張蓉，靳英輝，黃橋，任相穎，閻思宇，王永博，張軍

20世紀(jì)80年代以來，全球范圍內(nèi)逐漸開始了制訂臨床實(shí)踐指南（CPG）的熱潮，臨床實(shí)踐指南（以下簡稱“指南”）旨在以具有權(quán)威性和實(shí)踐意義的臨床意見指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐[1,2]。指南已成為臨床工作中不可或缺的重要組成部分，是改善臨床決策及患者結(jié)局的重要工具。1990年美國醫(yī)學(xué)研究所（IOM）首次提出了CPG的定義：針對特定的臨床情況，系統(tǒng)制訂出幫助臨床醫(yī)生和患者做出恰當(dāng)處理的指導(dǎo)性意見[3]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展及其對指南的影響，2011年，IOM在其出版的著作《Clinical practice Guideline We Can Trust》中對CPG的定義進(jìn)行了更新：CPG是針對患者的特定臨床問題，基于系統(tǒng)評價(jià)形成的證據(jù)，并對各種備選干預(yù)方式進(jìn)行全面的利弊平衡分析后提出的最優(yōu)指導(dǎo)意見[4]。目前普遍認(rèn)為指南即循證指南，是基于嚴(yán)格評價(jià)的證據(jù)，同時(shí)考慮患者的意愿和偏好以及資源消耗等各方面要素，通過規(guī)范科學(xué)的方法制訂指南，是當(dāng)前指南發(fā)展的趨勢，也是各類國際組織指南的主流。

近年來指南制訂在我國廣受關(guān)注，所發(fā)表的數(shù)量增長迅速，自2010年以來，中國國內(nèi)數(shù)據(jù)庫（如中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫）共收錄了上千部針對各個(gè)領(lǐng)域多種疾病的指南。這些指南中對于疾病診治的推薦意見是各級醫(yī)院臨床醫(yī)師診治患者的重要依據(jù)。以往研究顯示國內(nèi)指南制訂過程的嚴(yán)謹(jǐn)性和規(guī)范性仍有待改善，符合方法學(xué)質(zhì)量要求和報(bào)告學(xué)規(guī)范的比例相對較低[5-16]。這些被評價(jià)的指南大多針對某類疾病專業(yè)領(lǐng)域，除了研究者[16]在2012年發(fā)布的1993～2010年的指南評價(jià)外，此后未見有對國內(nèi)指南的發(fā)展進(jìn)行追蹤報(bào)道的研究。為了解近年臨床實(shí)踐指南在國內(nèi)的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢，我們系統(tǒng)檢索及分類總結(jié)了2010～2020年國內(nèi)自主制訂并發(fā)布的指南，以期為國內(nèi)指南制訂者及使用者提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入指南的獲取途徑

1.1.1 檢索策略由2名研究者系統(tǒng)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database），以“指南”、“實(shí)踐指南”、“臨床指南”、“臨床實(shí)踐指南”為題名檢索詞，檢索時(shí)限為2010年1月1日～2020年12月31日。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)公開發(fā)表的、可獲取全文的中文版原創(chuàng)臨床實(shí)踐指南（以下簡稱指南）。排除標(biāo)準(zhǔn)：解讀類、匯編、改編版指南；國外指南的翻譯版本；信息省略的非完整性指南，如僅包含簡介、目錄、摘要、推薦意見的簡要版本。

