于伶，屠文震，薛鸞，臧海生，朱興宇，陳園園，陳冬冬，王蕾，張嘉倩，趙蔭環(huán)

（1.上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082；2.上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；3.復旦大學生命科學院，上海 200438）

系統(tǒng)性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）是一種以皮膚纖維化和內(nèi)臟器官纖維化改變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖咝约膊1]。其臨床主要表現(xiàn)為皮膚增厚硬化，累及內(nèi)臟器官時通常表現(xiàn)為肺部纖維化改變、胃腸功能紊亂、心包積液、肺動脈高壓、腎功能不全等。90%以上的SSc 患者伴有雷諾現(xiàn)象，約70%的患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀[2]，提示患者在疾病早期即有血管病變。因此，能否有效地控制和改善雷諾現(xiàn)象發(fā)作的頻率和程度，在SSc 患者的治療過程中起著十分重要的作用。2013 年美國風濕病學會（ACR）/歐洲風濕病聯(lián)盟（EULAR）聯(lián)合提出的SSc分類標準中，甲襞微循環(huán)異常也被列為了診斷標準之一[3]。用毛細血管鏡檢測甲襞微循環(huán)是一項安全無損傷的檢查方法[4]，可以用來有效的評價末梢血管的損傷程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 納入病例為2016 年10 月—2018年8 月在上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風濕病科90 例住院患者，病程中均伴有雷諾現(xiàn)象且符合2013 年ACR/EULAR 提出的SSc 分類診斷標準[3]，及中醫(yī)辨證均為氣滯血瘀證。隨機分為中藥熏洗組、蒸汽熏洗組、不熏洗組。中藥熏洗組選用我科經(jīng)驗方活血化瘀方熏洗，方中中藥組成：黃芪、丹參、雞血藤、桃仁、川芎、莪術(shù)、伸筋草和茯苓等。

1.1.2 診斷標準

1.1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合2013 年ACR/EULAR提出的SSc 分類診斷標準[3]，見表1。

表1 2013 年ACR/EULAR 中提出的SSc 的分類標準

1.1.2.2 中醫(yī)診斷標準 中醫(yī)診斷標準參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準的《中醫(yī)病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94）和2009 年人民衛(wèi)生出版社發(fā)行的《實用中醫(yī)風濕病學》中氣滯血瘀證標準，見表2。

表2 辨證分型

1.1.3 納入標準 ①符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準的氣滯血瘀證；②患者在發(fā)病過程中伴有雷諾現(xiàn)象；③年齡20～70 歲；④口服青霉胺片＜0.375 g/d；⑤口服糖皮質(zhì)激素，相當于強的松＜0.5 mg/（kg·d）。

1.1.4 排除標準 ①入組期間患者出現(xiàn)指端潰瘍，導致末梢指骨明顯吸收者；②重疊綜合癥：同時存在其他結(jié)締組織疾病（如：多發(fā)性肌炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化等）的患者；③同時用其他擴血管藥物，如波生坦、貝前列素鈉、前列地爾等；④合并心腦肝腎等原發(fā)性疾病者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 中藥熏洗組患者在熏洗時機器內(nèi)加入活血化瘀方。蒸汽熏洗組患者僅使用不添加中藥的普通蒸汽進行熏洗。不熏洗組不予熏洗治療。1 次/d，時間為15 min/次，連續(xù)21 d。

1.2.2 觀察項目和方法 對所有入組病例進行甲襞微循環(huán)積分計算，均在治療前后及隨訪期各行1次甲襞微循環(huán)檢查，第1 次取雷諾現(xiàn)象最明顯的手指，后2 次檢測均選取與第1 次相同的手指。內(nèi)容包括總體清晰度、一個視野下管袢數(shù)量、輸入枝管徑、輸出枝管徑、管袢袢頂直徑、管袢長度、交叉管袢數(shù)量、畸形管袢數(shù)量、血液流速、血管的運動性、紅細胞聚集情況、血色、有無滲出、有無出血、乳頭下靜脈叢是否可見、乳頭形狀、汗腺導管及形態(tài)積分、液態(tài)積分、袢周積分、總積分和綜合判斷等。由本科1 位已受過正規(guī)培訓的主治醫(yī)生完成操作。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用GraphPad Prism 5 軟件進行分析統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 3 組間甲襞微循環(huán)積分比較 中藥熏洗組及蒸汽熏洗組在治療3 周后較治療前甲襞微循環(huán)積分明顯改善（P＜0.01），且在隨訪的第12 周，2 組的甲襞微循環(huán)積分仍較治療前改善（P＜0.01）。不熏洗組則在治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 甲襞微循環(huán)積分分析 （分，±s）

