劉志煜，孔亞偉，張揚(yáng)輝，張亞豪，王喆，路新源，鄭穎穎，沈德良，張金盈

糖尿?。―M）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）最常見的高危因素，而急性心肌梗死（AMI）作為CHD最嚴(yán)重的發(fā)病分型，是全球排名前位的致死疾病[1]。冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是對(duì)AMI的有效治療方式[2]，但目前研究發(fā)現(xiàn)，DM作為AMI人群中的極高危因素，行首次PCI后的DM人群仍有30%～50%的患者在院外治療期間可出現(xiàn)主要不良心腦血管事件（MACCE）事件并可導(dǎo)致如心血管死亡事件、心功能不全、腦卒中、再發(fā)急性心肌梗死（re-AMI）、惡性室性失常（VT/VF）等多種嚴(yán)重并發(fā)癥[3,4]。因此對(duì)于PCI術(shù)后的DM-AMI患者進(jìn)行早期篩查和制定強(qiáng)化治療方案尤為重要[5]，既往多數(shù)研究采用 Logistic模型構(gòu)建AMI患者的預(yù)測(cè)模型，但目前機(jī)器學(xué)習(xí)，尤其是決策樹分析被逐漸運(yùn)用到高危人群分層篩查中，如在腦卒中、肺動(dòng)脈高壓人群有較好的效果[6,7]。因此，本研究比較兩種分析方法建立模型預(yù)測(cè)不良終點(diǎn)事件的作用，并進(jìn)行后者的分層亞組風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，為AMI合并DM的患者行急診PCI的術(shù)后人群不良終點(diǎn)事件建立預(yù)測(cè)模型提供較新的分析思路。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016年1月至2017年1月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟重癥科（CCU）住院AMI患者；信息采集來自一項(xiàng)大型研究——“冠心病患者PCI術(shù)后臨床結(jié)局及其影響因素分析：CORFCHD-ZZ研究（3561例CHD患者）”，注冊(cè)信息、入組人群、臨床收集資料信息見本研究已發(fā)表的前期報(bào)道[8,9]。本次分析對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；急診冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影證實(shí)急性心肌梗死，至少有一支冠脈血管狹窄程度≥95%[10]；發(fā)病12 h內(nèi)行急診PCI并至少植入1枚冠脈支架；已確診2型糖尿病。經(jīng)過納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，本研究最終納入DM-AMI初次急診PCI患者共525例（圖1）。本研究遵循Helsinki宣言，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 隨訪隨訪首要終點(diǎn)事件包括：主要不良心血管事件（MACE）（心血管死亡事件、急性心功能不全住院），和腦血管意外、再發(fā)心肌梗死事件并行PCI、全因死亡、頻發(fā)室速/室顫（VT/VF）和接受擇期CABG手術(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析①建模步驟：采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料的分組（cutoff值）均用受試者工作特征曲線（ROC）曲線進(jìn)行拆分。單因素變量入選多因素回歸、或決策樹的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。多因素回歸分析采用似然比檢驗(yàn)的Forward：LR；決策樹模型選用CHAID算法進(jìn)行變量篩選，使用Pearsonχ2檢驗(yàn)篩選出最佳分類結(jié)果。②樹模型：父節(jié)點(diǎn)和子節(jié)點(diǎn)的最小案例數(shù)分別設(shè)置為100和50，樹深度限制為6；檢驗(yàn)方式為“交叉檢驗(yàn)（樣本群數(shù)=10）。③模型評(píng)價(jià)：Logistic回歸模型采用似然比χ2和Hosmer-Lemeshow擬合效果檢驗(yàn)，ROC曲線對(duì)多因素回歸預(yù)測(cè)效果和決策樹模型效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并采用MedcalcV 18.2軟件對(duì)兩個(gè)模型的ROC曲線進(jìn)行繪制與對(duì)比。