1.2 資料提取本研究組成員根據(jù)指南的一般特征結(jié)合指南質(zhì)量評價(jià)工具AGREE-Ⅱ的內(nèi)容進(jìn)行充分討論提取本研究關(guān)注的條目，形成資料提取表。一般特征信息包括:名稱、發(fā)表期刊、發(fā)表時(shí)間、同一版本發(fā)表次數(shù)、再版或更新情況、制訂單位及其分類、主題及用戶分類、疾病分類、頁數(shù)、參考文獻(xiàn)數(shù)量、針對的目標(biāo)人群。其中，指南的制訂單位結(jié)果提取包括：國家衛(wèi)生健康委員會（前國家衛(wèi)生部和計(jì)劃生育委員會）、學(xué)會/協(xié)會、機(jī)構(gòu)、個(gè)人（工作組或委員會）；主題分類結(jié)果提取包括：預(yù)防、診斷、治療、預(yù)防與治療、診斷與治療、護(hù)理、康復(fù)、技術(shù)操作、衛(wèi)生政策、傳染病防控；納入的指南涉及的疾病分類參考國際疾病分類（ICD-11）。方法學(xué)質(zhì)量信息包括：多學(xué)科合作制訂指南、行充分的文獻(xiàn)檢索、對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)、推薦意見基于系統(tǒng)評價(jià)、有明確的證據(jù)及推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)、形成推薦意見時(shí)考慮了相關(guān)因素（可行性、經(jīng)濟(jì)性、安全性、公平性及患者意愿等）、明確描述了推薦意見、標(biāo)注了證據(jù)等級、標(biāo)注了推薦意見強(qiáng)度、報(bào)道了利益沖突的調(diào)查結(jié)果。由兩名評價(jià)者分別對納入的每部指南進(jìn)行信息提取。使用Kappa值評估兩名評價(jià)者之間的一致性，Kappa＞0.75表明評定者間一致性好。若存在條目一致性不滿足，則由第三位評價(jià)者檢查更新評估結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析將納入的指南根據(jù)年份進(jìn)行總結(jié)和分層，以頻率和百分比進(jìn)行描述，使用“色階圖”和折線圖反映近11年國內(nèi)制訂并發(fā)布的指南的質(zhì)量趨勢，調(diào)整圖像基本色調(diào)以便于為讀者提供直觀的參考。使用Microsoft Excel軟件錄入和整理數(shù)據(jù)，運(yùn)用R語言” trend” 包進(jìn)行Mann Kendall趨勢檢驗(yàn)（M-K檢驗(yàn)）的非參數(shù)方法檢驗(yàn)指南的方法學(xué)質(zhì)量隨時(shí)間變化的趨勢，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入指南的一般特征信息初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)7546部，經(jīng)逐層篩選去重，符合要求的指南共1127部。具體篩選流程結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.1.1 發(fā)表數(shù)量及類別2010～2020年中國指南發(fā)布的數(shù)量整體呈上升趨勢，近兩年指南的發(fā)表數(shù)量較前增加明顯。指南年度發(fā)表總數(shù)量在2012年最低為32部，至2020年最多為189部，占發(fā)表總數(shù)量的16.77%（189/1127），圖2。

圖2 2010～2020年國內(nèi)指南發(fā)表數(shù)量及占比

指南發(fā)表的數(shù)量以診斷與治療居多，占53.24%（600/1127），其余分別為治療（24.22%）、診斷（6.12%）、傳染病防控（3.55%）、護(hù)理(2.57%)、預(yù)防與治療（2.48%）、技術(shù)操作（2.22%）、預(yù)防（2.04%）、管理與政策（1.95%）、康復(fù)（1.60%）；按指南所涉及的領(lǐng)域分類，西醫(yī)類960部、中醫(yī)類118部和中西醫(yī)結(jié)合類49部，分別占85.18%（960/1127）、10.47%（118/1127）和4.35%（49/1127）；按其所涉及的用戶分類，僅7部明確提出為患者使用，其余均為醫(yī)護(hù)人員參考使用；按WHO分類原則，標(biāo)準(zhǔn)指南1104部，快速指南13部（靜脈麻醉、困難氣道處理、術(shù)中腦功能監(jiān)測、急性冠脈綜合征急診診療、新型冠狀病毒肺炎診療等），暫行指南有10部（多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制、急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣、SARS-CoV-2流行期間癌癥患者治療選擇等）。

2.1.2 發(fā)表次數(shù)及期刊分布同一版本指南被重復(fù)發(fā)表的次數(shù)有1～20次不等，其中，發(fā)表1、2次居多，分別占發(fā)表總數(shù)的79.15%（892/1127）、11.98%（135/1127）。被發(fā)表了20次在不同的雜志上的指南名是《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》。指南所發(fā)表的期刊（含電子版）多達(dá)377本，發(fā)表指南最多的前六位雜志是《中華全科醫(yī)師雜志》、《中華神經(jīng)科雜志》、《中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》和《中華婦產(chǎn)科雜志》。

2.1.3 制訂單位和疾病覆蓋范圍指南大部分由學(xué)會/協(xié)會制訂72.58%（818/1127），51部（4.53%）由國家衛(wèi)健委單獨(dú)或聯(lián)合制訂，173部（15.35%）由個(gè)人（包括工作組或委員會）制訂，其他指南由不同的機(jī)構(gòu)、慈善或公益組織等制訂或聯(lián)合制訂。在不同的學(xué)科中，指南的制訂所覆蓋的疾病種類從高到低依次為腫瘤（11.00%）、循環(huán)系統(tǒng)疾?。?0.56%）、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾?。?.45%）、某些傳染病和寄生蟲病（7.36%）、消化系統(tǒng)疾病（7.28%）、內(nèi)分泌及營養(yǎng)和代謝疾?。?.92%）、呼吸系統(tǒng)疾病（6.92%）。

