崔爽，張明倩，梁五林，張碩峰

北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 102488

巖白菜（Bergenia）又名巖七、紅巖七、巖壁菜、雪頭開花等，是虎耳草科植物巖白菜的干燥根和根莖。高度20～30 cm，根狀莖肉質、粗壯，葉大而厚，均基生，呈紫褐色，花瓣呈紫紅色或深粉紅色，花粉顏色較淺，呈粉紅色至近白色。氣微、味若澀，為多年生草本植物。清代《分類草藥性》首次記載此藥，謂其“化痰止咳。治一切內傷吐血，氣喘，淋癥?！睅r白菜在國內多分布在四川省的西南部、云南省的北部及西藏自治區(qū)的南部及東部［1］，多為高原地帶，生長在海拔2700～4200 m區(qū)域的灌叢、林下、高寒草甸和高山碎石隙中［2］。在國外巖白菜多分布在緬甸、印度、尼泊爾、不丹。巖白菜多集中在夏天和秋天采收，以根狀莖入藥，舍小得大后經過洗凈曬干即得。

巖白菜是一種專治肺疾的良藥，現多用于治療呼吸系統疾病。巖白菜的主要有效成分有巖白菜素、熊果苷、沒食子酸、兒茶素等酚類成分及亞砜類和多糖、甾醇等［3］。其中，巖白菜素具有鎮(zhèn)咳祛痰的作用，是治療咳嗽、咳血、急性肺損傷、肺氣腫、支氣管哮喘、慢性支氣管炎等呼吸系統疾病的特效藥物。熊果苷作為植物巖白菜的另一主要有效成分，具有抗炎抗菌、抗氧化、祛痰止咳平喘、增強免疫以及抑制胰島素降解等多種藥理作用［2］。

為了更好的合理利用巖白菜的藥用價值，現將植物巖白菜的藥效學活性研究綜述如下：

1 藥理作用

1.1 巖白菜素巖白菜素作為治療急性肺損傷、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病［4］、支氣管哮喘及肺炎等呼吸系統疾病的特效藥物，其機制是抑制氣道黏液分泌和氣道變應性炎癥。此外，其藥理作用還包括抗炎鎮(zhèn)痛［5］、對呼吸系統的作用、對消化系統的作用、對代謝的影響、對免疫系統的影響、其他作用（抗腫瘤［6］、抗氧化［7］、抗心律失常、鎮(zhèn)靜催眠和傷口愈合等）。

1.1.1 抗炎鎮(zhèn)痛黃麗萍等［8］研究發(fā)現，巖白菜素對醋酸引起的小鼠扭體反應、甲醛致痛反應以及小鼠肉芽腫脹和二甲苯致小鼠耳腫脹實驗均有明顯的抑制作用。此外，還有研究表明，巖白菜素具有抗傷害感受和抗炎的特性，并暗示其具有控制炎性疼痛的潛力［9］。鄭勝眉等［10-11］研究表明，巖白菜素可抑制LPS所致RAW264.7細胞NF-κB信號傳導通路中p65蛋白的表達，抑制腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin，IL-6）、IL-1βmRNA的表達，進而減少終末炎癥介質的大量釋放，產生抗炎作用。但其孵育48 h時可使C3肉毒素底物1 mRNA和細胞分裂周期蛋白42 mRNA表達上調，巨噬細胞炎癥反應加重，促進了細胞層狀和絲狀偽足的生成，此過程可能與其參與的炎癥反應中NF-κB通路和MAPKs通路共有靶點的上調與下調有關。GAO等［12］研究表明，巖白菜素在LPS誘導乳腺炎過程中對乳腺具有保護作用。Nazir等［13］研究表明，巖白菜素可能通過調節(jié)Th1/Th2細胞因子平衡從而抑制免疫性炎癥，顯示出抗關節(jié)炎的活性。胡傳銀［14］研究表明，鞘內注射巖白菜素劑量為100 mg/kg時，可明顯抑制由于脊神經損傷引起的機械性縮足反射閾值下調和熱縮足潛伏期的延長，并呈劑量依賴關系，表現出巖白菜素對機械性痛覺超敏和輻射熱痛覺過敏良好的抑制作用。

1.1.2 抗心律不齊作用PU等［15］分別采用不同濃度的巖白菜灌喂BaCL2誘導的心律不齊小鼠模型，發(fā)現小鼠的心率恢復到正常水平。而濃度為0.4、0.8 mg/kg的巖白菜素可明顯改善動物模型大腦冠狀動脈結扎再灌注引起的心律失常表現。此外，采用0.8 mg/kg的巖白菜素濃度灌喂家兔后，發(fā)現家兔的心房顫動閥值從1.34 mV提高至1.92 mV。結果證實巖白菜素存在有效的抗心律不齊的作用。