2 結(jié)果

2.1 隨訪人群基本資料隨訪患者的一般臨床分層資料如表1所示，不良終點(diǎn)發(fā)生率在年齡＞60歲（51.9%vs. 22.2%）、糖尿病病程＞5年（46.9%vs. 29.9%）、合并腦血管病史（54.8%vs. 33.7%）、心力衰竭NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí)（45.3%vs.29.2%）、BNP＞350 ng/L（48.0%vs. 26.4%）、CRP＞8.3 mmol/L（50.3%vs. 33.5%）、院外使用他汀藥物（34.0%vs. 71.2%）、院外使用降糖藥物（32.4%vs. 62.2%）基線資料中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），表1。

表1 隨訪患者的臨床資料和不良終點(diǎn)發(fā)生率

2.2 隨訪人群的結(jié)局事件共525例患者完成隨訪，隨訪時(shí)間為24個(gè)月，圖1。其中發(fā)生不良終點(diǎn)事件203例，發(fā)生率38.7%。MACE事件、腦卒中、再發(fā)心肌梗死事件行PCI術(shù)、全因死亡、頻發(fā)室速/室顫、接受擇期CABG手術(shù)等分別發(fā)生：45例、8例、85例、71例、35例、30例，分別占比總?cè)巳?.6%、1.5%、16.2%、13.5%、6.7%、5.7%，圖2。

圖1 入組隨訪流程圖

圖2 隨訪人群的結(jié)局事件分布圖

2.3 單因素Logistic回歸分析“年齡≥60歲”、“糖尿病病程≥5年”、“腦血管病史”、“心力衰竭”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“院外不使用他汀藥物”和“院外不使用降糖藥物”等8個(gè)單因素是不良終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素，差異有很強(qiáng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。其余臨床資料單因素分析均無(wú)明顯差異。

2.4 不良終點(diǎn)事件的多因素Logistic回歸分析和回歸模型評(píng)價(jià)將單因素Logistic分析的8個(gè)危險(xiǎn)因素納入自變量中，共線性分析提示無(wú)共線性（表2），VIF分別為1.068、1.031、1.070、2.495、2.675、1.155、1.110、1.096。 以2年發(fā)生不良終點(diǎn)事件為因變量，使用多因素Logistic向前逐步回歸發(fā)分析，發(fā)現(xiàn)“年齡≥60歲”、“腦血管病史”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”等是不良終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，“院外使用他汀”、“院外使用降糖藥物”是不良終點(diǎn)事件的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），表3。

表2 單因素Logistic回歸分析

表3 多因素Logistic回歸分析

Logistic回歸模型似然比卡方（likeihoodratioχ2）=133.966，DF=7，P＜0.001，構(gòu)建的模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型擬合較好，χ2=11.976，DF=8，P=0.152。

2.5 不良終點(diǎn)事件的決策樹模型將有單因素Logistic分析的8個(gè)危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)因子納入決策樹CHAID模型，得出的模型包括3層，共11個(gè)節(jié)點(diǎn)（0～10），其中終端節(jié)點(diǎn)6個(gè)。共篩選出5個(gè)解釋變量，分別為“年齡≥60歲”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“不使用降糖藥物”和“糖尿病病程≥5年”。結(jié)果顯示年齡是DM-AMI整體人群隨訪時(shí)不良終點(diǎn)事件最重要的影響因素（第一層）：它將樣本分為2個(gè)亞群，其中“年齡≥60歲”的患者發(fā)生不良終點(diǎn)事件的概率是51.9%，遠(yuǎn)高于“年齡＜60歲”患者22.2%的發(fā)生率，是DM-AMI行急診PCI術(shù)后患者出現(xiàn)不良終點(diǎn)事件時(shí)間的高發(fā)人群，說明年齡是不良終點(diǎn)事件的首要危險(xiǎn)因素，圖3。相同的，第二層“不使用降糖藥物”和“BNP≥350 ng/L”分別成為了“年齡≥60歲”和“年齡＜60歲”的人群分層的重要影響因素。在第三層，“CRP≥8.3 mmol/L”和“糖尿病病程≥5年” 分別成為了“年齡≥60歲+使用降糖藥物”和“年齡＜60歲+BNP≥350 ng/L”人群分層的重要影響因素。

