傅茜，李軍，費繼光，劉龍山，鄧榮海，王長希（中山大學附屬第一醫(yī)院器官移植科，廣東 廣州 510080）

惡性腫瘤是腎移植術后患者帶有功能移植腎死亡的重要原因之一［1-3］。因此，管理長期存活的腎移植術后患者，惡性腫瘤是不可忽視的部分。歐美的病例報道中，腎移植術后唇癌、皮膚癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病比例較高［4］。國內(nèi)的薈萃分析，以泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和血液系統(tǒng)惡性腫瘤居多［5］。目前有諸多關于泌尿系統(tǒng)腫瘤的報道，關于消化系統(tǒng)腫瘤的臨床分析較少。本院曾對腎移植術后惡性腫瘤的患者進行統(tǒng)計分析，其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤占比最高［6］。本研究對中山大學附屬第一醫(yī)院近年隨診的腎移植術后并發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者進行回顧性分析，總結臨床診治經(jīng)驗，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況：回顧性分析2000 年1 月至2022 年7 月，本院隨診的腎移植術后并發(fā)消化系統(tǒng)惡性腫瘤56 例。56 例患者中，男性44 例，女性12 例，年齡為25 ～73 歲，平均年齡為54.29 歲。患者的原發(fā)疾病包括腎小球腎炎35 例（62.5%），糖尿病腎病10 例（17.9%），高血壓腎病5 例（8.9%），多囊腎4 例（7.1%），雙腎結石2 例（3.6%）。53 例患者為首次腎移植術后，3 例患者為再次腎移植術后。其中12 例患者合并糖尿病病史，6 例合并膽囊結石。

腎移植術后免疫抑制劑治療方案包括： 他克莫司+ 嗎替麥考酚酸鈉+ 潑尼松 16 例（28.6%），他克莫司+ 嗎替麥考酚酯+ 潑尼松 14 例（25%），環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松 22 例（39.3%），環(huán)孢素+嗎替麥考酚酸鈉+ 潑尼松 4 例（7.1%）。

1.2 消化道惡性腫瘤發(fā)病情況：消化道惡性腫瘤診斷時間為腎移植術后1 ～26 年，中位時間為移植后8 年。56 例患者中，食管癌2 例，胃癌10 例，肝癌26 例，胰腺癌3 例，法特壺腹部腫瘤2 例，腸癌13 例。有1 例患者在發(fā)現(xiàn)胃竇黏膜內(nèi)癌后7 年，新發(fā)膀胱癌。1 例患者于確診膀胱癌1 年后確診肝細胞癌，1 例患者確診膀胱癌后，經(jīng)過3 年治療后新發(fā)胃癌。

1.3 惡性腫瘤的診斷：腎移植術后新發(fā)消化道惡性腫瘤結合隨訪期間患者的臨床癥狀、實驗室及影像學檢查結果，包括胃腸內(nèi)鏡、CT 和/或MR、肝炎病毒學檢測、消化道腫瘤標記物，以及惡性腫瘤經(jīng)穿刺活檢或手術病理學確診。

肝細胞癌22 例患者中，15 例患者HBsAg（+），其中7 例患者HBV-DNA ＞100 U/L。 HCV-Ab（+）3 例，HCV-RNA 均＜15 U/L。1 例 患 者 HBV-Ag（+）并HCV-Ab（+）， HBV-DNA ＜20 U/L， HCV-RNA ＜15 U/L。

肝細胞癌22 例患者中，12 例甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽性。其余34 例患者中，AFP 陰性，18 例癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（+），18 例糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（+），13 例 糖 類 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）（+），6 例鱗癌抗原SCC（+）。

各種腫瘤病理類型如表1 所示，其中胰腺癌3 例均無直接活檢病理，壺腹部癌1 例未行活檢。

表1 各種腫瘤病理類型

1.4 惡性腫瘤的治療：采用外科手術為主，輔以介入手術、射頻消融和化療等綜合治療。其中22 例患者行外科手術切除腫瘤，7 例患者行介入手術或射頻消融，8 例患者接受了化療，1 例食管癌患者接受了放療。其中1 例腸癌患者行右半結腸根治性切除術加mFOLFOX6 方案化療5 次。3 例肝癌患者接受了肝移植手術。5 例患者在確診腫瘤時已經(jīng)全身轉移，處于疾病晚期，僅予對癥支持治療。11 例患者放棄治療。

