陳 麗 王靜敏

（1）首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院小兒心臟中心，北京 100029；2）北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科，北京 100034）

異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）是一種常染色體隱性（autosomal recessive，AR）遺傳白質(zhì)腦病，由Greenfield［1］于1933年首次報(bào)道。其主要由芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）基因突變所致ARSA酶缺陷，使溶酶體內(nèi)腦硫酯水解受阻，沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白質(zhì)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟組織，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘而出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)功能倒退。臨床上根據(jù)患者的發(fā)病年齡及病情嚴(yán)重程度分為晚嬰型（late infantile onset）、青少年型（juvenile onset）及成人型（adult onset）。MLD暫無(wú)有效治療方法，目前僅能對(duì)患者進(jìn)行對(duì)癥支持治療。因此，MLD的臨床遺傳學(xué)分析及產(chǎn)前分子診斷對(duì)了解疾病的病程、優(yōu)生優(yōu)育以及疾病的治療十分重要。本文將對(duì)異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MLD的流行病學(xué)

2001年，Von Figura等［2］報(bào)道MLD的發(fā)病率為1/40 000~1/160 000。2010年，Bonkowsky等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在兒童遺傳性腦白質(zhì)病中，8.2%的患兒患有MLD。2011年，Lugowska等［4］發(fā)現(xiàn)MLD出生發(fā)病率約為4.1/100 000，顯著高于基于臨床診斷估計(jì)的發(fā)病率（0.38/100 000）。

目前尚無(wú)中國(guó)MLD發(fā)病率的相關(guān)報(bào)道。1988年，王佩蘭等［5］首次報(bào)道了3例臨床診斷的MLD患者，3例患者的共同點(diǎn)均呈進(jìn)行性癱瘓和智力發(fā)育障礙。2006年，王靜敏等［6］首次報(bào)道了中國(guó)一個(gè)MLD家系的ARSA突變及遺傳特征，發(fā)現(xiàn)該家系中兩位患兒均為ARSA復(fù)合雜合突變，突變位點(diǎn)分別來(lái)自父親和母親，其父母均為表型正常的基因突變攜帶者。此后，該課題組于2007年報(bào)道了5例經(jīng)基因確診的MLD患者，均存在ARSA突變［7］，2018年報(bào)道了21例基因確診的MLD患者［8］。

2 MLD的發(fā)病機(jī)制

MLD是一種常染色體隱性遺傳?。?］。ARSA為目前唯一一個(gè)致病性明確的MLD致病基因，其位于22q13.3，包含8個(gè)外顯子，7個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)達(dá)3.2 kb。基因5'端非翻譯區(qū)是一典型的管家基因，ARSA的表達(dá)產(chǎn)物為含507個(gè)氨基酸的多肽，分子質(zhì)量為53 ku，其N(xiāo)端的18個(gè)氨基酸是一個(gè)典型的信號(hào)序列，使未成熟的ARSA不經(jīng)過(guò)蛋白質(zhì)消化即成為成熟的ARSA。ARSA有3個(gè)糖基化位點(diǎn)，其中有2個(gè)被用于糖基化，在核糖體糖基化后依賴甘露糖-6-磷酸受體途徑被輸送于溶酶體內(nèi)，并在溶酶體內(nèi)形成八聚體，水解腦硫酯，使其半乳糖3-硫酸水解脫落［10］。合成后的ARSA是一種酸性水解酶，其活性依賴于pH值，在pH為5.0左右時(shí)活性最強(qiáng)。但ARSA突變發(fā)生時(shí)，造成ARSA酶缺乏，進(jìn)而使硫酸腦苷脂大量貯積，最終導(dǎo)致MLD的發(fā)生。

目前，人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（Human Gene Mutation Database，HGMD）報(bào)道了232種 導(dǎo)致MLD的ARSA突變，錯(cuò)義/無(wú)義突變（74.57%，173/232）種類(lèi)最多，其次為小缺失突變（9.05%，21/232）、剪接位點(diǎn)突變（6.04%，14/232）、小插入突變（6.04%，14/232）、小缺失/小插入突變（1.72%，4/232）、大片段缺失突變（0.86%，2/232）、復(fù)雜重排突變（0.86%，2/232）、大片段插入突變（0.43%，1/232）及調(diào)節(jié)突變（0.43%，1/232）。

