王雪霽,郭 瑩，王 靜,張 榮,李海霞,梁 瑞,張雪艷,付廷巖,郝宏毅

乳腺癌是目前威脅女性患者生命健康第一大腫瘤，明確診斷為早期乳腺癌患者首選的手術(shù)治療。乳腺癌根治術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃常導致患者術(shù)后出現(xiàn)肢體腫脹疼痛、麻木，甚至嚴重影響肢體活動障礙，給患者的日常生活及工作帶來巨大困擾。前哨淋巴結(jié)(SLN)是阻止乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一道屏障，如若能準確判斷SLN轉(zhuǎn)移陰性，則可免除清掃腋窩淋巴結(jié)，減輕上述手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[1]，而且SLN轉(zhuǎn)移陰性是實施保乳術(shù)的前提。因此，SLN轉(zhuǎn)移與否對臨床手術(shù)方式的選擇及患者后期生活質(zhì)量具有重要影響。然而乳腺癌引流淋巴結(jié)數(shù)量多，目前對SLN快速、準確地識別方法尚未建立統(tǒng)一的共識及標準。有研究報道[2]聯(lián)合核素示蹤法可跟蹤SLN引流路徑并予以準確定位，檢出率高，臨床應(yīng)用優(yōu)勢顯著。本研究擬探討納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體(99mTc-sulfur colloid，99mTc-SC) SPECT/CT顯像在乳腺癌SLN識別定位中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究納入2019年8月至2021年5月在我院甲狀腺乳腺外科通過臨床、影像學檢查及穿刺活檢病理證實早期乳腺癌患者94例(TNM分期：cT1～2N0M0)，年齡39～74歲，平均年齡(55.2±5.5)歲，均為女性。腫瘤直徑0.9～3.6 cm，平均1.98 cm。根據(jù)SLN示蹤方法將患者隨機分為納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組和納米碳單示蹤組。入組的所有患者均符合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)要求[3]，先行前哨淋巴結(jié)活檢，后行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.2 檢查方法：99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組，即患者術(shù)前6～18 h于患側(cè)乳房乳暈周圍兩點式(3、9)或四點式(3、6、9、12)注射放射性核素(99mTc- SC，由北京原子高科公司提供，放化純>90%)，每個注射點注射藥物體積約為0.1 mL，藥物注射30 min內(nèi)采用SPECT/CT(德國西門子公司生產(chǎn)Symbia T6 SPECT/CT掃描儀，采集參數(shù)：平面采集，采集時間5 min，矩陣256×256，放大倍數(shù)1.00；斷層采集共采集32幀，5 s 1幀，矩陣128×128，放大倍數(shù)1.00。CT掃描參數(shù)：管電壓130 kV，管電流40 mAs，層厚2 mm)進行局部平面采集+斷層采集，檢查過程中初步于體表注射點外“熱點”位置進行標記。將檢查圖像傳至圖像后處理系統(tǒng)，采用專用的圖像后處理軟件處理局部平面圖像及斷層圖像，根據(jù)術(shù)前平面顯像體表標記點及SPECT/CT斷層融合圖像結(jié)果,見圖1(封二)，術(shù)中于乳暈周圍及病灶正上方皮內(nèi)注射納米碳(規(guī)格1 mL：50 mg，重慶萊美醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))尋找染色淋巴結(jié)，聯(lián)合手持式γ探測儀(型號：6150AD6)進行探測，將納米碳染色或放射性濃集(術(shù)中探測放射性計數(shù)高于本底10倍)的淋巴結(jié)全部切除，標識SLN后送病檢。納米碳單示蹤組患者：沿乳暈周圍及病灶正上方皮內(nèi)注射納米碳后，將所有經(jīng)淋巴管進入且染色的第一組淋巴結(jié)全部切除，標識SLN并送病檢。

1.3 研究指標:2組患者SLNB均按照美國Louisville University制定的標準實施[4-5]。觀察納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組與納米碳單示蹤組的SLN檢出率、SLN檢出量、假陰性率、敏感度、特異度方面的差異；

檢出率=(檢出SLN例數(shù)/檢查例數(shù))×100%；

準確率=(SLN真陽性例數(shù)+SLN真陰性例數(shù))/SLN檢出例數(shù)×100%；

假陰性率=SLN假陰性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性例數(shù)×100%；

靈敏度= SLN轉(zhuǎn)移陽性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性例數(shù)×100 %；

特異度=SLN真陰性例數(shù)/(SLN真陰性例數(shù)+SLN假陽性例數(shù))×100%。

2 結(jié)果

2.1 納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組與納米碳單示蹤組患者一般資料比較：2組患者分別在年齡、病理類型、腫瘤直徑、病變部位、腫瘤分期、分子分型、月經(jīng)狀態(tài)及體重指數(shù)(BMI)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 雙示蹤組與單示蹤組患者一般資料比較

