徐磊，張建平

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，南京 210000)

胃癌是全球第五大常見的癌癥和第三大因癌癥死亡原因[1]。胃癌在中國癌癥死亡原因中居前列，而在日本已成為最常見的惡性腫瘤[2-3]。隨著胃鏡篩查的普及和人們健康觀念的提高，早期胃癌的檢出率逐漸升高。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)是治療早期胃癌的一種微創(chuàng)方法，能否根治性治療主要取決于瘤體局部的浸潤深度及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床研究驗(yàn)證了內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)擴(kuò)大適應(yīng)證的可靠性和安全性[4]。因不完全腫瘤切除或考慮有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而加行胃切除術(shù)的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的實(shí)際發(fā)生率為5%～10%[5-8]。因此，胃癌準(zhǔn)確的術(shù)前分期，特別是早期胃癌的N分期，對(duì)于選擇合適的治療方法至關(guān)重要。多層螺旋CT(multidetector CT,MDCT)、超聲內(nèi)鏡、磁共振成像和正電子發(fā)射斷層攝影等方法可用于評(píng)估胃癌的淋巴結(jié)狀態(tài)[9]。自MDCT發(fā)明以來，如何更準(zhǔn)確地評(píng)估胃癌術(shù)前分期一直是研究的熱點(diǎn)。有研究報(bào)道，單獨(dú)使用MDCT判斷早期胃癌腫瘤浸潤深度的準(zhǔn)確度為89%[10-11]。然而，MDCT對(duì)早期胃癌術(shù)前N分期評(píng)估準(zhǔn)確性的研究較少。本研究主要對(duì)MDCT在胃癌尤其是早期胃癌中術(shù)前N分期的準(zhǔn)確性進(jìn)行系統(tǒng)綜述與薈萃分析。

1 資料與方法

1.1檢索策略 系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普及PubMed、Cochrane library和Web of science數(shù)據(jù)庫中有關(guān)MDCT術(shù)前評(píng)估胃癌N分期的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2002年1月1日至2020年4月1日。中文檢索式：“胃癌或胃腫瘤或胃惡性腫瘤”“淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)分期或淋巴結(jié)分級(jí)或N分期”“多層螺旋CT或多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)或MDCT”；英文檢索式："(gastric cancer)or(stomach tumor)or(cancer,stomach)"and"(lymph node metastasis)or(lymph node involvement)or(lymph node staging)or(lymph node status)or(N Staging)"and"(multidetector computed tomography)or(MDCT)"。無語言限制，并檢查相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①樣本量≥30，術(shù)前無放療、化療，術(shù)后病理證實(shí)為胃癌；②胃切除術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果作為評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)；③包含原始數(shù)據(jù)并可以分別得到或計(jì)算出N0、N1、N2和N3的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。排除標(biāo)準(zhǔn):①動(dòng)物或體外研究；②綜述、病例報(bào)道、摘要、薈萃分析、信函和會(huì)議記錄。

1.3數(shù)據(jù)的提取 由兩名研究員進(jìn)行數(shù)據(jù)提取并進(jìn)行二次核實(shí)，如有爭(zhēng)議由第三名研究員裁定，確保最終所有研究人員對(duì)數(shù)據(jù)提取的評(píng)價(jià)達(dá)成一致，以達(dá)到對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量控制。采用雙變量隨機(jī)效應(yīng)模型，根據(jù)原始數(shù)據(jù)或已知結(jié)果分別計(jì)算各N期的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。另外，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑和腫瘤浸潤程度的比例進(jìn)行分組，以評(píng)估影響MDCT準(zhǔn)確性的可能因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Endnote-x9、NoteExpress-3.2和Statase-64用于文章的篩選、數(shù)據(jù)處理和圖形制作，匯總靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及其相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)，并繪制森林圖。以I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2>50%，說明研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，否則選擇固定效應(yīng)模型。如果研究間異質(zhì)性較大，進(jìn)行亞組分析查找異質(zhì)性來源。采用Deeks′漏斗圖評(píng)估所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過進(jìn)行系統(tǒng)的檢索，初步確定了4 333篇文獻(xiàn)。在刪除重復(fù)文章、篩選相關(guān)標(biāo)題和摘要后，對(duì)其余233篇文章進(jìn)行全文檢索，最終按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入14篇文獻(xiàn)[12-25]，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究的相關(guān)特征見表1。納入的文獻(xiàn)中共5 119例胃癌患者進(jìn)行了術(shù)前MDCT分期。