鞘脂激活蛋白原A（prosaposin，PSAP）突變也可造成MLD的癥狀，此類(lèi)疾病稱為PSAP相關(guān)的MLD。此基因定位于10q21-q22，其突變可造成編碼的鞘脂激活蛋白B（sphingolipid activator proteins-B，SAP-B）缺陷。SAP蛋白屬于小分子糖基化蛋白，共有5種SAP（A、B、C、D、E）蛋白，分別為SAP-A、B、C、D、E蛋白，其中SAP-A、B、C、D 4種蛋白質(zhì)由PSAP編碼，SAP-B蛋白可增加反應(yīng)中硫酯的可溶性?；颊逷SAP突變，致SAP-B蛋白缺陷，進(jìn)而使硫酸腦苷脂大量貯積，造成MLD類(lèi)似癥狀。此類(lèi)患者白細(xì)胞中ARSA酶活性正常，尿液中硫酯含量增加，因此PSAP突變雖然可以造成MLD樣癥狀，但此類(lèi)患者白細(xì)胞中ARSA酶活性正常，故PSAP不是MLD的致病基因。目前HGMD關(guān)于PSAP的致病突變報(bào)道26種。

3 MLD的臨床表現(xiàn)

MLD根據(jù)患者發(fā)病年齡可分為3型［9］：晚嬰型、青少年型及成人型。其中晚嬰型最常見(jiàn)，占50%~60%，其次為青少年型，占20%~30%，成人型最少見(jiàn)，占15%~20%。

MLD的臨床表現(xiàn)及疾病進(jìn)展速度存在個(gè)體差異，但幾乎所有的患者最終均會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知功能完全喪失。對(duì)于晚嬰型患者，其病程可能為3~10年或更長(zhǎng)時(shí)間；青少年型和成人型患者，其病程多數(shù)為20年以上。MLD患者多數(shù)死于肺炎或其他感染，患者的壽命多數(shù)與起病年齡相關(guān)。

晚嬰型MLD發(fā)病年齡多數(shù)為1~2歲，患兒一般有一段時(shí)間的正常發(fā)育，繼而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知方面的倒退。此類(lèi)患兒最典型的臨床表現(xiàn)包括笨拙、經(jīng)常摔倒、腳尖走路和口齒不清。早期，患者出現(xiàn)虛弱及肌張力減低，繼而患兒不能站立、口齒不清以及智力倒退。四肢出現(xiàn)肌張力增加及疼痛。2001年，Wang等［11］對(duì)13例晚嬰型MLD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患者后期多數(shù)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，包括全身發(fā)作或部分發(fā)作。2019年，Raina等［12］對(duì)4例晚嬰型MLD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)彌漫性脫髓鞘感覺(jué)運(yùn)動(dòng)周?chē)窠?jīng)病變。最終，患兒出現(xiàn)強(qiáng)直痙攣和保持去大腦強(qiáng)直姿勢(shì)。在疾病晚期，患兒可能會(huì)失明和喪失語(yǔ)言能力。晚嬰型MLD患者的壽命多數(shù)為開(kāi)始出現(xiàn)癥狀后3.5年。然而，隨著護(hù)理技術(shù)的逐漸提高，此類(lèi)患兒的壽命存在很大差異，部分患兒壽命可超過(guò)10歲。

青少年型MLD發(fā)病年齡為4~16歲。最初因出現(xiàn)學(xué)習(xí)成績(jī)下降和行為問(wèn)題被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)。早發(fā)病的青少年型MLD患者和晚發(fā)病的青少年型MLD患者的臨床表現(xiàn)不同。早發(fā)病的青少年型MLD患者多數(shù)以神經(jīng)肌肉疾病起病，而晚發(fā)病的青少年型MLD患者多以行為問(wèn)題起病。最終，患者可出現(xiàn)笨拙、步態(tài)異常、口齒不清和行為怪癖。在此病的任何時(shí)期都可能出現(xiàn)癲癇［13］。青少年型MLD患者在最初明確診斷后多數(shù)可生存10~20年或更長(zhǎng)時(shí)間。