1.1.3 抗腫瘤作用SUMINO等［16］發(fā)現巖白菜素對乳腺癌細胞株FM3A具有一定殺傷作用，而MANH等［17］研究了巖白菜素對前列腺癌細胞系具有較強的抗增殖和抗氧化活性。ZHANG等［18］發(fā)現巖白菜素在以DMBA為引發(fā)劑、TPA為促進劑的小鼠體內兩階段皮膚癌變試驗中，能夠顯著抑制皮膚腫瘤的生成和對Raji細胞EB病毒早期抗原的激活。WEI等［19］研究表明，巖白菜素未抑制人胃癌細胞系MGC-803的生長。NEWELL等［20］研究表明，巖白菜素對人肝癌細胞具有顯著的細胞毒性。

1.1.4 抗氧化作用巖白菜素作為羥基自由基的良好清除劑，因其與羥基自由基的反應是非特異性的，而與其他的羥基自由基相比更具特異性，故被認為是評價新化合物抗氧化活性的重要指標。SADAT等［21］研究表明，巖白菜素具有還原能力、1，1-二苯基-2-苦肼基清除活性和脲酶抑制活性。

1.1.5 睡眠促進作用MAGAJI等［22］研究表明，巖白菜素能夠顯著降低小鼠的平均睡眠發(fā)作時間，但不會明顯影響總睡眠時間，在測試劑量為5和10 mg/kg時，亦不會明顯影響腳滑次數。前者作用機制尚未闡明，后者表明其作用可能僅限于控制覺醒的大腦邊緣區(qū)域，在研究使用的劑量下尚不會干擾小腦依賴的運動協調。

1.1.6 對代謝的影響KUMAR等［23］研究表明，巖白菜素具有顯著促糖代謝的活性。此外，除甘油三酯，其他劑量的巖白菜素均可降低血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的含量，升高高密度脂蛋白膽固醇的含量，使血漿脂質趨于正常水平，同時通過組織病理學研究證明巖白菜素對胰腺β細胞具有再生功能，表明巖白菜素具有降血脂的作用。周宏星等［24］研究表明，巖白菜素可能抑制高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）模型小鼠腎臟對尿酸的重吸收，促進尿酸代謝，為其治療HUA和腎損傷提供了依據。此外，巖白菜素還能夠降低糖尿病大鼠的血糖水平進而改善腎損傷。YANG等［25］通過在大鼠腹腔中注射STZ誘導糖尿病腎病模型發(fā)現巖白菜素可抑制腎小球系膜細胞在體外的增殖，降低腎組織和腎小球系膜細胞中TNF-α、IL-1和IL-6的水平，減少轉化生長因子-β1在體內和體外的產生，抑制p-Smad2/3的表達并促進Smad7的表達以改善大鼠的糖尿病性腎病。QIAO等［26］研究表明，巖白菜素通過哺乳動物雷帕霉素靶點/β-轉導重復相容蛋白/核因子E2相關因子2途徑從而抑制了氧化應激引起的腎小球系膜細胞細胞外基質的產生，有作為防治糖尿病腎病候選藥物的潛力。

1.1.7 對呼吸系統的作用呂修梅等［2］通過小鼠氫氧化銨噴霧法和電刺激貓喉上神經引咳法表明，巖白菜素灌胃和腹腔注射都能發(fā)揮顯著止咳作用，其突出特點在于其對咳嗽中樞有選擇性抑制作用而無其他明顯影響。謝晶曦等［27］研究發(fā)現，巖白菜素對于恒壓氫氧化銨噴霧法引起咳嗽的小鼠具有明顯的止咳效果，臨床用于治療慢性支氣管炎等疾病。吳紅紅等［4］通過分析巖白菜素對于慢性阻塞性肺疾病大鼠肺功能和血氣分析的影響，得出巖白菜干預組用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一秒鐘用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）以 及FEV1/FVC均上調，酸堿度、動脈血氧分壓、動脈血氧飽和度升高且動脈血二氧化碳分壓下降，大鼠的支氣管上皮細胞少量脫落，局部出現輕度變形，肌層以及黏膜下層出現炎性細胞輕度浸潤，氣管壁輕度增厚，少量纖毛出現倒伏、粘連和壞死，部分肺泡擴張融合。同時巖白菜素高劑量組改善疾病效果較巖白菜素低劑量組更為顯著。

REN等［28］研究表明，巖白菜素可抑制炎性細胞浸潤，減少BALF中白細胞的數量，抑制黏液分泌，能夠通過調整BCAA代謝、蘇氨酸、甘氨酸和絲氨酸的代謝以及糖酵解治療慢性支氣管炎。

1.1.8 對消化系統的作用消化性潰瘍是保護性因素和侵襲性因素失衡的結果，前者包括生長因子、黏液、前列腺素、和碳酸氫鹽等，而“胃酸、胃蛋白酶、微生物（如幽門螺桿菌）、非甾體抗炎藥”等侵襲性因素可引起黏膜損傷［29］。OKADA等［30］研究發(fā)現，巖白菜素對幽門結扎的大鼠胃分泌物具有劑量依賴性的抗分泌關系，對應激的大鼠潰瘍具有抗?jié)兓钚?，巖白菜素的抗?jié)儥C制可能是通過抑制乙酰膽堿的釋放以預防應激性胃潰瘍［31］。GOEL等［32］研究發(fā)現口服巖白菜素對大鼠冷束縛應激性胃潰瘍、幽門結扎性胃潰瘍和阿司匹林性胃潰瘍有明顯的保護作用，同時巖白菜素對人結腸黏膜孵育物釋放前列腺素具有濃度依賴性的刺激作用，其胃保護機制可能與前列腺的分泌增加有關。

