劉瑞平， 李宇航， 張悠揚(yáng)， 吳士豪， 李園聰， 馬文林

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院老年科，上海 200065)

全球癡呆患病率逐年增加，預(yù)計(jì)到2050年將增加到1.52億[1-2],不僅嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，還增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]，全球每年的損失估計(jì)約為1萬億美元[2]。目前關(guān)于認(rèn)知功能障礙尚無明確有效的治療方法[3]，增加早期識別對于疾病的防治具有重要的意義。癡呆患者的精神和行為癥狀是指其感知、思維、情緒或行為等出現(xiàn)困擾的癥候群[4]，是癡呆患者常見的非認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)[5]，大約90%以上的癡呆發(fā)生前即存在精神和行為癥狀[6]，且與嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和癡呆有關(guān)[7]。現(xiàn)有研究表明，不同認(rèn)知功能狀態(tài)精神和行為癥狀發(fā)生率會有所不同[5-6,8-9]，癡呆人群中精神和行為癥狀的發(fā)生率為80%，輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairmen, MCI)中53.4%，認(rèn)知正常中30.8%[8]。但在國內(nèi)較少有研究探究不同認(rèn)知功能狀態(tài)的精神和行為癥狀特點(diǎn)及差異。近年來，癡呆癥有年輕化的趨勢，目前的研究對象主要集中在60歲以上的人群，對于非老年人群的關(guān)注有限。神經(jīng)精神量表是一種檢測精神和行為癥狀的有效且可靠的工具[10-11]。故本研究使用12項(xiàng)神經(jīng)精神量表評估不同認(rèn)知功能障礙患者精神和行為癥狀，并分析比較不同程度認(rèn)知功能障礙患者精神和行為癥狀的差異及其與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于2018年1月—2019年4月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科認(rèn)知評估門診接受評估的680例患者。入組標(biāo)準(zhǔn): (1) 意識清楚，有一定閱讀能力或可用言辭表達(dá)，與調(diào)查人員溝通無障礙；(2) 經(jīng)研究者說明研究目的后愿意配合本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 嚴(yán)重精神異常、視力、聽力障礙不能配合者；(2) 拒絕參加調(diào)查者；(3) 存在嚴(yán)重的疾病或慢性病急性期不適合進(jìn)行本研究者。所有患者在評估前均已告知本研究目的，并簽署知情同意書。剔除信息不全的患者，最終共納入480例進(jìn)行分析，見圖1。

圖1 樣本篩選流程圖Fig.1 Sample screening flow chart神經(jīng)精神調(diào)查問卷(neuropsychiatric inventory, NPI)；簡易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination， MMSE)

1.2 研究方法

本研究所用數(shù)據(jù)來源于同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院院神經(jīng)內(nèi)科李云霞教授、靳令經(jīng)教授項(xiàng)目組數(shù)據(jù)庫，研究由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生作為調(diào)查員，對符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行評估，采用面對面問詢的方式，王明珠、李默然、吳佳潔等參與了數(shù)據(jù)的導(dǎo)出和整理。

1.2.1 一般人口學(xué)及臨床資料 包含患者年齡、性別、教育程度、吸煙、飲酒、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦血管疾病史、全身麻醉手術(shù)史、癡呆家族史。

1.2.2 精神和行為癥狀評估 使用NPI量表[12-13]，評估精神和行為癥狀，由照料者或本人提供近1個(gè)月的12項(xiàng)精神和行為癥狀的表現(xiàn),包括妄想、幻覺、激越/攻擊性、心境惡劣、焦慮、欣快、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動行為、睡眠夜間行為、食欲和進(jìn)食異常。評價(jià)指標(biāo)包括每項(xiàng)精神和行為癥狀的頻率(1～4分)、嚴(yán)重程度(1～3分)，NPI總分為各項(xiàng)頻率乘以嚴(yán)重程度得分的總和，在本研究中根據(jù)NPI子項(xiàng)目中總分是否>0劃分為有無相應(yīng)的精神和行為癥狀。