成人型MLD起病年齡為16歲以上，少數(shù)患者直至40歲或50歲才發(fā)病。其臨床癥狀存在較大差異。2008年，Colsch等［14］研究發(fā)現(xiàn)，成人型MLD多數(shù)表現(xiàn)為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)或精神方面疾病。成人型MLD患者最初在學(xué)習(xí)或工作方面出現(xiàn)性格改變。因酗酒、吸毒或情緒不穩(wěn)常被診斷為精神分裂癥或抑郁癥?；颊呖沙霈F(xiàn)困惑、情感異常甚至幻聽(tīng)。也有部分成人型MLD患者最初以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（例如強(qiáng)直痙攣）起病而被診斷為多發(fā)性硬化或神經(jīng)退行性疾病。癲癇也是其常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。成人型MLD患者的病程變異較大。隨著疾病的進(jìn)展，患者出現(xiàn)肌張力異常性運(yùn)動(dòng)、痙攣性四肢癱瘓或去皮質(zhì)體位，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的攣縮和癲癇全身發(fā)作。最終，患者喪失交談和交流的能力。在此病的終末期，患者出現(xiàn)失明、臥床不起以及對(duì)外界無(wú)反應(yīng)。肺炎或其他感染常是此型患者的死因。

4 MLD的診斷及鑒別診斷

4.1 MLD的臨床診斷

MLD的臨床診斷包括進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)倒退及典型的核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)功能倒退主要表現(xiàn)為行為或運(yùn)動(dòng)方面的倒退，患者可于各個(gè)年齡段發(fā)病，發(fā)病前多數(shù)有一段時(shí)間的正常發(fā)育［2，9］。頭顱MRI顯示腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良［15-17］，多數(shù)呈前端至尾部逐漸加重，雙側(cè)側(cè)腦室周?chē)陌踪|(zhì)內(nèi)對(duì)稱性病變，T1W像呈稍低信號(hào)，T2W像呈高信號(hào)。早期不累及皮質(zhì)下白質(zhì)。早期病例異常信號(hào)出現(xiàn)在側(cè)腦室前后角處，以后病變進(jìn)一步擴(kuò)大，融合成片，向半卵圓中心發(fā)展，最后累及皮質(zhì)下白質(zhì)及小腦白質(zhì)。另外，半卵圓中心的病變T2W像呈不均勻高信號(hào)，高信號(hào)區(qū)內(nèi)有散在片狀或點(diǎn)狀低信號(hào)區(qū)，稱“豹紋征”。胼胝體受累是另一個(gè)重要征象。MLD也可早期累及胼胝體，尤其是胼胝體膝部和壓部同時(shí)受累。多數(shù)晚嬰型MLD患者的頭顱MRI最初可看到部分白質(zhì)信號(hào)，隨著病程的進(jìn)展，MRI呈前端至尾部逐漸加重，部分患者可出現(xiàn)腦萎縮［16］。對(duì)于遲發(fā)性MLD患者（包括青少年型MLD及成人型MLD），其頭顱MRI最初以前部病變更常見(jiàn)。

4.2 MLD的實(shí)驗(yàn)室診斷

4.2.1 ARSA酶活性

ARSA酶缺乏指采用Baum法測(cè)定，白細(xì)胞中ARSA酶活性低于正常對(duì)照10%［18］。ARSA酶假性缺乏指表現(xiàn)正常健康而白細(xì)胞中ARSA酶活性水平低，為正常對(duì)照的5%~20%。僅通過(guò)生化檢測(cè)很難區(qū)分ARSA酶缺乏和ARSA酶假性缺乏。

4.2.2ARSA檢測(cè)

3種ARSA等位基因均可導(dǎo)致ARSA酶活性缺乏，但有些并不能導(dǎo)致MLD發(fā)生，因此應(yīng)對(duì)3種ARSA等位基因進(jìn)行鑒別：

a.純合或復(fù)合雜合突變致MLD的ARSA等位基因（ARSA-MLD等位基因）可導(dǎo)致ARSA酶活性缺乏，硫酸腦苷脂貯積。進(jìn)而引起MLD發(fā)生。造成無(wú)功能酶活性的稱“I”（或“O”）等位基因，當(dāng)兩個(gè)等位基因均為“I”時(shí)，可造成晚嬰型MLD的發(fā)生。造成少量殘留酶活性的等位基因稱“A”（或“R”）等位基因，其與遲發(fā)型MLD（包括青少年型和成人型）相關(guān)。當(dāng)兩個(gè)等位基因?yàn)椤癆”時(shí)可造成成人型MLD的發(fā)生。當(dāng)?shù)任换驗(yàn)殡s合子復(fù)合體I/A，則常導(dǎo)致青少年型MLD的發(fā)生［19］。

b.存在序列變異的ARSA等位基因可造成ARSA酶假性缺乏，稱為ARSA-PD等位基因，常見(jiàn)的多態(tài)可導(dǎo)致ARSA酶活性缺乏，但ARSA-PD等位基因仍可產(chǎn)生充足的ARSA酶，避免硫酸腦苷脂的貯積，最終不會(huì)導(dǎo)致MLD的發(fā)生。此種基因型包括ARSA-PD純合和ARSA-PD/ARSA-MLD復(fù)合雜合。

c.ARSA-MLD-PD等 位 基 因ARSA-MLD與ARSA-PD同時(shí)出現(xiàn)在1條染色體上，存在這種基因型的人群為攜帶者，不是MLD患者。