2.2 納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組及納米碳單示蹤組SLN檢出數(shù)與術(shù)后病理結(jié)果比較：納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組檢出SLN 40例，術(shù)后病理SLN陽性共30例;納米碳單示蹤組檢出SLN 44例，術(shù)后病理SLN陽性共23例,見表2。

表2 2組患者術(shù)前SLN檢出情況及術(shù)后SLN病理情況比較

2.3 納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組及納米碳單示蹤組SLN檢出情況比較：納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像平均檢出數(shù)為(3.4±1.33)枚，檢出率為90.9%，假陰性率為2.8%，靈敏度為85.7%，特異度為7.1%；納米碳單示蹤組SLN平均檢出數(shù)為(3.08±1.3)枚，檢出率為88.0%，特異度為8.6%，靈敏度為64.3%，假陰性率為9.5%。2組患者上述觀察指標間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者前哨淋巴結(jié)檢出情況比較

2.4 2組患者分層比較:納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組及納米碳單示蹤組患者年齡、病理類型、分期、病灶位置、腫瘤分期、分子分型、月經(jīng)情況及BMI對SLN檢出率的比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；再對2組腫瘤直徑進行分層比較，腫瘤直徑>2 m，雙示蹤組的檢出率為97%，單示蹤組的檢出率為50%；腫瘤直徑≤2 cm，雙示蹤組的檢出率為32%，單示蹤組的檢出率為69%；當腫瘤直徑>2 m，雙示蹤組的檢出率接近單示蹤組的2倍，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 2組患者分層比較檢出率情況比較[n(%)]

項目雙示蹤組(n=44)單示蹤組(n=50)χ2值P值病理類型 浸潤性導管內(nèi)癌22/30(73)17/30(57)0.28>0.05 浸潤性小葉癌6/8(75)5/11(45)0.35>0.05 導管內(nèi)癌2/6(33)5/9(56)0.61>0.05腫瘤直徑(cm) ≤28/15(53)11/16(69)0.01>0.05 >228/29(97)14/28(50)13.61<0.05分期 T117/25(68)17/27(63)0.31>0.05 T213/19(68)13/22(59)0.38>0.05病灶位置 外上3/7(43)8/13(62)0.64>0.05 外下8/13(62)6/11(55)0.12>0.05 內(nèi)上6/9(67)2/7(29)0.13>0.05 內(nèi)下6/10(60)4/10(40)0.80>0.05 中央?yún)^(qū)4/5(80)7/9(78)0.84>0.05分子分型 Luminal A19/26(73)16/32(50)3.19>0.05 Luminal B12/18(67)11/18(61)0.12>0.05月經(jīng)情況 未絕經(jīng)10/15(67)10/19(53)0.68>0.05 絕經(jīng)12/29(41)20/31(64)0.22>0.05體重指數(shù)(kg/m2) ≤2415/28(54)14/34(41)0.95>0.05 >249/16(56)8/16(50)0.13>0.05

3 討論

世界癌癥研究中心2020年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為目前威脅女性生命健康重大疾患，其發(fā)病率及死亡率位居世界第一。手術(shù)是早期乳腺癌患者首選治療手段。SLN是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的首站淋巴結(jié)，臨床常采用前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(SLNB)預測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否。SLN轉(zhuǎn)移陰性，可免除腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，大幅度減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；SLN轉(zhuǎn)移陽性，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率高達50%[6-7]，不僅增加了手術(shù)操作難度，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥還可嚴重影響患者預后及生活質(zhì)量，但對于術(shù)前SLN的辨識與精確定位是指導SLN活檢成功關(guān)鍵，也是指導外科醫(yī)生制定最優(yōu)手術(shù)方案的前提條件。

SLN檢出率和假陰性率作為評價SLN活檢成功的主要指標，其結(jié)果的準確性與術(shù)前采用的示蹤方案及醫(yī)師臨床經(jīng)驗密切相關(guān)[8]。納米碳作為目前外科應(yīng)用較多的新型示蹤劑，與傳統(tǒng)示蹤劑如亞甲藍等相比，具有性質(zhì)穩(wěn)定、著色快等優(yōu)點，且顯示的染色淋巴結(jié)多，能有效避免漏診。但因其染色時間長，能使SLN及其周圍非SLN均染色，無法快速準確識別SLN，從而導致假陰性率偏高[9-10]。核素法具有示蹤時間短、定位準確等優(yōu)點，術(shù)前采用 SPECT/CT 進行顯像定位，初步確定SLN位置并于體表進行標記，聯(lián)合術(shù)中γ探測儀探測進一步提示SLN的精確位置，而且核素示蹤對患者及參與檢查操作的醫(yī)護人員的輻射劑量都處于安全范圍之內(nèi)。研究顯示采用聯(lián)合99mTc-SC核素顯像示蹤乳腺癌SLN，與傳統(tǒng)染料示蹤方式比較，可顯著提高SLN的檢出率，且檢出率可高達95.8%～99%以上[11-12]，假陰性發(fā)生率約4.2%。雖然核素示蹤可獲得較高的檢出率，如若腫瘤離淋巴結(jié)區(qū)域較近，容易造成漏診，且導致假陽性率偏高。如若采用聯(lián)合檢測方法對SLN進行示蹤定位，以期縮短手術(shù)操作的時間，提高檢出率，盡可能降低了SLN假陽性率及假陰性率的發(fā)生。