1.2.3 認(rèn)知功能評估 使用MMSE量表[14]，評估認(rèn)知功能水平，量表共30個(gè)條目: 包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力5個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)問題回答正確得1分，回答錯(cuò)誤或者不知道得0分，總分0～30分，得分越高，認(rèn)知功能狀況越好。本研究中根據(jù)MMSE評分分為3組，認(rèn)知功能正常: MMSE≥27分，輕度認(rèn)知功能障礙: 21分

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究對象的總體情況及不同認(rèn)知功能狀態(tài)組一般人口學(xué)及臨床特征

研究共納入480例患者，平均年齡(66.0±13.6)歲，其中男性265例(55.2%)，女性215例(44.8%)。認(rèn)知功能正常者198例(41.3%)，輕度認(rèn)知障礙者187例(39.0%)，中重度認(rèn)知功能障礙者95例(19.8%)?？?cè)巳褐?，?4.2%患者出現(xiàn)至少1種類型的精神和行為癥狀，認(rèn)知功能正常組為41.8%，認(rèn)知功能障礙組為58.2%。與認(rèn)知功能正常組相比，認(rèn)知功能障礙組患者年齡更大，高血壓發(fā)病率更高，糖尿病患病率、受教育程度更低(P<0.05),見表1。

表1 不同認(rèn)知功能狀態(tài)組一般人口學(xué)及臨床特征比較

2.2 不同認(rèn)知功能狀態(tài)組的精神和行為癥狀發(fā)生情況

認(rèn)知功能正常、輕度、中重度認(rèn)知功能障礙組中出現(xiàn)至少1種精神和行為癥狀的比例分別為41.8%、47.6%、78.9%，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與認(rèn)知功能正常組及輕度認(rèn)知功能障礙組相比，中重度認(rèn)知功能障礙組患者出現(xiàn)至少1種精神和行為癥狀的比例更高(P<0.001)，見圖2。認(rèn)知功能正常組中出現(xiàn)最多精神和行為癥狀為抑郁(23.2%)、其次為焦慮(20.2%)、情感淡漠(16.2%)、食欲和進(jìn)食異常(10.1%)，出現(xiàn)比例最低的是欣快(0.5%)；認(rèn)知功能障礙患者中出現(xiàn)最多的精神和行為癥狀為抑郁(30.1%)、其次是焦慮(25.5%)、情感淡漠(24.1%)、易激惹(13.8%)，出現(xiàn)比例最低的是欣快(3.5%)。兩組在妄想、激越/攻擊、欣快、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動行為、睡眠夜間行為癥狀方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見圖3。精神和行為癥狀的數(shù)量隨著認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度增加而增加，有1個(gè)癥狀和2個(gè)癥狀在不同認(rèn)知功能狀態(tài)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，有1個(gè)癥狀和3個(gè)及以上癥狀在不同認(rèn)知功能狀態(tài)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，有2個(gè)及以上精神和行為癥狀者從認(rèn)知功能正常、輕度到中重度認(rèn)知功能障礙顯著增加(P<0.001)，見圖4。

圖2 不同認(rèn)知功能狀態(tài)間至少存在1種精神和行為癥狀發(fā)生情況的比例比較Fig.2 Comparison of the proportion of the occurrence of at least one neuropsychiatric symptoms between different cognitive function states

圖3 不同認(rèn)知功能狀態(tài)間精神和行為癥狀發(fā)生情況的比例比較Fig.3 Comparison of the proportion of neuropsychiatric symptoms among different cognitive function states

圖4 不同認(rèn)知功能狀態(tài)間精神和行為癥狀數(shù)量分布頻率比較Fig.4 Comparison of the frequency distribution of neuropsychiatric symptoms among different cognitive function states*P<0.05，有1個(gè)癥狀和2個(gè)癥狀在不同認(rèn)知功能狀態(tài)間；#P<0.05，有1個(gè)癥狀和3個(gè)及以上癥狀在不同認(rèn)知功能狀態(tài)間

