董曉玉，賈曉益，夏江莉，許丹丹，王席

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院，a 檢驗(yàn)科，b 風(fēng)濕免疫科，巢湖 238000；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是全身性自身免疫性風(fēng)濕性疾病，可影響不同的組織和器官，其關(guān)節(jié)滑膜因T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)而引起持續(xù)性炎癥。紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)是RA急性期反應(yīng)最廣泛使用的非特異性炎癥標(biāo)志物。近年來，多項(xiàng)研究將紅細(xì)胞體積分布寬度(RDW-CV)與多種風(fēng)濕性疾病，如RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、白塞氏病聯(lián)系起來，且獨(dú)立于貧血、營(yíng)養(yǎng)缺乏、感染等因素[1-3]。本文主要通過分析RA患者RDW-CV水平及實(shí)驗(yàn)室其他檢測(cè)指標(biāo)，探討RDW-CV在RA臨床診斷中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2020年5月至2021年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院住院的76例RA患者為研究組，其中男23例，女53例；年齡范圍28～83歲；非RA關(guān)節(jié)病(包括強(qiáng)直性脊柱炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎)患者38例為參照組，其中男18例，女20例，年齡范圍15～86歲；對(duì)照組為同期本院體檢中心健康體檢者33例，其中男16例，女17例，年齡范圍28～79歲。各組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)：KYXM-202109-001)。入選對(duì)象或家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 研究組RA病例納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；參照組納入標(biāo)準(zhǔn)：同期入院治療的非RA關(guān)節(jié)病患者，包括19例反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者、19例強(qiáng)直性脊柱炎患者,所有患者均符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型風(fēng)濕性疾病患者、造血系統(tǒng)疾病患者、妊娠及哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 標(biāo)本 所有入組人員均取空腹靜脈血2 mL用于血常規(guī)檢測(cè)；另取5 mL靜脈血于促凝膠管離心(4 000 r/min，5 min)后取血清進(jìn)行免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)。

1.3.2 血常規(guī)檢測(cè) 檢測(cè)指標(biāo)為紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、RDW-CV、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、淋巴細(xì)胞百分比(L%)、血小板(PLT)；儀器為希森美康Sysmex全自動(dòng)血細(xì)胞分析流水線，質(zhì)控品和試劑均為Sysmex原裝試劑。

1.3.3 紅細(xì)胞沉降率(ESR)檢測(cè) 儀器為Roller 20全自動(dòng)紅細(xì)胞沉降率儀器。

1.3.4 免疫指標(biāo)檢測(cè) 檢測(cè)指標(biāo)為抗鏈球菌素“O”抗體(ASO)、類風(fēng)濕因子(RF)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體C3(C3)、補(bǔ)體C4(C4)；儀器為貝克曼Beckman Immage800分析儀，試劑、定標(biāo)品和質(zhì)控品均為貝克曼配套試劑盒。

1.3.5 抗環(huán)瓜酸肽抗體(抗CCP抗體)檢測(cè) 儀器為賽維生物分析儀，試劑和質(zhì)控品均為配套試劑盒，采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析法。

2 結(jié)果

2.1 研究組、參照組、對(duì)照組血常規(guī)參數(shù)的比較 三組間全血RBC、HB水平，研究組低于參照組，且參照組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；三組間全血RDW-CV水平，研究組高于參照組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而參照組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；WBC、N%、L%、N/L、PLT、ESR水平：研究組、參照組大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而研究組和參照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組間血常規(guī)參數(shù)的比較

2.2 三組間免疫學(xué)指標(biāo)的比較 三組間血清抗CCP抗體、ASO水平：研究組高于參照組，且參照組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；研究組血清RF水平高于參照組和對(duì)照組(P<0.05)，而

參照組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組血清C3、C4水平低于參照組和對(duì)照組(P<0.05)，而參照組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組間免疫學(xué)指標(biāo)的比較

2.3 RDW-CV及其他指標(biāo)診斷RA的ROC曲線及性能分析 以非RA關(guān)節(jié)病患者和健康體檢者為對(duì)照組，RA組為陽(yáng)性組作ROC曲線，RDW-CV曲線下面積(AUC)是0.728(P<0.001)，RDW-CV診斷RA的最佳臨界值是13.5%，敏感度和特異度分別為63.20%、78.90%，約登指數(shù)為0.42。見圖1。

圖1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者RDW-CV診斷效能的ROC曲線

ESR的AUC是0.674(P<0.05)，敏感度和特異度分別為28.50%、80.30%；hs-CRP的AUC是0.663(P<0.05)，敏感度和特異度分別為82.90%、56.30%，RA組其他檢測(cè)指標(biāo)性能分析結(jié)果見表3。

表3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者各檢測(cè)指標(biāo)的性能分析

2.4 RDW-CV與病程、ESR、ASO、RF、hs-CRP、抗CCP、C3、C4的多元線性回歸分析 通過多元線性回歸分析顯示回歸方程決定系數(shù)(r2)為0.341，RA患者RDW-CV與病程、ESR呈正相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)分別為0.056、0.019(P<0.05)；與C3呈負(fù)相關(guān)，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為-1.886(P<0.05),見表4。進(jìn)一步做Spearman相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)r分別為0.352、0.313和-0.232(P<0.05)。

