張新然，徐德宇，杭永付，沈蕾，沙文剛，任天然（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006；2.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 00192；.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）與H＋/K＋-ATP 酶結(jié)合，減少胃酸的分泌，在臨床用于治療胃食管反流病、酸相關(guān)性消化不良、胃十二指腸潰瘍、根除幽門螺旋桿菌及預(yù)防非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、抗凝劑或抗血小板治療的患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍。PPIs 常見的不良反應(yīng)包括頭痛、腹痛、腸胃脹氣、腹瀉、便秘、惡心和皮疹等，PPIs 導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）并不多見，以急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）為主[1]，主要為奧美拉唑和蘭索拉唑，雷貝拉唑較為罕見，本文報(bào)道1 例雷貝拉唑?qū)е翧IN 的病例，以期為臨床安全使用雷貝拉唑提供參考。

1 病例資料

患者，男，27 歲，因“腹部疼痛13 d”于5月10日轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科治療?；颊?021年4月27日進(jìn)食螺螄粉后出現(xiàn)腹部疼痛，當(dāng)天伴有腹瀉，偶伴有腹脹，無腰背部疼痛，無惡心嘔吐，當(dāng)?shù)赜杩诜蛱卿X混懸凝膠（1 g bid，昆明積大制藥股份有限公司，批號(hào)不詳）聯(lián)合雷貝拉唑腸溶片[20 mg qd，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，批號(hào)：2003028]護(hù)胃治療7 d 后自行停藥，因仍有腹痛，5月4日于上級(jí)醫(yī)院就診，查白蛋白39.8 g·L－1，尿素8.7 mmol·L－1，肌酐210 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.3 mg·L－1；尿隱血＋，尿蛋白＋＋，白細(xì)胞酯酶＋，尿葡萄糖＋＋；血紅蛋白130 g·L－1，血小板367×109·L－1，白細(xì)胞9.1×109·L－1，C 反應(yīng)蛋白12 mg·L－1，葡萄糖4.87 mmol·L－1，糖化血紅蛋白5.2%。未服用藥物，2 d 后復(fù)查，尿素7.8 mmol·L－1↑，肌酐201 μmol·L－1↑，尿酸161 μmol·L－1，β2-微球蛋白3.2 mg·L－1；肝膽胰脾超聲：膽囊壁毛糙。腎輸尿管膀胱前列腺超聲無異常。二便正常，體重?zé)o明顯變化?；颊呒韧w健，自述2019年體檢腎功能正常，具體不詳，平素偶有胃痛，進(jìn)食辛辣后有腹瀉，未行胃鏡檢查。

患者查體一般情況好，體溫36.5 ℃，心率80 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓126/89 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院診斷為AKI，給予口服金水寶1.68 g tid、尿毒清5 g tid 保腎治療。2021年5月11日復(fù)查肌酐230.6 μmol·L－1↑，尿素8.4 mmol·L－1↑，胱抑素C 1.92 mg·L－1，鉀3.40 mmol·L－1，鈣 2.57 mmol·L－1；尿常規(guī)：顆粒管型10.36 個(gè)·μL－1，尿糖＋＋＋，白細(xì)胞43.88 個(gè)·μL－1，透明管型1.73 個(gè)·μL－1，尿隱血＋＋，尿蛋白質(zhì)＋＋，尿比重1.017，24 h 尿蛋白1.12 g/24 h；血紅蛋白119 g·L－1↓；血沉53 mm·h－1；腎臟超聲示雙腎大小正常，回聲無明顯增強(qiáng)。5月15日腎活檢病理結(jié)果示：AIN，免疫熒光染色陰性，腎間質(zhì)極大量炎細(xì)胞浸潤，單個(gè)核細(xì)胞為主，未見明顯間質(zhì)纖維化，偏振光陰性。遂加用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg ivgtt qd）及對(duì)癥治療。5月18日患者肌酐168 μmol·L－1↑，較前明顯下降，鉀3.48 mmol·L－1，較前回升，于5月19日好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)服用潑尼松片40 mg qd，枸櫞酸鉀補(bǔ)鉀，替普瑞酮護(hù)胃和碳酸鈣D3補(bǔ)鈣治療，腎內(nèi)科門診隨訪。5月24日查肌酐145.5 μmol·L－1↑，6月7日潑尼松調(diào)整為30 mg qd，查肌酐123.5 μmol·L－1↑，6月21日潑尼松調(diào)整為25 mg qd，查肌酐118.9 μmol·L－1↑，7月5日潑尼松調(diào)整為20 mg qd，查肌酐107.9 μmol·L－1↑，鉀3.71 mmol·L－1，尿隱血（－），尿蛋白＋。7月19日潑尼松調(diào)整為15 mg qd，查肌酐113 μmol·L－1↑，尿隱血（－），尿蛋白弱陽性。8月2日潑尼松調(diào)整為5 mg qd，9月27日查肌酐107.7 μmol·L－1↑，尿蛋白陰性。