表1 納入文獻(xiàn)的特征

2.2MDCT對(duì)早期胃癌術(shù)前N分期的診斷效能 納入的文獻(xiàn)中，MDCT對(duì)胃癌術(shù)前N分期的準(zhǔn)確度為0.43～0.86，整體準(zhǔn)確度為0.67(95%CI0.62～0.72)。MDCT對(duì)N0期整體的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.77(95%CI0.69～0.84)、0.77(95%CI0.67～0.86)、0.75(95%CI0.71～0.78)和0.82(95%CI0.78～0.86)，見圖2。MDCT對(duì)N1期整體的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.55(95%CI0.43～0.66)、0.83(95%CI0.78～0.88)、0.47(95%CI0.38～0.56)和0.86(95%CI0.84～0.89)，見圖3。MDCT對(duì)N2期的整體靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.43(95%CI0.35～0.52)、0.90(95%CI0.85～0.94)、0.51(95%CI0.38～0.63)和0.89(95%CI0.86～0.91)，見圖4。MDCT對(duì)N3期的整體靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為0.42(95%CI0.31～0.53)、0.99(95%CI0.98～1.00)、0.56(95%CI0.34～0.77)和0.92(95%CI0.88～0.96)，見圖5。納入的研究間存在較大的異質(zhì)性且存在較明顯的發(fā)表偏倚。

2.3亞組分析 以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑為依據(jù)分為兩組：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑<8 mm的文獻(xiàn)[12,14,18,20,24-25]中，其N+(即N1+N2+N3)的整體靈敏度為0.62(95%CI0.46～0.77)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑≥8 mm 的文獻(xiàn)[13,15,17,19,22-23]中，N+的整體靈敏度為0.30(95%CI0.26～0.35)。根據(jù)病理結(jié)果腫瘤浸潤程度T3+T4比例分為兩組：<50%(以早期胃癌患者占多數(shù))的文獻(xiàn)[15,17,19,23]中N+的整體靈敏度為0.22(95%CI0.19～0.25),≥50%(以進(jìn)展期胃癌患者占多數(shù))的文獻(xiàn)[13,16,18,20-22]中N+的整體靈敏度為0.53(95%CI0.39～0.67)。

圖2 多層螺旋CT評(píng)估術(shù)前胃癌N0期靈敏度(2a)、特異度(2b)、陽性預(yù)測(cè)值(2c)和陰性預(yù)測(cè)值(2d)森林圖

圖3 多層螺旋CT評(píng)估術(shù)前胃癌N1期靈敏度(3a)、特異度(3b)、陽性預(yù)測(cè)值(3c)和陰性預(yù)測(cè)值(3d)森林圖

圖4 多層螺旋CT評(píng)估術(shù)前胃癌N2期靈敏度(4a)、特異度(4b)、陽性預(yù)測(cè)值(4c)和陰性預(yù)測(cè)值(4d)森林圖

圖5 多層螺旋CT評(píng)估術(shù)前胃癌N3期靈敏度(5a)、特異度(5b)、陽性預(yù)測(cè)值(5c)和陰性預(yù)測(cè)值(5d)森林圖

3 討 論

隨著早期胃癌檢出率的增加及內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治療早期胃癌適應(yīng)證的擴(kuò)大，早期胃癌治療方式的選擇成為研究熱點(diǎn)，早期胃癌準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，特別是對(duì)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(即N分期)的判斷具有重要臨床意義。關(guān)于MDCT評(píng)估胃癌術(shù)前N分期準(zhǔn)確性的研究較多。Fujikawa等[26]以淋巴結(jié)直徑是否大于8 mm來判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示MDCT評(píng)估T1期胃癌術(shù)前N分期的總體靈敏度較低，僅為4.3%。Cimavilla Román等[27]研究顯示，MDCT對(duì)胃癌術(shù)前N分期的整體靈敏度和準(zhǔn)確度分別為55%和64%。Fukuya等[28]以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑>5 mm為標(biāo)準(zhǔn)，CT評(píng)估胃癌術(shù)前N分期的靈敏度為75%。本研究結(jié)果顯示，MDCT評(píng)估胃癌術(shù)前N分期的整體準(zhǔn)確度為0.67(95%CI0.62～0.72)，與Cimavilla Román等[27]的研究結(jié)果相近。在本研究亞組分析中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)MDCT的靈敏度有較大影響，適度降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑可有效降低假陰性率，提高M(jìn)DCT的整體靈敏度。另外MDCT在早期胃癌N+的整體靈敏度遠(yuǎn)低于進(jìn)展期胃癌。因此，采用MDCT評(píng)估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，若不考慮上述因素可能在診斷胃癌的分期上出現(xiàn)較大誤差，從而影響治療方法的正確選擇。

