陳晴，吳桂輝，黃濤，黃曉秋，蔣良雙，吳世幸，代莉，陳敏，徐婷，黃英姿，何畏*

本文主要價值：

（1）首次對氣管支氣管結(jié)核患兒并發(fā)肺不張的臨床特征及危險因素進行了描述和分析；（2）為早期經(jīng)氣管鏡介入診治患兒氣管支氣管結(jié)核及初步探討發(fā)病機制提供臨床依據(jù)。

本文局限性：

（1）本研究為回顧性研究，未對預(yù)后進行規(guī)律隨訪，未來需要開展前瞻性隊列研究、并擴大樣本量，以豐富本研究結(jié)論，以期為氣管支氣管結(jié)核患兒并發(fā)肺不張的預(yù)防與干預(yù)提供更全面的方案；（2）本研究為單中心研究，存在地域局限性；（3）本研究的研究對象為結(jié)核病患兒，故菌陽患者未行肺功能檢測，在肺損害的比較分析上尚有欠缺。

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）位列傳染病致死率首位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2020 年的全球結(jié)核病報告，2019 年全球約1 000 萬人罹患結(jié)核病，其中12%為15 歲以下兒童［1］。我國作為TB 高負(fù)擔(dān)國家，兒童TB 也較為常見，全國第4 次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，0～14 歲活動性肺結(jié)核兒童約為26.6 萬例［2］，提示兒童TB 仍是一項巨大的公共衛(wèi)生難題。氣管支氣管結(jié)核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是發(fā)生在氣管、支氣管黏膜及黏膜下層的結(jié)核病［3］，目前機制尚不明確，6%～50%的肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）患者同時合并TBTB［4-8］，TBTB 患兒檢出率也高達40%及以上［9-10］，但其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)常缺乏特異性，尤其低齡患兒無法準(zhǔn)確表述癥狀，故TBTB 患兒較成人更易誤診、漏診，部分患兒因癥就診時，通常氣道狹窄情況已較重，可出現(xiàn)呼吸困難、排痰不暢、痰液潴留后反復(fù)感染、肺不張等癥狀。并發(fā)肺不張的TBTB 患兒治療難度及花費大、預(yù)后差，對社會造成的危害更大，但目前國內(nèi)外對TBTB 患兒的研究報道較為稀少，更缺乏針對TBTB 患兒并發(fā)肺不張的相關(guān)研究，本研究擬通過探討TBTB 患兒并發(fā)肺不張的臨床特征及危險因素，為介入診治TBTB 患兒提供一定的臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年07 月至2019 年11月于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心治療的TBTB 患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤14 歲；（2）入院后行電子氣管鏡檢查；（3）根據(jù)2012 年《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南（試行）》［11］診斷為TBTB。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腫瘤、原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷、混合除結(jié)核外的其他感染等；（2）病例數(shù)據(jù)缺失。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：PJ-K2020-30-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采用回顧性分析，收集所有研究對象入院首診時的臨床資料，包括人口學(xué)特征〔性別、年齡、民族、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)指數(shù)（BMI）〕、既往史、臨床癥狀、合并癥、結(jié)核分型、病原學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、電子氣管鏡下特征等。其中病原學(xué)檢查方法包括痰及支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的涂片查抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌（MTB）培養(yǎng)、MTB 及利福平耐藥快速檢測（Xpert MTB/RIF），患兒可能存在兩種或多種病原學(xué)檢測陽性的情況。

1.2.2 分組 肺不張根據(jù)入院首次胸部CT 檢查結(jié)果進行診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)為肺一側(cè)或某一葉、段局部無氣體，肺泡萎陷，肺組織容量或含氣量減小。按照是否并發(fā)肺不張分為兩組：并發(fā)肺不張組和無肺不張組。

