李文文，程玲慧，龐秋實(shí)，李澤蓮，崔欠欠，宋汝丹

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230022

子宮內(nèi)膜異位癥(EM)和子宮內(nèi)膜息肉(EP)均為婦科的常見疾病。研究發(fā)現(xiàn)，EM患者EP的發(fā)病率達(dá)46.7%～68.35%[1-2]。EM是子宮體以外部位出現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，主要臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、不孕及月經(jīng)異常等[3]。EP指子宮內(nèi)膜在長(zhǎng)期、持續(xù)的雌激素作用下過度增生而形成突向?qū)m腔的新生物，常引起異常子宮出血，不孕等癥狀[4]。EM和EP均為雌激素依賴性疾病，EM術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率為21.5%，在術(shù)后5年時(shí)可達(dá)40%～50%[5]，EP術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[6]，因此兩種疾病術(shù)后常需聯(lián)合藥物治療長(zhǎng)期管理。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)在EM或EP的長(zhǎng)期管理中已多有報(bào)道[7-8]，但在EM合并EP患者中尚無相關(guān)研究。本研究選取了60例因EM合并EP行經(jīng)宮腹腔鏡保守性手術(shù)的患者，觀察GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月1日至2020年1月1日在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科因EM合并EP行經(jīng)宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)的60例患者為研究對(duì)象。將60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各30例。觀察組患者年齡(33.03±5.05)歲，體重指數(shù)(BMI)為(21.21±2.74)kg/m2；對(duì)照組患者年齡(32.63±5.57)歲，BMI為(20.80±2.36)kg/m2。兩組的年齡、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫審批號(hào)：PJ2021-20-01)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45歲；②有性生活史；③經(jīng)宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后病理證實(shí)為EM合并EP；④EM分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前3個(gè)月接受過激素類藥物治療；

②有惡性腫瘤病史；③存在GnRH-a或LNG-IUS的禁忌證。

1.3 研究方法

1.3.1 手術(shù)方法 兩組均接受宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)，腹腔鏡下剝除卵巢巧克力囊腫，并切除肉眼可見的子宮內(nèi)膜異位病灶，宮腔鏡下行EP電切術(shù)。

1.3.2 術(shù)后治療方法 對(duì)照組：術(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第1～5天，皮下注射醋酸曲普瑞林(益普生制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：3.75 mg)，3.75 mg/次，間隔4周注射1次，連續(xù)使用3個(gè)月。

觀察組：于3個(gè)月GnRH-a治療后宮內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(Bayer Schering Pharma Oy生產(chǎn)，規(guī)格：52 mg)。

兩組均于使用GnRH-a第2針時(shí)予反向添加，治療方案為莉芙敏片(德國(guó)夏菩天然藥物制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.28 g)，早晚各1片口服。于術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，了解痛經(jīng)程度、月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度的變化情況和EM及EP復(fù)發(fā)情況。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 痛經(jīng)程度 采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)估痛經(jīng)程度，總分10分，0分表示無痛，10分代表劇痛，VAS評(píng)分越高，疼痛越嚴(yán)重。本研究痛經(jīng)緩解的定義為VAS評(píng)分隨著時(shí)間的推移而降低(無痛代表完全緩解，而減少至少2分代表部分緩解)，當(dāng)術(shù)后VAS評(píng)分隨著時(shí)間的推移沒有改善(減少低于2分)或增加時(shí)，記錄為疼痛復(fù)發(fā)。

1.4.2 月經(jīng)量 按照月經(jīng)失血圖(PBAC)[9]對(duì)術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月的經(jīng)量進(jìn)行評(píng)估，PBAC評(píng)分超過100分視為經(jīng)量過多，即經(jīng)量>80 mL。

1.4.3 子宮內(nèi)膜厚度與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、EP復(fù)發(fā)情況 分別于術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月行經(jīng)陰道超聲檢查，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)觀察術(shù)后卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫或EP是否復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組的月經(jīng)、息肉情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。在隨訪期間，觀察組4例、對(duì)照組3例在GNRH-a治療后出現(xiàn)失眠、潮熱盜汗等圍絕經(jīng)期癥狀，服用莉芙敏片后癥狀有所改善。觀察組5例在上環(huán)后的前3個(gè)月出現(xiàn)陰道點(diǎn)滴出血，經(jīng)1～6個(gè)月的隨訪后，該癥狀均消失。

表1 兩組患者的月經(jīng)、息肉情況

2.2 痛經(jīng)程度 兩組術(shù)前VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月兩組的VAS評(píng)分均低于術(shù)前(P<0.01)。兩組術(shù)后6個(gè)月的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12個(gè)月，觀察組的VAS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組對(duì)痛經(jīng)的控制效果更好，術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而對(duì)照組術(shù)后12個(gè)月VAS評(píng)分高于術(shù)后6個(gè)月(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間痛經(jīng)程度VAS評(píng)分比較分)

2.3 月經(jīng)量 術(shù)前兩組所有患者均經(jīng)量過多，PBAC評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的經(jīng)量均低于術(shù)前(P<0.01)。在術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月，觀察組的經(jīng)量均少于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組術(shù)后經(jīng)量逐漸下降(P<0.01)，但對(duì)照組術(shù)后12個(gè)月的經(jīng)量較術(shù)后6個(gè)月增多(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間PBAC評(píng)分比較分)