1977年，Dubois等［20］發(fā)現(xiàn)一個(gè)MLD家系中正常健康者白細(xì)胞中ARSA酶及腦苷脂硫酸酯酶活性極低。僅靠生化檢測(cè)很難區(qū)分ARSA酶真性缺乏和假性缺乏。因此，診斷MLD還需靠以下檢查。a.ARSA檢測(cè)；b.24 h尿中腦硫酯含量，腦硫酯聚集于MLD患者的腎臟上皮細(xì)胞中，最終脫落進(jìn)入尿液中，采用薄層色譜法、高效液相色譜法或質(zhì)譜分析技術(shù)測(cè)定患者24 h尿中腦硫酯含量為正常對(duì)照的10~100倍；c.神經(jīng)或腦組織活檢測(cè)定異染性的脂質(zhì)沉積，患者神經(jīng)系統(tǒng)組織中檢測(cè)到異染性的脂質(zhì)沉積可診斷MLD。盡管目前仍然認(rèn)為此種檢測(cè)方法為診斷MLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅應(yīng)用于特殊情況下，例如MLD的產(chǎn)前診斷。

4.3 MLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于存在MLD臨床癥狀的患者進(jìn)行頭顱MRI檢查，提示存在MLD的MRI表現(xiàn)，同時(shí)測(cè)定患者的白細(xì)胞中ARSA酶活性，提示ARSA酶缺乏者，仍需滿足以下幾項(xiàng)中的1項(xiàng)或更多者，可明確診斷MLD：a.ARSA檢測(cè)存在突變；b.24 h尿中腦硫酯含量測(cè)定，患者24 h尿中腦硫酯含量為正常對(duì)照的10~100倍；c.神經(jīng)或腦組織活檢測(cè)定異染性的脂質(zhì)沉積，患者神經(jīng)系統(tǒng)組織中檢測(cè)到異染性的脂質(zhì)沉積可診斷MLD。

4.4 MLD的鑒別診斷

4.4.1 ARSA酶假性缺乏

因ARSA-PD等位基因突變位點(diǎn)較多，許多具有ARSA假性缺乏的其他疾病患者的ARSA酶活性缺乏。當(dāng)發(fā)現(xiàn)具有精神方面癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)倒退的患者存在ARSA酶缺乏時(shí)，ARSA酶缺乏常被認(rèn)為是其病因。然而，精神分裂癥、抑郁癥、吸毒、多發(fā)性硬化以及各種類(lèi)型的癡呆在人群中普遍存在，且其可能并不是ARSA酶活性降低的臨床表現(xiàn)。因此，應(yīng)對(duì)MLD和ARSA酶假性缺乏進(jìn)行鑒別。具體鑒別方法包括：a.ARSA檢測(cè)；b.24 h尿中腦硫酯含量測(cè)定，患者24 h尿中腦硫酯含量為正常對(duì)照的10~100倍；c.神經(jīng)或腦組織活檢測(cè)定異染性的脂質(zhì)沉積，患者神經(jīng)系統(tǒng)組織中檢測(cè)到異染性的脂質(zhì)沉積可診斷MLD。

4.4.2 多種硫酸酯酶缺乏癥

多種硫酸酯酶缺乏癥起病年齡多數(shù)為1~4歲，由于胱氨酸轉(zhuǎn)化成甲酰甘氨酸（其為多種硫酸酯酶的酶原共同激活步驟）受阻，導(dǎo)致多種硫酸酯酶缺乏，包括ARSA、ARSB、ARSC及艾杜糖硫酸酯酶等。其臨床表現(xiàn)變異大，多數(shù)患者同時(shí)存在MLD及黏多糖貯積癥（mucopolysaccharidosis，MPS）的表現(xiàn)［21］。病情較重者類(lèi)似晚嬰型MLD，有些在嬰兒及兒童早期則表現(xiàn)類(lèi)似MPS的面容及骨骼改變，而在兒童晚期則有似MLD的癥狀，最終疾病病程類(lèi)似MLD脫髓鞘的臨床表現(xiàn)［2］。ARSC缺乏者皮膚常有魚(yú)鱗病表現(xiàn)。