免疫抑制劑的調(diào)整，包括6 例患者停用免疫抑制劑，恢復規(guī)律血液透析。其余患者免疫抑制劑減量1/2 ～1/3。18 例患者的霉酚酸類藥物轉換為雷帕霉素。

2 結 果

56 例患者在確診消化道惡性腫瘤后存活時間1 個月～11 年。除外6 例停用免疫抑制劑的患者，其余患者未觀察到發(fā)生急性排斥發(fā)應。

食管癌的1 年生存率為50%，存活的患者1 例移植腎功能良好。

胃癌10 例患者的1 年生存率為70%。其中1 例為胃竇黏膜內(nèi)癌，在胃鏡下行局部腫瘤黏膜切除，7 年后因發(fā)現(xiàn)膀胱癌行膀胱切除術加回腸代膀胱術，術后存活4 年時間。其中1 例患者行腫瘤切除術后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復血透透析，其余患者移植腎功能維持良好穩(wěn)定，5 例患者帶功死亡。

肝癌26 例患者的1 年生存率為50%。3 例肝癌患者接受了肝移植手術，1 例患者在1 年后移植肝復發(fā)肝細胞癌。3 例患者在腫瘤切除術后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復血透透析，存活時間分別為6、4、2 年。其余患者移植腎功能維持良好穩(wěn)定，20 例患者帶功死亡。

胰腺癌3 例患者，有2 例在確診腫瘤后1 個月死亡，1 例在6 個月后死亡。壺腹部腫瘤2 例中，1 例存活3 個月，1 例存活3 年。以上6 例均為移植腎功能良好。

腸癌13 例患者的1 年生存率為76.9%。2 例患者在腫瘤切除術后即停用免疫抑制劑，移植腎失功恢復血透透析，存活時間分別為7 年和1 年。11 例患者移植腎功能維持穩(wěn)定，8 例患者帶功死亡。

3 討 論

腎移植后腫瘤的發(fā)病相較于普通人群，總發(fā)病率明顯升高，各系統(tǒng)發(fā)病率在不同地區(qū)不同人群存在差異［7］。國內(nèi)的北方地區(qū)多家醫(yī)院曾報道泌尿系統(tǒng)移行細胞癌最為常見［8］，南方地區(qū)醫(yī)院報道結直腸癌發(fā)病率最高，其次為肝癌［9］。本中心處于華南地區(qū)，同樣突出的表現(xiàn)為消化系統(tǒng)腫瘤。腎移植后腫瘤的發(fā)病和與腎移植相關的特殊因素有關。腎移植術后患者因長期口服免疫抑制劑，預防發(fā)生針對移植腎的排斥反應，但同時也使得免疫功能低下，免疫監(jiān)視功能減弱，容易罹患腫瘤［10-12］。本研究中，有3 例患者甚至先后發(fā)生消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的不同組織學來源的腫瘤，說明其免疫水平和免疫監(jiān)視能力持續(xù)低下。

本院的腎移植術后消化系統(tǒng)腫瘤患者中，占比最高的是肝癌，分析其中的原因，可能與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染有關［13］。本研究中，肝細胞癌的患者中有81.8%曾經(jīng)感染HBV 和/或HCV，且43.75%的HBV 感染者表現(xiàn)出病毒高載量的情況，沒有得到很好地控制。由此，值得關注的是，應該積極防治肝炎病毒感染，建議移植術前接種乙肝疫苗。術后重視乙型肝炎病毒的控制，不宜隨意減?？挂腋尾《舅幬铮ㄆ跈z測HBV-DNA和肝功能，如果出現(xiàn)病毒再激活應及時更換抗乙肝藥物。一旦發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染，盡早用藥進行根治。另外，EBV 感染容易導致移植后淋巴細胞增殖疾病，還可能引起平滑肌肉瘤［14］。在本研究中，有1 例肝臟的EBV 相關的平滑肌腫瘤，屬罕見類型的腫瘤，同樣與病毒感染相關。雖然病毒感染是器官移植受者和普通人群發(fā)生腫瘤的共同的危險因素，但是移植后低免疫狀態(tài)，可使得病毒更容易介入宿主細胞的生長調(diào)控，改變宿主細胞基因的表達，參與惡性化過程［15］。