2.1.4 目標(biāo)人群指南的目標(biāo)人群有38部（2.42%，3.37%）為孕產(chǎn)婦，201部（17.83%）針對兒童及以下年齡（≤12歲）患者。

2.1.5 指南的更新本研究中，共有127部（11.27%）指南被更新，這些更新了的指南分1～4版不等，更新了1版的有95部（8.43%），更新了2版的有21部（1.86%），更新了3～4版的有11部（0.98%）；指南所更新的間隔年限為1～10年，8.25%（93/1127）的指南2～4年更新一次。

2.2 納入指南的方法學(xué)質(zhì)量信息針對指南的方法學(xué)質(zhì)量信息，采用色階圖展示在近11年期間滿足方法學(xué)評價(jià)各條目要求的數(shù)量變化（圖3）。指南中推薦意見基于系統(tǒng)評價(jià)和明確描述了推薦意見的比例較高，形成推薦意見時(shí)考慮了可行性、經(jīng)濟(jì)性及公平性等因素的比例最低。

圖3 2010～2020年指南的方法學(xué)質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容結(jié)果

2.2.1 多學(xué)科合作117部（10.38%）指南在制訂過程中成立了多學(xué)科的工作組（組中至少包括一名方法學(xué)專家如系統(tǒng)評價(jià)專家，流行病學(xué)家，統(tǒng)計(jì)人員等）。指南滿足這一評價(jià)條目的數(shù)量在近11年期間變化不明顯，其質(zhì)量未呈現(xiàn)出明顯提升的趨勢（P＞0.05）。

2.2.2 證據(jù)的檢索與評價(jià)所納入的指南中有138部（12.24%）進(jìn)行了充分的文獻(xiàn)檢索（至少檢索4個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫），有110部（9.76%）對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評價(jià)。指南滿足這兩項(xiàng)評價(jià)條目的數(shù)量在近些年逐漸增多，其質(zhì)量呈明顯提升的趨勢（P＜0.05）。1127部指南中，參考文獻(xiàn)數(shù)量在100條以上的137部，占發(fā)表總數(shù)量的12.16%（137/1127）。參考文獻(xiàn)數(shù)量最多的指南是《中國腦性癱瘓康復(fù)指南（2015）》，為960條，該指南被分為十一個(gè)部分發(fā)表在《中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志》中（包括概述、評估與干預(yù)、康復(fù)治療、護(hù)理與管理）。

2.2.3 系統(tǒng)評價(jià)支持形成推薦意見2010～2020年，基于系統(tǒng)評價(jià)支持的指南有374部，占發(fā)表總數(shù)量的33.19%（374/1127），盡管基于系統(tǒng)評價(jià)支持的推薦意見的指南不足二分之一，但指南滿足這一評價(jià)條目的數(shù)量隨著時(shí)間的推移逐漸增多，其質(zhì)量呈明顯提升的趨勢（P＜0.01）。

2.2.4 證據(jù)等級、推薦強(qiáng)度分級和推薦意見的形成指南所使用的證據(jù)/推薦意見的分級標(biāo)準(zhǔn)、證據(jù)等級及呈現(xiàn)形式不統(tǒng)一，分級標(biāo)準(zhǔn)多達(dá)27種，表達(dá)形式多種多樣，包括字母、數(shù)字、語言描述及其相互組合，這些標(biāo)準(zhǔn)常來自于北美、歐洲學(xué)會/協(xié)會所發(fā)布，在文內(nèi)明確指出所使用的分級標(biāo)準(zhǔn)名的指南有285部，占其發(fā)表總數(shù)量的25.29%（285/1127），其中有115部（10.20%）指南使用的是GRADE證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度系統(tǒng)（表1）。部分證據(jù)質(zhì)量及分級系統(tǒng)未標(biāo)注來源或參考文獻(xiàn)，我們歸納為自定義的標(biāo)準(zhǔn)名，使用這類分級標(biāo)準(zhǔn)的指南占總發(fā)表數(shù)量的10.29%（116/1127）。

表1 2010～2020年指南使用的證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)

納入本研究的指南中，明確描述了推薦意見的指南有387部（34.34%），其推薦意見在形成過程中考慮了可行性、經(jīng)濟(jì)性、安全性、公平性及患者意愿等因素的指南僅55部，占其發(fā)表數(shù)量的4.88%（55/1127），指南滿足這一評價(jià)條目的數(shù)量在近些年雖然不多，但其質(zhì)量仍呈現(xiàn)出明顯改善的趨勢（P＜0.01）。

