.338，95%CI=0.158～0.723)和化療(HR=1.877，95%CI=1.250～2.816)為四肢纖維肉瘤病人預后的相關因素(P<0.05)。將上述變量納入多因素Cox回歸分析，結果顯示病人的年齡(>79歲：HR=8.576，95%CI=5.571～13.200；67～79歲：HR=2.941，95%CI=1.944～4.450)、腫瘤直徑>11.2 cm(HR=3.388，95%CI= 2.036～5.637)、腫瘤病理分級Ⅲ級和Ⅳ級(Ⅲ級：HR=2.339，95%CI=1.066～5.133;Ⅳ級：HR=2.891，95%CI=1.345～6.218)、N1分期(HR=3.135，95%CI=1.170～8.403)、M1分期(HR=4.222，95%CI=2.336～7.631)和手術治療(HR=0.288，95%CI=0.129～0.646)是四肢纖維肉瘤病人的獨立預后相關因素(P<0.05)，其中病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級Ⅲ級和Ⅳ級、N1分期和M1分期是獨立危險因素，而手術治療為保護因素。見圖2。

圖2 四肢纖維肉瘤病人預后的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 預測四肢纖維肉瘤病人預后的列線圖的建立及驗證

基于多因素Cox回歸分析結果，將年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術治療6個獨立預后相關因素納入構建列線圖，得到四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率的預測圖(圖3)。在訓練集的內部驗證中，列線圖的C指數為0.792(95%CI=0.757～0.827)。列線圖的校準曲線分析表明，該列線圖預測的1、3、5年總生存率與實際生存率之間具有良好的一致性(圖4A～C)。此外，臨床決策曲線結果表明該列線圖在預測四肢纖維肉瘤病人1、3、5年總生存率中具有良好的臨床效用(圖4D～F)。驗證集中，列線圖的C指數為0.780(95%CI=0.717～0.843)。校準曲線和臨床決策曲線結果同樣表明該列線圖具有較高的一致性和臨床應用價值(圖5)。

2.4 列線圖與獨立預后相關因素的ROC曲線比較

應用R軟件“survivalROC”程序包繪制了年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術治療情況6個獨立預后相關因素和列線圖的ROC曲線，包括1、3和5年的ROC曲線。結果顯示，6個獨立預后相關因素均具有一定的預后預測能力(AUC>0.5)(圖6)。但是，無論在訓練集還是驗證集中，列線圖的AUC始終大于任何1項獨立預后相關因素的AUC，包括1、3和5年(圖6)。因此，整合6個變量的列線圖較各變量單獨預測四肢纖維肉瘤病人的預后具有更佳的預測能力。

圖中變量所對應的矩形面積大小反映該變量所對應的樣本量。圖中紅色點為：根據每一變量的單獨得分相加可得總分值，根據總分值垂直向下投射即可得到四肢纖維肉瘤病人的1、3、5年總生存率的預測值。

A:訓練集1年校準曲線；B:訓練集3年校準曲線；C:訓練集5年校準曲線；D:訓練集1年臨床決策曲線；E:訓練集3年臨床決策曲線；F:訓練集5年臨床決策曲線。

A:驗證集1年校準曲線；B:驗證集3年校準曲線；C:驗證集5年校準曲線；D:驗證集1年臨床決策曲線；E:驗證集3年臨床決策曲線；F:驗證集5年臨床決策曲線。

2.5 基于列線圖的危險分層系統(tǒng)

通過列線圖預測個體病人危險評分，應用X-tile軟件確定2個截斷值(243分和277分)，并將病人分為低風險(總分<243)、中風險(243≤總分≤277)與高風險(總分>277)。在訓練集中，低風險、中風險和高風險的病人數量分別為370、161和63例。生存曲線分析顯示，3組病人預后差異有顯著性(P<0.000 1)(圖7A)。應用相同的分層方法，將驗證集病人進行危險分層，低風險、中風險和高風險病人數量分別為164、59和29例，生存曲線分析顯示，3組病人間預后差異有顯著性(P<0.000 1)(圖7B)。因此，基于列線圖的危險分層系統(tǒng)可以將四肢纖維肉瘤病人的生存進行顯著區(qū)分。

3 討 論

四肢纖維肉瘤是一種相對罕見的惡性腫瘤，目前尚無研究基于大樣本隊列研究四肢纖維肉瘤病人的預后因素。本研究基于SEER數據庫四肢纖維肉瘤病人數據，以確定其獨立預后因素，并建立列線圖。本研究結果顯示，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術治療是四肢纖維肉瘤病人的獨立預后相關因素；并建立了可視化的列線圖供臨床應用。通過C指數、ROC曲線、校準曲線和臨床決策曲線分析表明，基于上述6項臨床常見指標的列線圖具有良好的預后預測能力。最后，基于列線圖的危險分層進一步增強了臨床應用價值，可幫助臨床醫(yī)生對病人預后進行精準預測以制定個體化治療方案。