1.2.3 TBTB 分型 根據(jù)首次電子氣管鏡下表現(xiàn)，將TBTB 分為炎癥浸潤型（Ⅰ型）、潰瘍壞死型（Ⅱ型）、肉芽增殖型（Ⅲ型）、瘢痕狹窄型（Ⅳ型）、管壁軟化型（Ⅴ型）和淋巴結(jié)瘺型（Ⅵ型）［11］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher's 精確概率法；TBTB 患兒并發(fā)肺不張的影響因素采用二元Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TBTB 患兒的一般情況 共納入160 例TBTB 患兒，其中男83 例，女77 例，中位年齡12（9，13）歲，藏族與漢族比例為31 ∶9。并發(fā)肺不張組23 例，無肺不張組137 例。27.5%（44/160）的患兒有結(jié)核病史，58.8%（94/160）的患兒無卡介苗接種史；最常見癥狀為咳嗽，58.8%（94/160）的患兒首次出現(xiàn)癥狀至此次入院時間在2 個月以內(nèi)。160 例TBTB 患兒常合并1～3種其他類型肺結(jié)核，其中50.0%（80/160）合并原發(fā)性肺結(jié)核，51.9%（83/160）合并繼發(fā)性肺結(jié)核，10.0%（16/160）合并血型播散型肺結(jié)核。14.4%（23/160）的患兒入院時并發(fā)肺不張，其中65.2%（15/23）發(fā)生在右肺，39.1%（9/23）為右肺中葉不張。TBTB 患兒肺部空洞率為23.8%（38/160），胸部CT 病灶最常累及單側(cè)多葉（患兒胸部CT 影像見圖1）。BALF 的Xpert MTB/RIF 陽性率最高〔53.8%（86/160）〕；7.5%（12/160）為耐多藥或利福平耐藥結(jié)核?。╩ultidrug-resistant/rifapin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）。

圖1 氣管支氣管結(jié)核患兒胸部CTFigure 1 Chest images of pediatric TBTB patients

并發(fā)肺不張組的年齡〔9（8，12）歲〕、空洞率〔4.3%（1/23）〕低于無肺不張組〔12（10，13）歲〕、〔27.0%（37/137）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；無肺不張組病變累及肺部雙側(cè)多葉的占比高于并發(fā)肺不張組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.692，P=0.017）。兩組間性別、BMI、民族、結(jié)核病史、卡介苗接種史、臨床癥狀、合并癥、出現(xiàn)癥狀至此次入院的時間、痰及BALF 的病原學(xué)檢查和耐藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 并發(fā)肺不張組與無肺不張組TBTB 患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of pediatric TBTB patients with and withoutpulmonary atelectasis

2.2 TBTB 患兒氣管鏡下分型及病灶累及部位 160 例患兒中，氣管鏡下TBTB 分為炎癥浸潤型（Ⅰ型）、潰瘍壞死型（Ⅱ型）、肉芽增殖型（Ⅲ型）、瘢痕狹窄型（Ⅳ型）、管壁軟化型（Ⅴ型）和淋巴結(jié)瘺型（Ⅵ型），見圖2。較常見的TBTB 分型依次為Ⅲ型肉芽增殖型53.8%（86/160）、Ⅱ型潰瘍壞死型45.6%（73/160）和Ⅰ型炎癥浸潤型36.3%（58/160），鏡下可見單一類型及多種混合型，其中2 種混合型最多見（40.0%，64/160），鏡下可見83.8%（134/160）出現(xiàn)氣道狹窄。易受累的支氣管依次為左肺上葉支氣管38.8%（62/160）、右肺上葉支氣管29.4%（47/160）、左肺下葉支氣管21.3%（34/160）和左主支氣管20.6%（33/160），鏡下亦可見多處支氣管累積。并發(fā)肺不張組分型為肉芽增殖型TBTB 的比例高于無肺不張組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.915，P=0.001）；兩組其他TBTB 分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型）、氣管鏡下病灶累及部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

圖2 氣管支氣管結(jié)核鏡下分型Figure 2 Types of TBTB under brochoscopy

表2 并發(fā)肺不張組與無肺不張組的TBTB 患兒氣管鏡下特征比較Table 2 Comparison of brochoscopic characteristics of pediatric TBTB patients with and without pulmonary atelectasis

2.3 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素分析 以是否并發(fā)肺不張為因變量，以年齡、結(jié)核病史、Ⅲ型肉芽增殖型TBTB、病灶累及右肺上葉支氣管或右中間段支氣管等參數(shù)為自變量（因變量及自變量賦值見表3），進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示年齡〔OR=0.827，95%CI（0.710，0.965）〕和肉芽增殖型TBTB〔OR=7.382，95%CI（1.979，27.539）〕是TBTB 患兒并發(fā)肺不張的影響因素（P<0.05），見表4。