2.3 各類精神和行為癥狀發(fā)生情況的比例與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

精神和行為癥狀發(fā)生的比例均隨著認(rèn)知功能障礙程度的加重而增高，其中妄想、幻覺、激越/攻擊、焦慮、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動行為在輕度認(rèn)知功能障礙和中重度認(rèn)知功能障礙間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與認(rèn)知功能正常組相比，易激惹在輕度認(rèn)知功能障礙組間發(fā)生比例更高(P=0.015),妄想、幻覺、焦慮、情感淡漠、脫抑制、易激惹、異常運(yùn)動行為在中重度認(rèn)知功能障礙組發(fā)生比例更高(P<0.05)，見表2。針對有無認(rèn)知功能障礙建立二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，有至少1種精神和行為癥狀、妄想、易激惹、異常運(yùn)動行為癥狀者患有認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，食欲和進(jìn)食異常者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)，在校對社會人口學(xué)、臨床及其它癥狀后，至少1種精神和行為癥狀、異常運(yùn)動行為在有無認(rèn)知功能狀態(tài)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，妄想、易激惹癥狀與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)(OR=3.08，95%Cl=1.05～9.07;OR=4.28，95%Cl=1.56～11.82)，食欲和進(jìn)食異常與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)(OR=0.30，95%Cl=0.12～0.72)，見表3。

表2 不同認(rèn)知功能狀態(tài)間各類精神和行為癥狀發(fā)生情況的比例比較

表3 認(rèn)知功能障礙相關(guān)精神行為風(fēng)險(xiǎn)因素模型

3 討 論

癡呆是一種以認(rèn)知功能損害為核心,日常生活、社會交往能力明顯減退的綜合征。精神和行為癥狀是影響該疾病進(jìn)展的重要因素，通過分析不同認(rèn)知功能狀態(tài)間精神和行為癥狀現(xiàn)狀，進(jìn)一步揭示其與不同精神和行為癥狀間的關(guān)系，對于疾病的防治具有重要意義。

在本研究隊(duì)列中認(rèn)知功能障礙患者占58.8%，高于既往國內(nèi)在社區(qū)人群或者住院病房老年人群的患病率(13.1%、49.0%)[15-16]，這可能與認(rèn)知門診就診的患者很多本身已出現(xiàn)相關(guān)癥狀困擾或癡呆表現(xiàn)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的占比較高有關(guān)。與認(rèn)知功能正常者相比，認(rèn)知功能障礙者更多的人有飲酒、高血壓、癡呆家族史、冠心病、全身麻醉手術(shù)、腦血管疾病史，這與常識相符合，危險(xiǎn)因素越多，大腦功能的損害越重，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)也越高。

隨著年齡的增加，認(rèn)知能力逐漸降低，同時(shí)也易出現(xiàn)各種類型的精神和行為癥狀。在本研究中輕度、中重度認(rèn)知功能障礙組中出現(xiàn)至少1種類型精神和行為癥狀的比例分別為47.6%、78.9%，國外Mortby等[8]對1 417名社區(qū)老年人進(jìn)行認(rèn)知功能調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知功能障礙、癡呆患者中存在至少1種精神和行為癥狀的比例為: 53.4%、80%，高于本研究，可能與他們的入組者均為60歲以上的老年人且平均年齡偏高相關(guān)(平均年齡>70歲)，而本次研究人群的平均年齡為66歲，同時(shí)包括部分非老年人群。

既往國內(nèi)李晨萌等[17]在阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙程度越重，精神和行為癥狀的發(fā)生率越高，且多表現(xiàn)為情感障礙。本研究結(jié)果顯示: 在認(rèn)知功能正常及認(rèn)知功能障礙組中出現(xiàn)比例最高的癥狀均為抑郁、焦慮、情感淡漠，與既往研究類似[9,13,18-19]，究其原因可能是隨著癡呆病情的加重,患者情感衰退，情感淡漠愈發(fā)明顯,隨之情緒變化及情感反應(yīng)日趨衰退,導(dǎo)致正常或異常的情感無法表達(dá)[20]。另外，在認(rèn)知功能正常組中亦存在一定比例較為嚴(yán)重的精神行為癥狀，如幻覺、妄想、脫抑制等，Gil等[6]在年齡>40歲的西班牙人群中也存在這種現(xiàn)象，可能是未將有輕度部分精神疾病的患者排除在外或不同的患者對于精神行為量表中部分子項(xiàng)目中的問題回應(yīng)不同，導(dǎo)致了此種現(xiàn)象，未來應(yīng)嚴(yán)格把控后再次分析。精神和行為癥狀的數(shù)量隨著認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的加重而增加，在兩種及兩種以上精神和行為癥狀中表現(xiàn)更為明顯，Xu等[21]在對613例年齡在60歲以上的在新加坡居住的中國人中亦發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，但其不同認(rèn)知功能狀態(tài)中出現(xiàn)兩種及以上精神和行為癥狀發(fā)生率比本研究人群的低，在該研究中參與者主要以社區(qū)老年人為主，相比與住院及多次門診就診患者，此為相對健康群體，可能與導(dǎo)致精神和行為癥狀的發(fā)生率相對偏低相關(guān)。