表3 甲襞微循環(huán)積分分析 （分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別治療前治療3 周后治療后12 周不熏洗組5.51±2.045.29±2.245.50±1.58蒸汽熏洗組6.03±1.824.57±1.38**4.82±1.42**中藥熏洗組6.30±2.174.42±1.53**4.61±1.45**

2.2 3 組間甲襞微循環(huán)各項指標比較

2.2.1 清晰度分析 患者甲襞微循環(huán)的最明顯特點是管袢的清晰度降低。在本研究中，中藥熏洗組治療3 周后管袢清晰的病例有所增加，但本組治療前后比較的差異無統(tǒng)計學意義，見表4～6。

表4 不熏洗組甲襞微循環(huán)清晰度分析例

表5 蒸汽熏洗組甲襞微循環(huán)清晰度分析例

表6 中藥熏洗組甲襞微循環(huán)清晰度分析例

2.2.2 管袢數(shù)分析 不熏洗組治療3 周時管袢數(shù)無明顯改善，后在隨訪的第12 周時較治療前管袢數(shù)明顯增加（P＜0.05）。而蒸汽熏洗組和中藥熏洗組在治療3 周后雖管袢數(shù)增加（P＜0.05），但在隨訪的第12 周，患者管袢數(shù)有所回落，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 甲襞微循環(huán)管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

表7 甲襞微循環(huán)管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別治療前治療3 周后治療后12 周不熏洗組5.23±0.945.57±0.775.73±0.69*蒸汽熏洗組5.23±0.825.70±0.79*5.53±0.68中藥熏洗組5.47±0.736.07±0.64**5.70±0.65

2.2.3 輸入枝管徑分析 患者的管袢直徑均有不同程度的增大，尤其以輸出枝為明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過熏洗治療的病例（蒸汽熏洗組和蒸汽熏洗組）輸入枝管徑均有減小（P＜0.05），2 組間中藥熏洗組較蒸汽熏洗組在治療第3 周時改善更具顯著性（P＜0.05）。但在隨訪的第12 周則可見2 組的輸入枝管徑值均有回升。見表8。

表8 甲襞微循環(huán)輸入枝分析 （μm，±s）

表8 甲襞微循環(huán)輸入枝分析 （μm，±s）

注：與蒸汽熏洗組比較，*P＜0.05。

組別治療前治療3 周后治療后12 周不熏洗組15.93±4.5916.87±4.5216.5±4.23蒸汽熏洗組15.43±3.9115.30±3.1416.10±2.96中藥熏洗組17.30±4.4016.27±3.07*16.70±2.97

2.2.4 輸出枝管徑及管袢長的分析 本研究中熏洗組和蒸汽熏洗組治療后輸出枝管徑均無明顯減?。≒＞0.05）。3 組病例治療后的管袢較治療前均有增長，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2.5 畸形管袢數(shù)及交叉管袢數(shù)分析 ①畸形管袢數(shù)方面：3 組在治療前畸形管袢數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在治療后3 周及隨訪的第12 周都可見中藥熏洗組與蒸汽熏洗組及不熏洗組比較，中藥熏洗組在畸形管袢數(shù)方面顯著減少（P＜0.05）。蒸汽熏洗組在治療3 周時的畸形管袢數(shù)減少情況相對不熏洗組明顯減少（P＜0.05），但在隨訪第12 周時，2組間的畸形管袢數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖1、表9。②交叉管袢數(shù)方面：3 組在治療前、治療3 周后及治療后12 周的交叉管袢數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，見表10。③入組患者交叉畸形管袢，見圖2。

圖1 整體畸形管袢數(shù)分析

表9 甲襞微循環(huán)畸形管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

表9 甲襞微循環(huán)畸形管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別治療前治療3 周后治療后12 周不熏洗組1.33±0.761.50±1.011.37±1.03蒸汽熏洗組1.40±0.810.97±0.81*1.13±0.90中藥熏洗組1.13±0.860.53±0.78**0.57±0.73