圖3 糖尿病急性心肌梗死人群急診PCI術(shù)后2年內(nèi)不良終點(diǎn)事件危險(xiǎn)因素的決策樹模型

模型擬合情況指示模型良好，具體見圖4，增益圖從0開始快速增長(zhǎng)，逐漸趨于平穩(wěn)到達(dá)100%平臺(tái)；指數(shù)圖從高于100%開始，沿移動(dòng)維持較高的穩(wěn)定水平后，快速降低至100%。CHAID決策樹模型的決策點(diǎn)收益分析見表4，決策點(diǎn)4、7、9、8的指數(shù)值＞100%，提示這些節(jié)點(diǎn)所涉及的影響因素與未來不良結(jié)局事件具有很強(qiáng)的聯(lián)系。模型風(fēng)險(xiǎn)統(tǒng)計(jì)量為0.309±0.020，表示用該模型的總體正確百分比為69.1%，并且院外治療后未發(fā)生不良終點(diǎn)事件的正確預(yù)測(cè)率為84.8%，擬合效果較好。

表4 DM-AMI人群PCI術(shù)后的不良終點(diǎn)事件決策點(diǎn)收益表

圖4 不良終點(diǎn)事件決策樹模型增益圖和指數(shù)圖

2.6 以決策樹流程模型劃分的分層亞組風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)樹模型分割亞組后，圖3和表5所示，分別以每一層最左側(cè)節(jié)點(diǎn)：節(jié)點(diǎn)1、節(jié)點(diǎn)3、節(jié)點(diǎn)7分別為每一層的參考組（OR=1.00），計(jì)算每一層其余各個(gè)節(jié)點(diǎn)的不良終點(diǎn)事件生存風(fēng)險(xiǎn)。三維OR風(fēng)險(xiǎn)圖（圖5）。

綜合圖3，表5和圖5，繼第一層以年齡分為亞組后，第二層中同時(shí)符合“不使用降糖藥物”和“年齡≥60歲”兩個(gè)特點(diǎn)的人群具有最嚴(yán)重的不良終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相對(duì)于決策點(diǎn)3的OR為1.988（P=0.004），發(fā)生不良終點(diǎn)事件的概率為72.9%。

圖5 不良終點(diǎn)事件決策樹對(duì)應(yīng)節(jié)點(diǎn)OR相對(duì)生存風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比

表5 以決策樹流程模型劃分的分層亞組生存風(fēng)險(xiǎn)

第三層，決策點(diǎn)7同時(shí)有“CRP≥8.3 mmol/L”、“不使用降糖藥物”和“年齡≥60歲”三種特征的人群具有最嚴(yán)重的不良終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且發(fā)生不良終點(diǎn)事件的概率為56.5%：當(dāng)決策點(diǎn)7的相對(duì)OR為1.00的時(shí)候，決策點(diǎn)8、9、10的OR風(fēng)險(xiǎn)只有0.516、0.398、0.158，發(fā)生不良終點(diǎn)事件的概率分別為40.1%、40.4%和21.6%。

2.7 多因素Logistic回歸與分類樹模型預(yù)測(cè)結(jié)果和評(píng)價(jià)對(duì)多因素Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，和分類樹模型的個(gè)體發(fā)生2年內(nèi)不良終點(diǎn)事件發(fā)生率分別繪制ROC曲線。決策樹模型靈敏度高于Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，為77.6%和73.9%，但Logistic回歸模型的特異度高于決策樹模型，為70.2%和60.1%。分別對(duì)兩模型繪制ROC曲線，結(jié)果顯示多因素回歸模型AUC為0.784（95%CI：0.746～0.818），決策樹模型AUC為0.765（95%CI：0.727～0.818），兩模型的預(yù)測(cè)價(jià)值均為中等（0.7～0.9）；兩個(gè)模型的AUC相差使用De Long等的Z檢驗(yàn)[12]對(duì)其進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩個(gè)模型的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.122，0.2619），（圖6，表6）。