本研究表明妄想、易激惹癥狀者相較于無癥狀者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，Scarmeas等[22]對456例癡呆患者進(jìn)行為期14年的隨訪,發(fā)現(xiàn)妄想的病情程度與認(rèn)知功能、日常生活能力下降的相關(guān)；尚延昌等[23]對高齡老年認(rèn)知功能障礙人群精神和行為異常癥狀的臨床分析中發(fā)現(xiàn)易激惹癥狀均顯著高于認(rèn)知功能正常組。這與本次研究結(jié)果一致。另外本次研究發(fā)現(xiàn)，存在食欲和進(jìn)食異常者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率低，既往文獻(xiàn)有關(guān)食欲與進(jìn)食異常者主要以進(jìn)食障礙為主[24]，提示老年癡呆患者隨著病情發(fā)展會出現(xiàn)不同程度的進(jìn)食障礙，有50%以上患者會逐漸加重，長期進(jìn)食障礙可導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良、加快日常生活能力退化速度，由于進(jìn)食障礙，在精神病學(xué)中為獨(dú)立的疾病分類，有特定的含義，但在本次研究中主要集中在是否存在的是厭食、暴食或不知饑飽等單獨(dú)非系統(tǒng)的行為問題，未來應(yīng)進(jìn)一步探究。

與其它研究不同的是[25-27]，在本研究中患者睡眠夜間行為異常發(fā)生比例(8.5%)相對較低，可能因?yàn)檠芯繉ο蟮男愿?、部分年齡相對偏小、生活環(huán)境不同或者是患者早已口服相應(yīng)的助眠藥物改善了睡眠問題，但在本研究并未對這些資料進(jìn)行詳細(xì)的收集，未來應(yīng)進(jìn)一步完善。

本次研究對象并非局限于老年人群，擴(kuò)大了年齡范圍，通過比較不同認(rèn)知功能狀態(tài)中精神行為癥狀的發(fā)生情況，在癡呆年輕化的趨勢中管理中更有助于為疾病的防治提供理論依據(jù)。本研究有一定的局限性： (1) 采用橫斷面設(shè)計(jì)，且主要以神經(jīng)內(nèi)科門診患者為主，研究結(jié)果沒有很好的代表性；(2) 研究只能揭示精神和行為癥狀與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)聯(lián)，卻無法推斷兩者之間的因果關(guān)系，未來需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行相關(guān)縱向研究以分析精神和行為癥狀在認(rèn)知能力下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展方面的作用；(3) 相比于MMSE，蒙特利爾認(rèn)識評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)具有更高的靈敏度和特異度[28]，對于區(qū)分不同的認(rèn)知功能狀態(tài)更好,但在本研究中患者M(jìn)oCA量表配合完成度相對較差，最后統(tǒng)計(jì)結(jié)果缺失值太多，故選用MMSE量表評估認(rèn)知功能，未來應(yīng)使用MoCA量表進(jìn)一步探究。

總之，精神和行為癥狀在認(rèn)知功能障礙人群中發(fā)生比例較高。隨著認(rèn)知功能障礙程度的增加，精神和行為癥狀的發(fā)生比例亦逐漸增加。部分精神和行為癥狀增加了認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提高重視，建議在人群中進(jìn)行精神和行為癥狀的早期篩查、有利于早期制定相應(yīng)干預(yù)措施，可減輕認(rèn)知障礙的進(jìn)展。