明確描述推薦意見的指南中，有330部（29.28%）標(biāo)注了證據(jù)等級，349部（30.97%）標(biāo)注了推薦強(qiáng)度，300部（26.62%）同時(shí)標(biāo)注了證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度。指南滿足這些評價(jià)條目的數(shù)量在近些年逐漸增多，其質(zhì)量呈現(xiàn)出提升的趨勢（P＜0.05），尤其是對推薦強(qiáng)度進(jìn)行標(biāo)注的指南趨勢更加明顯（P＜0.01）。

2.2.5 基金資助和利益沖突指南項(xiàng)目組的所有成員在參加指南會議之前要求填寫利益聲明表。2010～2020年所發(fā)布的指南報(bào)告了在制訂過程中得到基金或項(xiàng)目資助的比例為22.89%（258/1127），其中3.37%（38/1127）的指南受國家自然科學(xué)基金（包含面上項(xiàng)目、青年項(xiàng)目）資助，3.19%（36/1127）的指南受國家科技部科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目資助，6.12%（69/1127）的指南受國家中醫(yī)藥管理局資助。

共有260部指南（23.07%）對制訂者的利益沖突進(jìn)行了調(diào)查與報(bào)道，滿足這一評價(jià)條目的數(shù)量近年來明顯增多，這一方法學(xué)質(zhì)量隨著時(shí)間的推移呈明顯改善的趨勢（P＜0.01）。

在指南的基金支持中，有13部明確描述接受了企業(yè)支持，但其中僅5部聲明這些企業(yè)不參與或影響指南學(xué)術(shù)內(nèi)容（證據(jù)評估、共識過程）。

3 討論

本研究以大量的描述性數(shù)據(jù)對國內(nèi)發(fā)表的近11年指南進(jìn)行了一般特征和重要方法學(xué)信息的分析。結(jié)果表明，近年來我國自主制訂發(fā)布的指南數(shù)量增多的同時(shí)，其方法學(xué)質(zhì)量也隨著時(shí)間提升，僅多學(xué)科合作制訂指南這一項(xiàng)未能改善，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)沒有意義，但從年度數(shù)據(jù)來講，仍有穩(wěn)步提升的趨勢。

目前指南的制訂存在以下幾個(gè)問題：用戶為患者的指南極少；指南所針對的目標(biāo)人群不夠明確；僅1/10的指南制訂過程中成立了多學(xué)科工作組；不到1/5的指南制訂進(jìn)行了充分的文獻(xiàn)檢索并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)；僅約1/3的指南進(jìn)行了證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級；推薦意見的形成較少考慮患者的價(jià)值觀和偏好；利益沖突的管理未能充分受到重視；未能及時(shí)更新指南仍占多數(shù)。指南的質(zhì)量主要體現(xiàn)在制訂的科學(xué)性、規(guī)范性和透明性方面[17]。作為最高級別的證據(jù)，系統(tǒng)評價(jià)是支持推薦意見的最佳證據(jù)，但當(dāng)前具有系統(tǒng)評價(jià)支持的指南比例不高。在進(jìn)行指南制訂時(shí)對于證據(jù)的系統(tǒng)檢索與評價(jià)仍是指南制訂者未來需要加強(qiáng)的重點(diǎn)。另外IOM在指南的6條基本原則也特別強(qiáng)調(diào)了當(dāng)新的重要證據(jù)出現(xiàn)時(shí)，需重新審查指南并適當(dāng)修改推薦意見[4]。指南制訂機(jī)構(gòu)應(yīng)該有計(jì)劃地對指南進(jìn)行定期監(jiān)測和及時(shí)更新，以確保并提高指南推薦意見的時(shí)效性和質(zhì)量[18,19]，然而本研究發(fā)現(xiàn)得到及時(shí)更新的指南僅占極少數(shù)。指南的制訂是一個(gè)多學(xué)科專家共同參與和決策的過程，指南方法學(xué)家在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，特別是在系統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)和規(guī)避利益沖突方面[20-22]。近期一項(xiàng)針對指南制訂人員及工作組的研究表明，在2019年期刊公開發(fā)表的中國指南中參與制訂的人員無論在數(shù)量上還是在職責(zé)與組別上均存在明顯的差異性、不規(guī)范性及報(bào)告的不充分性[23]。利益沖突的存在是指南制訂過程中重要的潛在偏倚來源[24]，為保證指南的客觀性、科學(xué)性和透明性，指南制訂組中的相關(guān)成員均應(yīng)進(jìn)行利益沖突的調(diào)查與管理。本研究顯示國內(nèi)指南制訂過程中利益沖突的管理仍是薄弱環(huán)節(jié)，與近幾年國內(nèi)學(xué)者研究報(bào)道結(jié)果一致[25,26]。