4.4.3 SAP-B缺乏

糖酯結(jié)合蛋白SAP-B，是硫酸腦苷脂溶解所需的蛋白質(zhì)，其缺乏可引起MLD類(lèi)似癥狀。其發(fā)病年齡存在變異，很少患者具有典型的臨床表現(xiàn)。若患者存在MLD樣癥狀，典型白質(zhì)腦病的MRI表現(xiàn)，ARSA酶活性正常，尿中腦硫酯含量，則提示可能存在SAP-B缺乏。此病的診斷主要包括培養(yǎng)細(xì)胞降解硫酸腦苷脂受到抑制，免疫化學(xué)評(píng)估SAP-B含量或編碼SAP-B的基因序列分析［22］。

4.4.4 其他白質(zhì)腦病和溶酶體貯積病

MLD較難與其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病進(jìn)行鑒別。若在嬰兒晚期出現(xiàn)發(fā)育落后，同時(shí)存在智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育倒退，應(yīng)盡早進(jìn)行頭顱MRI評(píng)估。這些疾病主要包括Krabbe病、X-連鎖的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、佩梅病、亞歷山大病、巖藻糖苷貯積癥、Canavan病和神經(jīng)節(jié)苷脂貯積?。ɡ绨被禾擒彰溉狈Γ?/p>

盡管黏多糖貯積癥與MLD存在類(lèi)似的臨床表現(xiàn)，但MLD患者沒(méi)有黏多糖貯積癥的典型臨床特征，包括矮身高、多發(fā)性成骨異常、面部粗糙、角膜混濁、肝脾腫大、肺淤血和心臟病等。

5 MLD的治療及預(yù)后

目前MLD尚無(wú)有效治療方法，患者僅能進(jìn)行對(duì)癥處理。治療方法主要是針對(duì)患者出現(xiàn)的可控制和改善的癥狀。若有癲癇發(fā)作，可用抗癲癇藥；若出現(xiàn)痙攣，可用肌肉松弛劑；若出現(xiàn)感染，可進(jìn)行抗感染治療。由于MLD患者會(huì)出現(xiàn)智力及運(yùn)動(dòng)倒退，所以MLD患者還應(yīng)該做好護(hù)理，包括注射合適的疫苗以及營(yíng)養(yǎng)支持等。目前，關(guān)于MLD的其他治療方法包括造血干細(xì)胞移植或骨髓移植，酶替代治療和基因治療。

5.1 造血干細(xì)胞移植或骨髓移植

造血干細(xì)胞移植或骨髓移植是目前可能治療或改善MLD中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療方法［23］。此種治療方法需要進(jìn)行治療前詳細(xì)咨詢及尋找合適的配型者。即使造血干細(xì)胞移植成功，在移植的細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)前患者的病情仍在不斷進(jìn)展。最好的臨床狀況為在患者臨床癥狀出現(xiàn)前移植的細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于其存在一定的風(fēng)險(xiǎn)且長(zhǎng)期療效不明確，目前仍存在爭(zhēng)議。2020年，Beschle等［24］對(duì)12例青少年型MLD患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，發(fā)現(xiàn)接受移植的患兒較未進(jìn)行移植的患兒病情進(jìn)展速度加快。2010年，Orchard和Tolar［25］指出造血干細(xì)胞移植對(duì)于遲發(fā)性MLD患者及晚嬰型MLD患者出現(xiàn)癥狀前有益，但是，其是否可以改善運(yùn)動(dòng)方面的功能仍不明確。