表10 甲襞微循環(huán)交叉管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

表10 甲襞微循環(huán)交叉管袢數(shù)分析 （條/mm，±s）

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圖2 入組患者交叉畸形管袢

2.2.6 甲襞微循環(huán)血管運動性分析 3 組在治療前的血管運動性差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但治療3 周可見蒸汽熏洗組和中藥熏洗組的血管運動性較不熏洗組明顯改善（P＜0.05），但2 組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在隨訪的第12 周時3 組間血管運動性差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見圖3。

圖3 血管運動性整體分析

2.2.7 甲襞微循環(huán)紅細胞聚集情況 從整體治療的有效率分析，蒸汽熏洗組及中藥熏洗組在治療3周后與治療后12 周較不熏洗組在紅細胞聚集情況方面改善更為明顯（P＜0.05），見表11。

表11 治療3 周后和12 周后3 組間紅細胞聚集情況療效分析例

3 討論

SSc 是一種難治性的自身免疫性疾病，其典型的實驗室指標可見紅細胞沉降率升高、免疫球蛋白G 升高、抗核抗體陽性，抗抗拓撲異構(gòu)酶（Scl）-70抗體陽性等。最新研究試圖從免疫細胞、細胞因子等多個新的角度去進行探索基發(fā)病機制[5]。也有研究者認為SSc 是一種以免疫功能失調(diào)、血管損傷和多器官纖維化為主要病理表現(xiàn)的免疫性疾病[6]。

本研究中所有入組病例均符合氣滯血瘀證。之所以選擇氣滯血瘀證作為研究證型，是因為：其一，多數(shù)現(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家從“瘀”來論治SSc，患者臨床皮膚硬化期也以氣滯血瘀證最為常見；其二，氣滯血瘀證患者疾病發(fā)展如控制不佳可能導致末梢缺血，造成潰瘍壞死等不良后果，通過熏洗治療，可以預防及早期治療可能出現(xiàn)的末梢壞死，改善患者生活質(zhì)量。其三，如熱毒血瘀證患者，疾病過程中常已伴隨潰瘍等癥狀，這對甲襞微循環(huán)檢查造成干擾。

有大量研究顯示，大部分SSc 患者發(fā)病初期或發(fā)病過程中均可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，主要是由于肢體末端的小動脈痙攣而導致末梢供血不足，長期雷諾現(xiàn)象頻發(fā)可導致肢端潰瘍，甚至缺血壞死。也有研究顯示，SSc 患者的肺部（間質(zhì)性纖維化、肺部感染）、胃腸道（食道功能紊亂、下消化道功能異常）、心臟（肺動脈高壓、心力衰竭）以及腎臟（腎性高血壓、急性腎功能衰竭）的各種病理改變，是患者最主要的死亡原因。

本研究選用了8 味中草藥，通過熏洗治療、作用于皮膚、促進末梢血液循環(huán)，從而達到活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效。方選：丹參30 g、黃芪30 g、雞血藤18 g、桃仁18 g、川芎15 g、莪術(shù)12 g、伸筋草30 g、茯苓15 g。這與單純口服用藥相比較，不僅可以提高療效，同時也減少了因胃腸道給藥可能造成的肝腎不良反應(yīng)。

有國外研究顯示，甲襞微循環(huán)的早期改變和活動期改變通常出現(xiàn)在（肢端型）患者，晚期改變常見于（彌漫型）患者[7]。國內(nèi)研究則顯示差異無統(tǒng)計學意義。也有學者證實，甲襞微循環(huán)的改變與抗體有著密切的聯(lián)系[8]。同時甲襞微循環(huán)檢測還可以預測患者指端潰瘍發(fā)生的風險[9]。

活血化瘀方熏洗能降低SSc 患者甲襞微循環(huán)積分，可以增加SSc 患者甲襞微循環(huán)中的清晰度，增加管袢數(shù)，減小輸入枝管徑、輸出枝管徑和袢頂直徑，減少交叉管袢數(shù)和畸形管袢數(shù)等。通過熏洗治療，可以改善SSc 患者的末梢循環(huán)，緩解雷諾現(xiàn)象，對疾病過程中可能發(fā)生的末梢潰瘍壞死等不良后果有治療意義。