目前，我國尚無國家層面發(fā)布的臨床實(shí)踐指南制訂與修訂指導(dǎo)原則[27]。國內(nèi)指南的制訂大多依托于學(xué)會/協(xié)會（如中華醫(yī)學(xué)會），指南是其雜志社重要的發(fā)表類型之一，并于2016年專門刊發(fā)了制訂和修訂指南的基本方法及程序[28,29]，然而其他學(xué)會/協(xié)會或機(jī)構(gòu)制訂指南所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)可能未必統(tǒng)一?？赡苁菄鴥?nèi)制訂并發(fā)布的指南質(zhì)量良莠不齊的原因之一，且指南在某些方法學(xué)特征及要求上仍存在一些爭議和誤解，如國際指南是否適合本土使用？患者應(yīng)如何參與在指南的制訂過程中？一部指南應(yīng)該解決多少個(gè)臨床問題？證據(jù)質(zhì)量低時(shí)是制訂指南還是專家共識？其中國際指南是否適合在本土使用已被諸多學(xué)者爭議多年[30]，這些問題需在未來指南的制訂和研究中進(jìn)一步探討。我們認(rèn)為，即使目前部分國內(nèi)研究質(zhì)量仍有一定缺陷，但就方法學(xué)而言，仍可以制訂出好的指南，且非常有必要制定本土指南。低質(zhì)量證據(jù)不代表低質(zhì)量指南。

綜上，本研究提出以下提高指南質(zhì)量的建議：①重視尤其是循證方法學(xué)家在制訂指南中的作用，合理安排多學(xué)科工作組中來自不同專業(yè)背景的人員配比；②未來制訂/修訂指南時(shí)，需加強(qiáng)對利益沖突的聲明；③制訂者應(yīng)對已發(fā)表的指南定期監(jiān)測和及時(shí)、有效地更新；④建立指南制訂的標(biāo)準(zhǔn)及評價(jià)體系，將更為廣泛地邀請國內(nèi)的方法學(xué)家和指南使用者參與到指南評價(jià)的工作中，幫助其使用者選擇高質(zhì)量的指南，用以指導(dǎo)臨床決策；⑤指南制訂機(jī)構(gòu)應(yīng)該嚴(yán)格按照循證指南的制訂要求，規(guī)范指南的制訂，相關(guān)雜志出版社在指南發(fā)布之前嚴(yán)把指南質(zhì)量關(guān)；⑥在條件允許的情況下，建議將指南方法學(xué)融入醫(yī)學(xué)教育和培訓(xùn)，特別是要加強(qiáng)對基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、基層醫(yī)務(wù)人員、全科醫(yī)生的指南知曉度和應(yīng)用操作培訓(xùn)。

本研究的局限性在于：一方面2010～2020年的指南數(shù)量龐大，考慮到工作量及其時(shí)效性，資料提取的內(nèi)容未能按照指南研究與評價(jià)工具AGREE-Ⅱ的6個(gè)領(lǐng)域23個(gè)條目逐一提取，僅提取了方法學(xué)質(zhì)量的相關(guān)核心條目。另一方面，因指南方法學(xué)質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量具有很高相關(guān)性[31]，對于方法學(xué)的評價(jià)很大程度上基于指南的報(bào)告，對沒有充分報(bào)告的信息，未聯(lián)系其制訂者進(jìn)一步獲取與分析，故本研究的結(jié)果可能存在一定的信息偏倚。

4 小結(jié)

總體而言，指南的方法學(xué)質(zhì)量逐年提升。基于嚴(yán)格評價(jià)的證據(jù)，考慮患者的意愿和偏好及資源消耗等各方面要素，以規(guī)范科學(xué)的方法制訂指南，是當(dāng)前指南發(fā)展的趨勢；幫助指導(dǎo)醫(yī)療實(shí)踐，促進(jìn)患者健康，是指南存在的現(xiàn)實(shí)意義。雖然國內(nèi)指南與國際指南相比還有一定的差距，但未來經(jīng)過中國的衛(wèi)生政策制訂者、管理者、臨床醫(yī)務(wù)人員和循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)家的共同努力，切實(shí)指導(dǎo)中國臨床實(shí)踐的高質(zhì)量指南一定會越來越多。