內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的適應(yīng)證主要是胃癌T1a分期，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。與腹腔鏡和開腹手術(shù)相比，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但不能有效切除陽性淋巴結(jié)。日本胃癌協(xié)會(huì)在早期胃癌內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)適應(yīng)證的第4版指南[29]及大量研究證據(jù)的基礎(chǔ)上更新了該指南，即第5版[30]。第4版內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)絕對(duì)適應(yīng)證：黏膜內(nèi)癌范圍≤2 cm且不伴轉(zhuǎn)移(包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)；擴(kuò)大適應(yīng)證：①分化型黏膜內(nèi)癌直徑>2 cm，不伴潰瘍；②分化型黏膜內(nèi)癌直徑≤3 cm，伴潰瘍；③未分化型黏膜內(nèi)癌直徑≤2 cm，不伴潰瘍；內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)的治愈性分別對(duì)應(yīng)上述的絕對(duì)適應(yīng)證及擴(kuò)大適應(yīng)證，分為治愈性切除及擴(kuò)大治愈性切除(治愈性切除定義為水平及垂直邊緣陰性且無淋巴結(jié)侵犯)[29]。第5版適應(yīng)證變化：分化型黏膜內(nèi)癌直徑>2 cm，不伴潰瘍、分化型黏膜內(nèi)癌直徑≤3 cm，伴潰瘍成內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)絕對(duì)適應(yīng)證(即評(píng)估治愈性等級(jí)更高)[30]。治愈性變化：分化型黏膜內(nèi)癌直徑>2 cm，不伴潰瘍、分化型黏膜內(nèi)癌直徑≤3 cm，伴潰瘍成為內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)治愈性切除范圍[30]。第5版指南放寬了腫瘤浸潤程度及局部大小的限制，從而突出了評(píng)估早期胃癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要性。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌分期密切相關(guān)，術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可從淋巴結(jié)的大小、形態(tài)、強(qiáng)化方式等方面進(jìn)行綜合分析。目前美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)和日本胃癌協(xié)會(huì)的胃癌TNM分期是公認(rèn)的胃癌分期系統(tǒng)。但以上兩種分期系統(tǒng)均未提出診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直徑標(biāo)準(zhǔn)，按照一般情況處理，若淋巴結(jié)直徑≥8 mm，考慮淋巴結(jié)陽性。腫瘤浸潤程度是影響靈敏度的重要因素，而MDCT在判斷早期胃癌患者的N分期方面表現(xiàn)欠佳。伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌中，在原發(fā)病灶周圍常見大而聚集的淋巴結(jié)[31]。然而，早期胃癌發(fā)生的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為隱匿，在MDCT上的表現(xiàn)不如進(jìn)展期胃癌典型[32]，因?yàn)殛栃粤馨徒Y(jié)的直徑不符合標(biāo)準(zhǔn)，早期胃癌患者的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶可能會(huì)被定為陰性，這使得MDCT在評(píng)估早期胃癌術(shù)前N分期的準(zhǔn)確性出現(xiàn)偏差。因此，MDCT術(shù)前評(píng)估不同浸潤程度的胃癌N分期時(shí)，需要建立更精細(xì)、更具體的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)，以檢測(cè)不同條件下的淋巴結(jié)狀態(tài)。

淋巴結(jié)部位與MDCT的準(zhǔn)確性也密切相關(guān)。不同部位的淋巴結(jié)對(duì)MDCT準(zhǔn)確性的影響也備受關(guān)注。Pan等[33]研究表明，MDCT對(duì)不同部位的淋巴結(jié)評(píng)估的敏感性不同，且在各種轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)中，MDCT在脾門、脾動(dòng)脈及曲度較小部位的敏感性更高。賈海鵬等[14]的結(jié)果顯示，MDCT檢查淋巴結(jié)依賴于周圍結(jié)構(gòu)的對(duì)比，解剖結(jié)構(gòu)清晰、靠近大血管和腹腔脂肪較多區(qū)域的淋巴結(jié)更容易被甄別，根據(jù)第5版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)TNM分期，1、3、7、9、11組淋巴結(jié)敏感性較高，4、5組淋巴結(jié)的敏感性較差。因此，MDCT術(shù)前評(píng)估的胃癌淋巴結(jié)與術(shù)后病理報(bào)告的淋巴結(jié)之間缺乏對(duì)應(yīng)關(guān)系，可能導(dǎo)致MDCT的準(zhǔn)確性不高。

根據(jù)本研究亞組分析的結(jié)果開展分層評(píng)估策略，可為患者選擇合適的手術(shù)方式(內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)、胃切除術(shù)+胃周淋巴結(jié)清掃或增大切除)，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。為了分層評(píng)估策略的開展和標(biāo)準(zhǔn)的制訂，影像技術(shù)人員首先對(duì)胃癌的T分期進(jìn)行評(píng)估，然后根據(jù)T分期對(duì)患者進(jìn)行分層，即根據(jù)T分期的不同分別制訂不同的淋巴結(jié)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。這種分層評(píng)估既可以考慮腫瘤浸潤程度對(duì)淋巴結(jié)的影響，也可兼顧淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移參考直徑的影響。分層評(píng)估策略可能會(huì)提高早期胃癌的術(shù)前N分期的準(zhǔn)確度，從而避免患者過度治療或及時(shí)調(diào)整手術(shù)方式擴(kuò)大手術(shù)范圍。但本研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，且未能很好地解決淋巴結(jié)部位對(duì)MDCT的影響，未來可以通過臨床試驗(yàn)找出更精確的參考標(biāo)準(zhǔn)以完善此策略，進(jìn)一步提高M(jìn)DCT的整體準(zhǔn)確度。