本文多因素分析結果表明，隨著年齡的增長，四肢纖維肉瘤病人預后逐漸變差。目前大量研究表明，年齡與各種癌癥的生存結果有關，纖維肉瘤病人也是如此[4]。高齡病人通常伴有更多的慢性病或術后并發(fā)癥，使得他們的預后受到更多不利因素的影響[4]。本文研究通過X-tile軟件確定了腫瘤直徑的2個最佳截斷值；多因素分析結果表明，低風險、中風險和高風險組病人間預后存在顯著差異，且腫瘤直徑越大者預后越差。雖然目前尚無研究報道四肢纖維肉瘤病人腫瘤直徑和病人預后的關系，但這兩者的關系在其他四肢腫瘤中得到了大量報道[7-8,11-12]。

A：訓練集1年的ROC曲線；B：訓練集3年的ROC曲線；C：訓練集5年的ROC曲線；D：驗證集1年的ROC曲線；E：驗證集3年的ROC曲線；F：驗證集5年的ROC曲線。

A：訓練集高、中和低風險組病人的生存曲線；B：驗證集高、中和低風險組病人的生存曲線。

YE等[7]研究結果表明，腫瘤直徑越大，病人總死亡率和腫瘤特異死亡率越高。這一結論在四肢平滑肌肉瘤、四肢骨肉瘤和四肢黏液型脂肪肉瘤中同樣得到了證實[8,11-13]。

AJCC分期系統(tǒng)是臨床中常用的病人預后評價指標，大量研究建立并驗證了基于AJCC分期系統(tǒng)的臨床預測模型，結果表明，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預后相關變量所建立的臨床預測模型可以較單獨使用AJCC分期系統(tǒng)更好地預測腫瘤病人的預后[9,13-14]。本研究結果表明，AJCC N分期和AJCC M分期是四肢纖維肉瘤病人預后的獨立危險因素，N分期和M分期越高則病人預后越差；ROC曲線分析顯示，N分期和M分期均具有一定的預后預測價值(ROC>0.5)。但是，相較于整合多變量的列線圖，N分期和M分期單獨預測四肢纖維肉瘤病人預后的AUC較小。因此，在四肢纖維肉瘤病人中，整合AJCC分期系統(tǒng)和其他預后相關變量所建立的臨床預測模型，較單獨使用AJCC分期系統(tǒng)可以更好地預測病人的預后。

本文研究結果顯示，手術情況是四肢纖維肉瘤病人的預后獨立危險因素。手術切除仍然是四肢軟組織肉瘤的治療基礎。在上世紀70年代以前，截肢手術是四肢軟組織肉瘤病人的主要治療手段[7]。近年來，放療聯合腫瘤切除術為四肢軟組織肉瘤的主要治療方式，且以術后聯合放療常見[15]。放療聯合手術的綜合治療模式取得了良好的效果。腫瘤病理分級與腫瘤預后密切相關，本研究結果表明，腫瘤病理分級是四肢纖維肉瘤病人預后的獨立危險因素。既往研究也表明，腫瘤病理分級與病人術后的轉移以及死亡風險顯著相關[7]。但是，病理分級常用于指導治療手段的選擇，而單獨利用腫瘤病理分級預測病人的預后并不理想[16-17]。

本研究也有一定的局限性。首先，本研究是一項回顧性研究，并且數據來源于公共數據庫，可供研究的臨床資料有限；許多可能與預后相關的因素未被納入本研究，這需要將來使用前瞻性收集的數據對本文列線圖進行進一步的驗證。其次，本研究未針對具體的治療方式與病人預后之間的關系展開研究。最后，該模型是基于SEER數據庫建立的，納入樣本以西方人群為主，而中國人的數據較少。該模型在中國人中的應用價值需要進一步采用中國人的數據進行外部驗證。

綜上所述，病人年齡、腫瘤直徑、腫瘤病理分級、N分期、M分期和手術治療情況是四肢纖維肉瘤病人的獨立預后相關因素，基于上述6個變量建立的列線圖可以良好地預測四肢纖維肉瘤病人的1、3和5年總生存率，且預測能力優(yōu)于各變量單獨應用。基于該列線圖的風險分層有助于臨床醫(yī)生評估病人的預后，進而制訂個體化的治療方式以期改善治療效果和病人預后。