表6 Logistic回歸與分類樹模型的擬合指標(biāo)比較

圖6 Logistic回歸與分類樹模型的ROC曲線圖

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過單因素分析篩選后，Logistic多因素回歸模型顯示，“年齡≥60歲”、“腦血管病史”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”、“院外使用他汀”、“院外使用降糖藥物”是預(yù)測(cè)糖尿病急性心肌梗死行急診PCI術(shù)后人群的不良終點(diǎn)事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；通過決策樹模型進(jìn)一步證實(shí)，“年齡≥60歲”、“糖尿病病史≥5年”、“BNP≥350 ng/L”、“CRP≥8.3 mmol/L”和“不使用降糖藥物”參與不良終點(diǎn)事件的發(fā)生。對(duì)比兩模型后發(fā)現(xiàn)，Logistic回歸模型的靈敏度低于決策樹，但特異度高于決策樹模型，AUC未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Logistic回歸模型和決策樹模型各有優(yōu)勢(shì)，但在直觀展示分層亞組中決策樹更有優(yōu)勢(shì)：①?zèng)Q策樹模型可以揭示各個(gè)因素對(duì)結(jié)果變量的重要程度，其表現(xiàn)形式以直觀分層形式展現(xiàn)?！澳挲g≥60歲”為本研究決策樹模型第一分層因素，提示高齡糖尿病患者對(duì)病情預(yù)后的最重要影響。②依據(jù)決策樹模型的流程分層情況，簡(jiǎn)單高效地識(shí)別急診PCI術(shù)后的高危事件發(fā)病人群。本研究結(jié)果提示，長(zhǎng)期優(yōu)化治療方案及隨訪應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高齡人群、不使用降糖藥物/控制血糖不佳人群、心肌持續(xù)損傷人群（BNP≥350 ng/L）和高全身炎癥指標(biāo)人群（CRP≥8.3 mmol/L）；而年輕人群、規(guī)律使用降糖藥物人群、非心肌持續(xù)損傷人群和低炎癥指標(biāo)人群發(fā)生不良終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。因此前者應(yīng)為長(zhǎng)期治療的高危事件預(yù)防觀察對(duì)象。③決策樹模型能夠清楚地顯示各因素間相互作用的關(guān)系。比如高炎癥人群的預(yù)測(cè)意義僅在老年患者、使用糖尿病藥物的人群中具有預(yù)測(cè)意義。④另外，由于Logistic回歸只能對(duì)整體人群構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，無(wú)法對(duì)樣本進(jìn)行逐步切割，從而無(wú)法找到一個(gè)目標(biāo)結(jié)果可能性最大的亞組，亦無(wú)法針對(duì)自變量的重要程度進(jìn)行分層排序：如表5和圖5所示，決策樹的分層切割后在每一層中形成了不同亞組，使用三維直方圖可以直觀展示出對(duì)應(yīng)的不同亞組的生存風(fēng)險(xiǎn)，而Logistic回歸無(wú)此種優(yōu)勢(shì)。本研究中，Logistic回歸模型中的腦血管病史和他汀藥物的使用沒有進(jìn)入決策樹模型，造成這一差異的原因可能為腦血管病史與降糖藥物有交互作用（交互性P=0.019），并且他汀與降糖藥物也有交互作用（交互性P=0.023），因此決策樹在納入變量時(shí)使用了降糖藥物作為分層因素的主效應(yīng)，導(dǎo)致其他兩者沒有進(jìn)入最終的樹模型，但是Logistic回歸模型表明這兩種因素時(shí)不可忽視的。因此，如果在未來能夠?qū)⑸鲜鏊惴〝U(kuò)充到考慮多屬性、擴(kuò)大樣本量或生成樹時(shí)調(diào)整父節(jié)點(diǎn)和子節(jié)點(diǎn)的案例限制數(shù)，有可能填補(bǔ)決策樹對(duì)于主效應(yīng)忽略這一缺陷。