表3 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素的二元Logistic 回歸分析變量賦值表Table 3 Variable assignment table of risk factors forpulmonary atelectasis inpediatric TBTB analyzed using binary Logistic regression analysis

表4 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素的二元Logistic 回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for pulmonary atelectasis in pediatric TBTB

3 討論

兒童TBTB 的發(fā)病機制尚未完全清楚，可能與相鄰縱隔淋巴結(jié)壓迫侵蝕臨近支氣管壁，病灶直接蔓延，經(jīng)支氣管管腔、血行及淋巴管MTB 引流播散相關(guān)［12］。結(jié)核性狹窄是我國良性中央氣道狹窄的最主要原因［13］，在TBTB 患兒中，由于兒童氣管支氣管發(fā)育尚不完善，氣管直徑較小、管壁較為薄弱［12］，更易因MTB 感染引起氣道狹窄，繼而引起肺不張導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，如遠端肺組織反復(fù)感染、肺功能惡化，重者需行肺葉切除等。有研究報道，TB 是肺不張患兒常見病因之一［14］。然而，國內(nèi)外對TBTB 患兒氣道狹窄的報道較為少見，更缺乏關(guān)于TBTB 引起肺不張的相關(guān)探討。

本研究結(jié)果顯示，14.4%的14 歲及以下患兒在入院首次確診TBTB 時即并發(fā)肺不張。其中右肺中葉不張更為常見，而氣管鏡下檢查也發(fā)現(xiàn)病灶在肺不張組更易累及右中葉支氣管（26.1%），原因可能與解剖因素相關(guān)。右中葉支氣管管腔較為細長，患兒尤甚，易致引流不暢、管腔阻塞，故易致肺不張；而右中葉支氣管周圍被數(shù)組淋巴結(jié)包繞，當(dāng)淋巴結(jié)因MTB 感染而腫大時，也易形成外壓性狹窄導(dǎo)致肺不張；此外，葉間胸膜在右肺中葉和上下葉之間形成阻隔，使側(cè)支通氣無法有效進行，而側(cè)支通氣是防止肺不張的主要補償措施，吸氣相時右肺上下葉對右中葉形成擠壓，多種解剖因素共同作用導(dǎo)致TBTB 相關(guān)的肺不張更易發(fā)生在右肺中葉。此外，與肺不張組比較，無肺不張組患兒的肺部病灶范圍更廣、肺部空洞率更高，考慮肺不張組由于局限性或完全性肺不張，使空洞塌陷、MTB 局限在肺不張肺葉，導(dǎo)致MTB肺內(nèi)播散減少，故肺不張組病灶范圍小、空洞率低。

本研究結(jié)果顯示肺不張組的患兒年齡偏小，這可能與TBTB 患兒氣管支氣管的發(fā)育情況、免疫狀況相關(guān)，而性別在兩組中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往報道的成年患者男女比例（1∶2 至1∶3）［11］明顯不同，考慮與氣管支氣管發(fā)育引起的性別差異有關(guān)，具體機制仍待探討。本研究結(jié)果顯示，48.1%的患兒合并原發(fā)性肺結(jié)核，考慮原因為兒童在初次感染MTB 后發(fā)生原發(fā)性肺結(jié)核更為常見，而繼發(fā)性肺結(jié)核多發(fā)生于成人。另外，肺不張組中有結(jié)核病史和首次癥狀至此次入院時間超過2 個月的比例高于無肺不張組（43.5% vs 24.8%，56.5% vs 38.7%），提示僅抗結(jié)核藥物治療、未早期行介入治療的患者隨著病程延長，可能更易進展為肺不張，故早期行經(jīng)氣管鏡介入診治對預(yù)防TBTB 患兒并發(fā)肺不張有一定臨床意義。本研究中，兩組差異暫無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能與樣本量不足相關(guān)，且受回顧性研究所限，本研究患兒肺不張的病程并不統(tǒng)一，未來研究可加大樣本量并進行前瞻性探討。