5.2 酶替代治療

由于酶很難通過(guò)血腦屏障，因此，酶替代治療方法一直存在爭(zhēng)議。近些年，通過(guò)將重組ARSA酶或編碼ARSA基因的病毒載體直接注射到大腦中，可以解決血腦屏障的問(wèn)題。2005年，Matzner等［26］對(duì)ARSA基因敲除MLD小鼠靜脈注射重組人類(lèi)ARSA，注射后幾分鐘內(nèi)即在組織內(nèi)檢測(cè)到ARSA酶，攝取到注射的酶含量最高的組織為肝臟，其次為周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和腎臟，腦組織獲得的ARSA酶含量極少。通過(guò)每4周注射1次，發(fā)現(xiàn)其不僅可以減少外周組織中腦硫酯的貯積，而且在減少腦和脊髓中的貯積方面也非常有效，且腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組織病理學(xué)有所改善。神經(jīng)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力的提高和外周復(fù)合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位的正?；C明了酶替代治療對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的益處。因此，在這種疾病中，酶替代可能是一種有希望的治療選擇。2021年，Miyake等［27］通過(guò)對(duì)6周齡MLD小鼠進(jìn)行鞘內(nèi)注射編碼ARSA基因的9型腺病毒相關(guān)載體（AAV9/ARSA）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療的小鼠大腦中貯積的腦硫脂含量顯著減少，且可提高小鼠的平衡功能，因此，他們認(rèn)為在MLD患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前進(jìn)行AAV9/ARSA治療是必要的?；诓《据d體的酶替代治療可使轉(zhuǎn)基因長(zhǎng)期穩(wěn)定的表達(dá)，但若將其應(yīng)用于患者，需要外科干預(yù)、多次注射，且藥物的生物分布不一致，因此，目前此方法尚處于研究階段。2020年，íDali等［28］評(píng)估了MLD患兒鞘內(nèi)注射重組人ASA（rhASA；SHP611，現(xiàn)為T(mén)AK-611）（1/2期臨床試驗(yàn)）的安全性和耐受性，患兒每隔1周進(jìn)行1次rhASA，共38周，劑量為10、30或100 mg，最終未觀察到與rhASA相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，25%的患兒發(fā)生與鞘內(nèi)裝置或藥物遞送方法相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；在治療后的兩個(gè)100 mg隊(duì)列中，腦脊液中腦硫酯和溶解的腦硫酯含量均降至正常范圍，但隨著時(shí)間推移，患兒的運(yùn)動(dòng)功能普遍下降，但接受100 mg劑量治療的患者存在不明顯下降的趨勢(shì)，最終他們認(rèn)為rhASA可作為一種治療MLD患者的方法。

5.3 基因治療

近10年，不少研究報(bào)道了MLD的基因治療，但多數(shù)處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［29-30］，近年有關(guān)于基因治療MLD的臨床試 驗(yàn) 研究。2013年，Biffi等［31］通過(guò)慢病毒載體將有功能的ARSA轉(zhuǎn)染至3例尚未出現(xiàn)臨床癥狀的晚嬰型MLD患者的造血干細(xì)胞內(nèi)，在患者出現(xiàn)癥狀后，將轉(zhuǎn)染過(guò)ARSA的造血干細(xì)胞移植于患者體內(nèi)，患者血液系統(tǒng)及腦脊液中ARSA酶含量不低，且移植后7~21個(gè)月，患者病情未進(jìn)展，最終得出此治療方法可能對(duì)MLD患者有效。2022年，F(xiàn)umagalli等［32］對(duì)29例MLD患兒進(jìn)行前瞻性，非隨機(jī)的1/2期臨床試驗(yàn)研究，29例患兒為早發(fā)型MLD，有些患兒未出現(xiàn)臨床癥狀，有些患兒出現(xiàn)早期臨床癥狀，所有患兒均接受了造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞基因治療（haematopoietic stem and progenitor cell gene therapy，HSPC-GT），并且隨訪7.5年，所有接受治療的患兒外周血和腦脊液中ARSA活性持續(xù)增加，最終他們認(rèn)為HSPC-GT對(duì)于進(jìn)入疾病進(jìn)展的快速階段之前接受治療的癥狀前晚嬰型和青少年型患者有益，可保護(hù)其認(rèn)知功能，延遲嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)能力倒退的時(shí)間，減緩腦脫髓鞘和萎縮。

綜上所述，MLD是一種由ARSA突變所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性白質(zhì)腦病。多數(shù)患者病情逐漸進(jìn)展，預(yù)后較差。關(guān)于MLD的治療，由于其為一種AR遺傳性疾病，且發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此，目前MLD尚無(wú)有效治療辦法，患者僅能進(jìn)行對(duì)癥處理，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射rhASA可延緩患者的病情，是一種新型治療方法，但對(duì)于此類(lèi)疾病，應(yīng)重在預(yù)防，合理應(yīng)用產(chǎn)前診斷對(duì)于預(yù)防此病的發(fā)生及提高人口素質(zhì)具有重要臨床意義。