消化系統(tǒng)腫瘤的存活率取決于診斷腫瘤時腫瘤的病灶大小、分期和組織學分化程度，以及是否存在遠處轉移。由于消化系統(tǒng)與人體的營養(yǎng)狀態(tài)密切相關，容易發(fā)生肝轉移和腹腔淋巴結轉移，腎移植術后一旦發(fā)生消化系統(tǒng)腫瘤，往往提示預后不良。消化系統(tǒng)腫瘤可以通過內(nèi)鏡檢查、超聲、CT、MR 和病理檢查確診，其難點在于早期診斷［16］。腹痛和腹瀉是常見癥狀，早期可無明顯表現(xiàn)。腎移植患者由于長期口服的免疫抑制劑，胃腸道不良反應較為常見［17］，有可能導致患者思想上對消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的警覺性降低。定期胃腸鏡檢查，影像學檢查和腫瘤標記物是發(fā)現(xiàn)消化道腫瘤的良好策略［18］。AFP 與肝細胞癌的關系較為明確。CEA、CA19-9 和CA125 升高對早期發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)腫瘤，也有重要的提示意義。

對于腎移植術后消化系統(tǒng)惡性腫瘤治療，首選手術切除，包括切除腫瘤或對腫瘤進行減體積。根據(jù)腫瘤的組織學分型、免疫組化和分子病理結果，可選用合適的化療方案進行治療。由于多數(shù)化療藥物有肝腎毒性和骨髓抑制的不良反應，應根據(jù)患者肝腎功能指定合適的藥物劑量，化療過程中應監(jiān)測肝腎功能和血常規(guī)，根據(jù)患者對藥物的耐受程度，隨時調(diào)整化療藥物的用量［19］。近年來，腫瘤靶向治療及免疫療法在消化道惡性腫瘤應用也越來越多，且療效可觀［20］。也可以積極嘗試靶向藥物，增加治愈或控制腫瘤的機會。免疫檢查位點抑制藥物通過阻斷CD28/細胞毒T 淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）和程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）等檢查點正向調(diào)控T 細胞免疫應答［21-22］，在發(fā)揮強大的抗腫瘤活性的同時，因機體免疫系統(tǒng)的非特異性激活等原因而導致出現(xiàn)一系列免疫相關不良事件。對于免疫檢查位點抑制藥物在器官移植患者的使用目前存在爭議，有報道此類藥物容易導致急性排斥反應和藥物性腎損傷［23］。也有分析認為排斥反應并非導致器官移植術后腫瘤患者的主要死亡原因［24］。

鑒于移植后腫瘤的發(fā)生與免疫抑制相關，本中心針對腎移植后確診惡性腫瘤的患者，均將其免疫抑制劑在原來基礎上減量1/2 ～1/3，本研究中未觀察到出現(xiàn)急性排斥反應。少數(shù)患者在腫瘤切除手術后停用免疫抑制劑，移植腎失功并恢復透析治療，有可能對延長患者的生存時間有幫助。因觀察例數(shù)較少，不能很好地評價停用免疫抑制劑恢復透析對于延長患者生存時間帶來的獲益。而且，腎功能的減退又對抗腫瘤藥物的使用產(chǎn)生限制。因此，停用抑制劑可能更適合于確診腫瘤時，已經(jīng)存在移植腎功能不全的患者。雷帕霉素被認為可作為移植受者發(fā)生惡性腫瘤時免疫抑制治療方案的主要藥物，停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或嗎替麥考酚酯，更換為雷帕霉素，既能控制腫瘤進展，又能保持移植腎功能良好，有利于延長患者生存時間［25］。

綜上所述，消化系統(tǒng)惡性腫瘤是腎移植術后的重要并發(fā)癥，其中以肝癌和胃癌、腸癌較為常見。移植患者罹患消化系統(tǒng)惡性腫瘤與免疫抑制劑應用和病毒感染等因素相關。建議對腎移植患者合理應用免疫抑制劑，防治病毒感染，定期篩查腫瘤。發(fā)生腫瘤后采用以手術為主的綜合治療方式，盡可能延長生存時間并保證良好的移植腎功能。