隨訪時(shí)終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型是從疾病的篩查角度出發(fā)，需要較高的診斷靈敏度。決策樹作為一個(gè)有效的未來事件預(yù)測(cè)工具，可在快速對(duì)DM-AMI的PCI術(shù)后人群進(jìn)行不良終點(diǎn)事件的預(yù)測(cè)。決策樹CHAID模型和Logistic回歸分析結(jié)果均顯示高齡、長(zhǎng)糖尿病病史、高BNP、高炎癥反應(yīng)CRP和不使用降糖藥物是糖尿病急性心肌梗死PCI術(shù)后人群不良終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素。Shreenidhi等的PROCEED前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[14]，高齡人群和糖尿病的持續(xù)時(shí)間是MACE事件（全因死亡、非致死性心肌梗死或晚期冠脈血管重建）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在經(jīng)過校正后前者每十年風(fēng)險(xiǎn)升高2.45倍，后者每五年風(fēng)險(xiǎn)升高1.59倍；同時(shí)，Aurora等[14]的多中心臨床試驗(yàn)納入了1400例已發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）的糖尿病患者進(jìn)行5年隨訪，發(fā)現(xiàn)其中783例（55.9%）患者出現(xiàn)了至少一次的不良終點(diǎn)事件，并且高齡、外周血管性疾病、充血性心力衰竭均為可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)因素。近期，免疫炎癥反應(yīng)已被證實(shí)在加重動(dòng)脈粥樣硬化作用中具有重要作用[15]，秋水仙堿隨機(jī)對(duì)照COLCOT臨床試驗(yàn)發(fā)表于《The New England Journal of Medicine》雜志，首次證實(shí)了秋水仙堿抗炎效果的心血管獲益，其中慢性冠脈綜合征（CCD）患者的不良終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降了31%（HR=0.69，95%CI：0.57～0.83，P＜0.001）[16]。當(dāng)不使用降糖藥物作為多因素Logistic回歸和決策樹模型均出現(xiàn)的主要危險(xiǎn)因素，提示臨床醫(yī)師在制定患者長(zhǎng)期治療方案時(shí)應(yīng)進(jìn)行心血管、內(nèi)分泌等多學(xué)科合作，提升患者的治療依從性，華思敏等隨機(jī)抽取了國(guó)內(nèi)三級(jí)診療中心的DM門診患者發(fā)現(xiàn)[17]，78.1%的患者采用行為、生活方式調(diào)整和藥物治療相結(jié)合的方法來控制DM，僅20.3%采用藥物治療，且34.7%的患者服藥依從性不佳。因此改善患者的藥物認(rèn)知，建立門診隨訪團(tuán)隊(duì)，使其得到更加全面的PCI術(shù)后干預(yù)，提高對(duì)DM疾病的預(yù)后認(rèn)知，改善其血糖控制率，可進(jìn)一步優(yōu)化患者的生存質(zhì)量。

本研究存在的不足：①本研究為單中心回顧性研究，可能僅能代表部分地區(qū)；②CORFCHDZZ研究收集了3561例CHD患者的臨床資料，但本研究在使用了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)后，最終納入的DM-AMI患者525例（不良終點(diǎn)事件203例，38.7%），對(duì)于決策樹危險(xiǎn)因素進(jìn)行更多深度或更寬的分層構(gòu)建可能會(huì)影響預(yù)測(cè)質(zhì)量；③納入的影響因素多為入院時(shí)的基線水平生化資料及隨訪的臨床藥物資料。因此，多中心、前瞻性的試驗(yàn)亟待進(jìn)行。

綜上所述，采用決策樹分析結(jié)果能更為直觀、形象地反映DM-AMI行急診PCI手術(shù)人群的術(shù)后生存風(fēng)險(xiǎn)特征，還能直觀比較各種不良因素對(duì)終點(diǎn)事件的影響強(qiáng)度，自動(dòng)分層和切割亞組、并明確重要決策點(diǎn)。應(yīng)用分層因素對(duì)AMI患者分類可快速找到對(duì)不良終點(diǎn)事件影響最大的因素組合；我們使用了之前較少的三維分組立方圖展示了分層、亞組的患者風(fēng)險(xiǎn)，有利于臨床醫(yī)師對(duì)高危人群進(jìn)行PCI術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和制定隨訪方案。本研究旨在評(píng)估不良終點(diǎn)事件并提供一種較新的直觀預(yù)測(cè)方法，未來將通過進(jìn)一步追蹤患者的動(dòng)態(tài)資料以完善對(duì)終點(diǎn)事件的預(yù)后評(píng)估，從而為院外治療的防治提供更有價(jià)值的臨床指導(dǎo)方案。

利益沖突聲明：本文作者均無(wú)利益沖突。