2 討論

2.1 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析及作用機(jī)制

Ruffenach 等[2]在1992年首次報(bào)道了1 例74歲老年女性患者使用奧美拉唑致AIN 的案例，停藥后腎功能恢復(fù)。張曉東等[3]報(bào)道了5 例奧美拉唑?qū)е碌腁IN 的病例，隨后其他PPIs 相繼被報(bào)道[4]，幾乎所有PPIs 都有可能導(dǎo)致AKI，常見的為奧美拉唑和蘭索拉唑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，AIN 占AKI 中的8%，其中70%～90%是由藥物引起的，PPIs-AIN 是藥物誘導(dǎo)性AIN 的第二大病因[1]。一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)高齡（＞60 歲）是PPIs-AIN 的危險(xiǎn)因素，且近期使用PPIs 與過去使用相比，AIN 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[5]。一項(xiàng)納入19 522 例PPIs-AKI 患者的真實(shí)世界研究表明，中年患者發(fā)病率高于老年患者（53.04%vs33.94%）；女性比男性更易受到影響（55.42%vs44.58%）；發(fā)生AKI 的中位時(shí)間為服用PPIs 后446（16～2176）d；PPIs-AKI 的病死率一般為5.69%，住院率為8.94%[4]。另有研究報(bào)道PPIs-AIN 的發(fā)生時(shí)間在使用藥物后的1 周～9 個(gè)月，通常為10～11 周，停藥后再次接觸致病藥物發(fā)病較為迅速[6]。

PPIs-AIN 的發(fā)病機(jī)制并不明確，可能與PPIs介導(dǎo)的免疫炎性造成的腎毒性有關(guān)。研究認(rèn)為PPIs-AIN 是由PPIs 產(chǎn)生的免疫復(fù)合物沉積在腎間質(zhì)中，或以半抗原的形式結(jié)合在腎小管基底膜，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生[7]。此外，腎間質(zhì)中的炎性反應(yīng)會(huì)激活巨噬細(xì)胞，繼而釋放蛋白溶解酶、活性氧等物質(zhì)加重腎損害[8]。研究發(fā)現(xiàn)PPIs-AIN 相關(guān)炎癥效應(yīng)通路包括Th1 及Th17 通路[9]。奧美拉唑?qū)ν庵苎獑魏司奘杉?xì)胞功能有增強(qiáng)作用，并可能影響T 細(xì)胞功能[10]，但有報(bào)道顯示，在奧美拉唑治療期間，外周血CD4＋細(xì)胞不受影響，Th-1 通路受到抑制[11]。因此，需要進(jìn)一步研究闡明PPIs 免疫介導(dǎo)的腎毒性機(jī)制。

2.2 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

根據(jù)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性分析標(biāo)準(zhǔn)，本例患者服用硫糖鋁和雷貝拉唑腸溶片7 d 后檢查發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，存在時(shí)間相關(guān)性。硫糖鋁混懸凝膠的說明書及文獻(xiàn)均沒有引起AIN 的相關(guān)報(bào)道，因此相關(guān)性很小。美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的雷貝拉唑嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括AIN，且有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]。本例患者服用雷貝拉唑引起的AIN符合該藥已知的不良反應(yīng)類型?；颊咄Ｋ幒竺鞔_診斷，給予糖皮質(zhì)激素積極治療，3 d 后血肌酐下降27%，癥狀減輕，未再使用雷貝拉唑。藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)分為很可能，諾氏評(píng)分8 分，也為很可能。另患者因食用螺螄粉后出現(xiàn)腹痛、腹瀉，經(jīng)查詢螺螄粉主要食材為米粉、螺螄、腐竹及其他常見調(diào)料，文獻(xiàn)未見螺螄粉引起腎損傷的報(bào)道，故予以排除。綜上，本例患者的AIN 考慮由雷貝拉唑引起。

藥物是引起AKI 的主要原因，Chen 等[5]研究報(bào)道，雷貝拉唑?qū)е翧KI 的平均發(fā)生時(shí)間為9 d（3～25 d），病死率為15.35%，高于其他PPIs。本例患者為青年男性，無其他基礎(chǔ)疾病，服用雷貝拉唑7 d 后發(fā)現(xiàn)肌酐升高、低鉀、輕度貧血、血尿、蛋白尿、尿糖等特征?；颊邿o容量減少，腎、輸尿管、膀胱、前列腺超聲無異常，遂排除腎前性、腎后性AKI，推斷為腎性AKI，最終病理結(jié)果證實(shí)為AIN。

2.3 AIN 的治療建議

考慮到PPIs-AIN 潛在的免疫機(jī)制，及時(shí)停用可疑藥物，同時(shí)皮質(zhì)類固醇給藥被認(rèn)為是治療的選擇，但缺乏大型隨機(jī)對(duì)照研究[15]。一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，超過一半的患者基本腎完全恢復(fù)，而其余患者仍處于腎衰竭狀態(tài)，而幾乎一半未接受糖皮質(zhì)激素治療的患者仍在進(jìn)行透析，但早期治療能延緩間質(zhì)纖維化的進(jìn)展[16]。該患者停用雷貝拉唑且予甲潑尼龍琥珀酸鈉及對(duì)癥治療，治療5 周后復(fù)查血肌酐下降到107.9 μmol·L－1，與最高值相比下降了53%，尿素氮、血鉀恢復(fù)正常。

3 小結(jié)

PPIs-AKI 后若未及時(shí)處理，隨著時(shí)間的推移，急性炎癥和腎小管間質(zhì)損傷會(huì)導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化和慢性間質(zhì)性腎炎，最終發(fā)展成終末期腎病[17]。在臨床工作中，應(yīng)嚴(yán)格把握PPIs 適應(yīng)證，避免合用其他腎毒性藥物，定期監(jiān)測(cè)腎功能。