2.4 子宮內(nèi)膜厚度 兩組術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的子宮內(nèi)膜厚度均低于術(shù)前(P<0.01)。觀察組的子宮內(nèi)膜厚度在術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組的子宮內(nèi)膜厚度隨著時(shí)間推移逐漸變薄(P<0.01)，而對(duì)照組在術(shù)后12個(gè)月有增厚趨勢(shì)(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間子宮內(nèi)膜厚度比較

2.5 復(fù)發(fā)情況 術(shù)后1年，觀察組僅1例出現(xiàn)EM復(fù)發(fā)，痛經(jīng)癥狀及EP均無復(fù)發(fā)；對(duì)照組3例出現(xiàn)EM復(fù)發(fā)，4例出現(xiàn)痛經(jīng)復(fù)發(fā)，2例同時(shí)出現(xiàn)EM及痛經(jīng)癥狀復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)EP復(fù)發(fā)。觀察組EM及EP復(fù)發(fā)率相對(duì)較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，痛經(jīng)癥狀復(fù)發(fā)情況少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的總復(fù)發(fā)率相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

3 討論

EM與EP之間有著密切的聯(lián)系[10-12]，兩種疾病術(shù)后均存在微小病灶殘留、復(fù)發(fā)率高等問題，因此術(shù)后需對(duì)患者進(jìn)行藥物治療長(zhǎng)期管理。本研究觀察比較了EM合并EP術(shù)后單獨(dú)使用GnRH-a或GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS的療效，以期找到較佳的長(zhǎng)期管理方案，使患者獲益。

3.1 術(shù)后長(zhǎng)期管理療效分析 本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組在控制痛經(jīng)程度、月經(jīng)量及子宮內(nèi)膜厚度等方面均優(yōu)于對(duì)照組，與既往的研究結(jié)果一致[7-8]。GnRH-a能有效抑制內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，這是通過抑制下丘腦-垂體-卵巢軸來實(shí)現(xiàn)的，從而抑制雌激素依賴的子宮內(nèi)膜增生。然而，長(zhǎng)期低雌激素水平可導(dǎo)致潮熱、盜汗等圍絕經(jīng)期癥狀的出現(xiàn)，可能會(huì)降低育齡期女性對(duì)GnRH-a的耐受性。指南建議GnRH-a使用3～6個(gè)月[13]，考慮到GnRH-a的副作用，本研究中GnRH-a使用3個(gè)月，并于注射第2支時(shí)予反向添加治療。對(duì)照組停用GnRH-a后部分患者痛經(jīng)和月經(jīng)量多癥狀再次出現(xiàn)。觀察組停用GnRH-a后，宮內(nèi)放置LNG-IUS，在避免長(zhǎng)期使用GnRH-a帶來的依從性降低的同時(shí)，也取得了更好的療效。LNG-IUS含有52 mg的左炔諾孕酮，5年內(nèi)可每天恒定釋放20 μg進(jìn)入宮腔，抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖，使子宮內(nèi)膜萎縮變薄，從而使大多數(shù)患者痛經(jīng)程度減輕和月經(jīng)量減少[14]，與GnRH-a相比，副作用相對(duì)較少，患者的接受度更高[15]。

3.2 術(shù)后復(fù)發(fā)情況分析 在本研究中，觀察組與對(duì)照組相比，EM和EP的復(fù)發(fā)率均較低，痛經(jīng)復(fù)發(fā)情況明顯減少。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[16]發(fā)現(xiàn)，LNG-IUS可減少絕經(jīng)前患者EP術(shù)后的復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)薈萃分析[17]表明，LNG-IUS、GnRH-a、高效孕激素和口服避孕藥作為術(shù)后單一長(zhǎng)期管理方案均可降低EM復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，然而，沒有單一的術(shù)后藥物治療被證明在控制EM復(fù)發(fā)是優(yōu)越的，而多種藥物的聯(lián)合治療被證明是有效的[18]。研究表明，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS在EM和EP的長(zhǎng)期管理中均有明確作用，可有效減少復(fù)發(fā)情況，優(yōu)于單用GnRH-a治療[8,19]。根據(jù)“在位內(nèi)膜源頭論”的假說，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS使在位內(nèi)膜的增殖活性降低[20]，EP和EM的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)隨之降低。

本研究對(duì)EM、EP、痛經(jīng)癥狀復(fù)發(fā)及總復(fù)發(fā)情況均做了分析，我們可以對(duì)不同藥物治療的復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)類型做出更可靠的估計(jì)。但本研究存在一定局限，首先，研究對(duì)象較少且隨訪時(shí)間僅有1年；其次，未設(shè)置安慰劑對(duì)照組及期待治療組，而是將單獨(dú)使用GnRH-a治療作為對(duì)照組；GnRH-a僅使用了3個(gè)月，而連續(xù)使用6個(gè)月可能獲得更好的療效。未來仍需要納入更多的研究對(duì)象、延長(zhǎng)GnRH-a使用時(shí)間和隨訪時(shí)間來進(jìn)一步證實(shí)我們的結(jié)論。

綜上所述，對(duì)于保守手術(shù)治療后暫無生育要求的EM合并EP的患者，GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS作為一種長(zhǎng)期管理方案，可以有效緩解痛經(jīng)程度，控制月經(jīng)量，降低EM、EP復(fù)發(fā)率。