表4 RDW-CV與各檢測(cè)指標(biāo)的多元線性回歸分析

3 討論

RA是一種慢性全身性自身免疫性炎癥性疾病，其主要病因是以變性的IgG、Fc段以及瓜氨酸蛋白為靶抗原產(chǎn)生的自身抗體——RF因子和抗CCP抗體，引起對(duì)稱的滑膜關(guān)節(jié)炎癥，導(dǎo)致軟骨和骨骼的破壞、關(guān)節(jié)畸形、功能障礙和殘疾[4]。RF因子和抗CCP對(duì)RA診斷特異度較高，本研究RA組患者RF因子和抗CCP水平顯著高于非RA關(guān)節(jié)病患者，診斷的靈敏度和特異度都高于其他指標(biāo)。近年來，多項(xiàng)研究提示RDW-CV可作為炎癥的標(biāo)志物，高RDW-CV水平與急性胰腺炎、乙型肝炎等感染性疾病的預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)[5-6]，RDW-CV在癌癥、糖尿病等疾病中亦有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值[7-8]。一份Meta分析顯示RDW每增加1%，社區(qū)老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加14%[9]。本研究主要探討了RDW-CV在RA中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示RDW-CV水平：研究組>參照組>對(duì)照組；ESR、hs-CRP水平在研究組和對(duì)照組均升高，而兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ESR、hs-CRP作為炎癥指標(biāo)特異度較低，RDW-CV作為RA潛在炎癥指標(biāo)，可能更優(yōu)于ESR和hs-CRP。有研究顯示RA患者的RDW-CV顯著升高[10]，另有一項(xiàng)670例隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)RA患者的RDW-CV不但與ESR、CRP呈正相關(guān)，且與TNF-α、IL-6呈正相關(guān)，與IL-10呈負(fù)相關(guān)[11]，本研究中RDW-CV與ESR呈正相關(guān)，RDW-CV可作為炎癥的潛在輔助標(biāo)志物。Atwa等[3]報(bào)道RDW與疾病活動(dòng)密切相關(guān)，RDW>14.85%的患者具有更高的DAS28(28處關(guān)節(jié)活動(dòng)度評(píng)估)評(píng)分，且RDW與ESR、CRP和DAS28評(píng)分呈正相關(guān)，RDW在RA疾病活動(dòng)性方面優(yōu)于ESR和CRP，RDW可用于臨床跟蹤疾病活動(dòng)。RA患者的紅細(xì)胞RDW增高可能是基于RA是一種自身免疫性慢性疾病，常伴有貧血；另一方面是炎癥因素的影響[12]。Tecer等[13]亦報(bào)道RDW與ESR和hs-CRP相似，表明炎癥活動(dòng)，且RDW與RA患者關(guān)節(jié)疼痛和DAS28評(píng)分相關(guān)。RDW-CV作為一種炎癥標(biāo)志物可能基于炎性疾病的炎癥細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激或營(yíng)養(yǎng)不良損害了促紅細(xì)胞生成素，抑制了紅細(xì)胞的成熟，導(dǎo)致了紅細(xì)胞生成受損或存活異常，從而外周血表現(xiàn)出紅細(xì)胞大小的不等。本研究通過ROC曲線比較各檢測(cè)指標(biāo)的診斷性能，RDW-CV診斷RA的曲線下面積為0.728，其值介于0.7～0.9之間，說明RDW-CV對(duì)RA具有中等診斷價(jià)值。各檢測(cè)指標(biāo)之間橫向比較發(fā)現(xiàn)，RDW-CV的診斷性能雖低于RF因子和抗CCP抗體，但高于RBC、Hb，且優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)WBC、ESR、hs-CRP，這與張一超等[14]的研究結(jié)果相似。

RA作為一種自身免疫性疾病，伴隨機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生多種自身抗體，故而導(dǎo)致患者多種免疫球蛋白含量升高，補(bǔ)體水平異常。補(bǔ)體系統(tǒng)可能參與RA的發(fā)病機(jī)制，尤其在關(guān)節(jié)已發(fā)展為臨床明顯關(guān)節(jié)炎的患者中具有全身性作用[15]。一項(xiàng)RA患者體內(nèi)免疫球蛋白變化的研究發(fā)現(xiàn)RA患者IgG、IgA、IgM均升高，尤其是IgG升高尤為顯著，同時(shí)IgG與ASO、ESR成正相關(guān)[16]。本研究中RA患者血清IgA、IgM水平升高，且IgM僅在研究組升高，三組間IgG水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。任延明[17]報(bào)道RA患者的IgG、IgA、IgM水平顯著升高，且與患者風(fēng)濕活動(dòng)度密切相關(guān)；另有報(bào)道IgM型類風(fēng)濕因子(IgM-RF)能加速RA患者關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[18]。本研究顯示血清C3、C4水平在RA組顯著降低，這與張健倩等[19]的研究結(jié)果相似。此外，本研究RA患者RDW-CV水平與C3呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)與患者病程正相關(guān)，這可能是患者長(zhǎng)期免疫紊亂，B淋巴細(xì)胞激活，產(chǎn)生自身抗體，抗原抗體復(fù)合物和炎癥因子共同沉積于關(guān)節(jié)滑膜等處，繼而補(bǔ)體被激活，繼發(fā)免疫反應(yīng)和組織損傷[20]，RA患者常表現(xiàn)為免疫球蛋白水平升高而補(bǔ)體水平降低。

RDW-CV在RA患者中顯著升高，其作為潛在的炎性指標(biāo)對(duì)RA的診斷和病情評(píng)估具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)RDW-CV與患者的免疫狀態(tài)亦相關(guān)，隨著病程的遷延，RA患者RDW-CV會(huì)進(jìn)一步增加，而補(bǔ)體水平會(huì)降低。