本研究擬采用納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤法及納米碳單示蹤法對SLNB效果進行對比分析，結(jié)果顯示碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組及納米碳單示蹤組患者在年齡、腫瘤病理類型、腫瘤大小、腫瘤位置、分子分型、月經(jīng)情況及BMI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組SLN檢出陽性共40例，SLN平均檢出數(shù)為(3.4±1.33)枚，術(shù)后SLN病理陽性22例，SLN檢出率為90.9%，靈敏度為85.7%，特異度為7.1%，假陰性率為2.8%；納米碳單示蹤組SLN檢出陽性44例，SLN平均檢出數(shù)為(3.08±1.30)枚，術(shù)后SLN病理陽性29例，SLN檢出率為88.0%，靈敏度為64.3%，特異度為8.6%，假陰性率為9.5%，2組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這與國外相關(guān)研究結(jié)果相似[13-14]。因此，不論采用哪種示蹤方法，均會出現(xiàn)假陰性，分析其原因可能因腫瘤細胞“跳躍轉(zhuǎn)移”特點，未經(jīng)過SLN而進入下一淋巴結(jié)或淋巴引流異常、巨噬細胞吞噬功能出現(xiàn)障礙。雖然有研究證實SLN活檢假陰性對乳腺癌患者的無病生存時間和總生存時間影響較小，但若能最大限度地降低SLN活檢的假陰性率，方可安全避免腋窩淋巴結(jié)清掃，減輕后期手術(shù)并發(fā)癥。

通過對納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組及納米碳單示蹤患者病理類型、年齡、分期、病灶位置、腫瘤分期、分子分型、月經(jīng)情況及BMI進行分層比較，2組SLN檢出率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。但對腫瘤直徑分層比較，腫瘤直徑>2 cm患者，雙示蹤組的檢出率明顯高于單示蹤組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明腫瘤大小可能為影響SLN檢出的重要因素。分析其原因可能為腫瘤體積偏大，淋巴管受壓甚至堵塞，導致示蹤劑無法順利進入SLN，從而造成漏診。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤體積較大的乳腺癌患者更易發(fā)生非SLN轉(zhuǎn)移，推薦使用聯(lián)合示蹤對SLN進行定位，提高SLN檢出率。近期研究結(jié)果顯示[16]，對于腫瘤進徑在2～5 cm且未行動態(tài)對比增強磁共振(DCE-MR)檢查患者，聯(lián)合核素雙示蹤法的檢出率明顯高于單示蹤劑組，與本研究結(jié)果一致。

由于單用納米碳示蹤染色耗時多，能夠使SLN及其周圍淋巴結(jié)均染色，假陰性率高，給實際手術(shù)操作帶來困難。本研究中納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤組于術(shù)前使用SPECT/CT 采集，平面圖像采集過程中初步體表定位“熱點”，后將平面顯像圖像與斷層圖像同機融合，圖像信息以三維圖像顯示，不僅能夠直觀準確顯示SLN及周圍情況，而且能夠識別因技術(shù)操作造成的放射性污染。聯(lián)合術(shù)中使用γ射線探測儀進行進一步探測，極大地縮短了術(shù)中尋找SLN時間，避免漏掉未染色的陽性SLN，提高 SLN活檢的成功率，降低了假陰性率發(fā)生。

綜上所述，納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤法與納米碳單示蹤法對乳腺癌 SLN識別定位效果對比，二者在檢出率、假陰性率、靈敏度、特異度方面差異無統(tǒng)計學意義，但對于腫瘤體積較大的患者，聯(lián)合示蹤方法能獲取更佳的檢出效果，降低漏診率，而且雙示蹤法術(shù)前采用99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像能夠快速精確地顯示SLN位置，減少盲目尋找SLN手術(shù)操作的時間。后期我們會繼續(xù)納入更多的臨床病例，進一步驗證納米碳聯(lián)合99mTc-硫膠體SPECT/CT顯像雙示蹤法在乳腺癌SLN識別定位中的應(yīng)用價值。