在病原學(xué)診斷上，兒童結(jié)核常因載菌量少等原因難以獲得病原學(xué)陽性結(jié)果，常為臨床經(jīng)驗性診斷結(jié)核?。?0］，且兒童偶可出現(xiàn)無痰或咳痰困難，臨床上常聯(lián)合應(yīng)用胃液、BALF、尿液、糞便等進行MTB 相關(guān)檢查。在本研究中BALF Xpert MTB/RIF 的診斷陽性率相對痰Xpert MTB/RIF、痰或BALF 的涂片抗酸染色及MTB 培養(yǎng)更高，而Xpert MTB/RIF 在兒童中開展的研究較少，本研究可說明BALF Xpert MTB/RIF 在PTB 并發(fā)TBTB患兒中的重要性。既往研究報道，合并TBTB 的PTB 患兒BALF 的Xpert MTB/RIF 敏感性較僅有PTB 的患兒要高，尤其適合缺乏細菌學(xué)診斷證據(jù)的臨床診斷結(jié)核病患兒［10］，提示早期對疑似TB 的兒童行氣管鏡檢查可有助于提高TB 的診斷陽性率。

本研究結(jié)果顯示，160 例TBTB 患兒鏡下分型中常見肉芽增殖型（53.8%）、潰瘍壞死型（45.6%）和2 種混合型（40.0%），與既往報道基本一致［15-16］；最新一項關(guān)于TBTB 患兒的國內(nèi)報道也發(fā)現(xiàn)肉芽增殖型TBTB最為常見，且病灶多累及右肺［9］，本研究結(jié)果與之一致。此外，肺不張組中有87%為肉芽增殖型，明顯高于無肺不張組（48.2%），提示肉芽增殖型TBTB 更易造成管腔阻塞，繼而導(dǎo)致肺不張，而本研究通過二元Logistic 回歸分析也發(fā)現(xiàn)，年齡較小和肉芽增殖型TBTB是TBTB 患兒并發(fā)肺不張的獨立危險因素，故針對低齡TBTB 患兒，應(yīng)盡早進行經(jīng)氣管鏡檢查，并對肉芽增殖型TBTB 進行介入治療，以預(yù)防肺不張的發(fā)生。此外，值得注意的是，本研究中原發(fā)性肺結(jié)核患兒較多，即肺部影像學(xué)表現(xiàn)為肺內(nèi)原發(fā)病灶及胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大或單純胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大者較多，而支氣管淋巴結(jié)瘺型（Ⅵ型）TBTB 定義為縱隔或肺門淋巴結(jié)結(jié)核破潰入氣道形成支氣管淋巴結(jié)瘺，故而推測原發(fā)性肺結(jié)核更易出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大破潰入支氣管壁導(dǎo)致支氣管淋巴結(jié)瘺型TBTB；但在本研究中，支氣管淋巴結(jié)瘺型TBTB 比例低于Ⅰ～Ⅳ型，僅為10.6%，原因有待進一步探討，可為TBTB 患兒的發(fā)病機制研究提供新的思考方向。

綜上所述，在14 歲及以下的TBTB 患兒中，14.4%并發(fā)肺不張，肺不張更易發(fā)生在右肺，而右肺中葉為常見肺不張發(fā)生部位；TBTB 患兒年齡越小、分型為肉芽增殖型更易并發(fā)肺不張。本研究結(jié)果填補了TBTB 患兒合并肺不張研究領(lǐng)域的空白，為初步探討氣管支氣管結(jié)核的發(fā)病機制提供了臨床依據(jù)，并為早期經(jīng)氣管鏡診治TBTB 患兒提供了一定的理論依據(jù)。

作者貢獻：陳晴、何畏進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、結(jié)果的分析與解釋、撰寫論文和論文修訂；吳桂輝、何畏進行研究的實施與可行性分析、文章的質(zhì)量控制及審校；陳晴、黃濤、黃曉秋、蔣良雙、吳世幸、陳敏、徐婷、黃英姿進行數(shù)據(jù)收集；陳晴、吳桂輝、蔣良雙、代莉進行數(shù)據(jù)整理；陳晴、黃濤、吳世幸進行統(tǒng)計學(xué)處理；何畏對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。