KIM等［33］研究表明，巖白菜素通過谷胱甘肽介導的解毒和自由基抑制作用，對四氯化碳誘導的細胞毒性具有抗肝毒活性。LIM等［34］研究發(fā)現在1.5 mm半乳糖胺孵育14 h的肝細胞培養(yǎng)基中，巖白菜素（100 μM）分別使谷丙轉氨酶和山梨醇脫氫酶的釋放減少了62%和50%，1.5 mm半乳糖胺減少的RNA合成量是100 μM巖白菜素的對照肝細胞的2.5倍，體現了巖白菜素對半乳糖胺中毒大鼠肝的保護作用。在CCL4致大鼠肝損傷實驗中，巖白菜素的攝入降低了血清中丙氨酸/天冬氨酸轉移酶、山梨醇脫氫酶和γ-谷氨酰轉肽酶的活性，且呈劑量依賴性，谷胱甘肽S-轉移酶和谷胱甘肽還原酶的活性也恢復正常，此外，巖白菜素能夠抑制肝損傷大鼠體內肝丙二醛的生成和還原性谷胱甘肽含量的減少［35］。在D-氨基半乳糖胺誘導的大鼠肝損傷模型中，巖白菜素通過GalN使肝內谷胱甘肽含量降低，并降低谷胱甘肽S-轉移酶和谷胱甘肽還原酶的活性，表明其可能通過維持足夠的肝谷胱甘肽水平以清除機體內多余的自由基，進而發(fā)揮肝保護作用［36］。

1.1.9 對免疫系統的作用阿斯亞·拜山佰等［37］研究表明，巖白菜素具有一定的免疫調節(jié)作用。巖白菜素能夠增強植物血凝素誘導的T淋巴細胞轉化，促進小鼠血清溶血素的產生，且呈一定劑量依賴性關系，能夠加快SRBC誘發(fā)的小鼠遲發(fā)性超敏反應，提高全血白細胞吞噬白葡萄球菌的能力，促進小鼠脾細胞產生IL-2。此外巖白菜素可部分逆轉環(huán)磷酰胺對生成血清溶血素的抑制作用，增強其免疫功能。POPOV等［38］在研究攝入巖白菜素溶液3周的小鼠時發(fā)現小鼠對聚集性卵清蛋白的遲發(fā)性超敏反應增加，且?guī)r白菜素在100 μg/mL的濃度下能夠提高人中性粒細胞的吸收能力，并能刺激小鼠腹腔的巨噬細胞在體外產生氧自由基。巖白菜素沒有表現出細胞毒性，同時在體內表現出與DTC反應和體外吞噬活性相關的免疫刺激活性。

1.1.10 其他作用近年來，巖白菜素的其他藥理作用也受到了廣泛的關注和探討。ZHANG等［18］發(fā)現巖白菜素在α-黑色素細胞刺激激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）刺激的B16黑素瘤細胞株中表現黑色素生成抑制活性，故有開發(fā)為皮膚美白劑的應用潛力；巖白菜素能夠促進成骨細胞分化并防止甲基乙二醛誘導的MC3T3-E1成骨細胞毒性［39］；能夠改善四氧嘧啶誘導的糖尿病大鼠模型引起的睪丸氧化損傷，為睪丸提供保護［40］；還具有微弱的抗病毒活性，能夠抑制HIV-1病毒的RT和IN的活性［41］，對HCV病毒也有較大的抑制作用［42］；此外，巖白菜素能夠預防神經元死亡，繼而發(fā)揮對神經元的保護作用［43］；對燒傷創(chuàng)面的愈合具有一定的促進作用［44］；對腦組織亦發(fā)揮著保護作用［45］；作為一種潛在的保護劑，對小鼠腦缺血再灌注具有保護作用［46］。

1.2 熊果苷熊果苷是目前十分流行的美白化妝品添加劑，分為α和β兩型，其作為氫醌的前體，可通過抑制限速酶酪氨酸酶和5，6-二羥吲哚-2-羧酸聚合酶的活性抑制黑色素的形成。還可用于鎮(zhèn)咳祛痰平喘［47］、抗炎、抗氧化［48］、抗腫瘤及抑制胰島素降解，此外，熊果苷還能夠治療黃褐斑［49］、尿路感染并預防腦細胞損傷［50］等，具有較大的開發(fā)和應用價值，且熊果苷在體內無明顯毒副作用。

1.2.1 抗炎作用熊果苷在抑制大鼠佐劑性關節(jié)炎足腫脹、緩解小鼠噁唑酮引起的接觸性皮炎及在減少角叉菜膠引起大鼠足腫脹PGE2水平方面都表現出比較顯著的抗炎作用。LEE等［51］研究發(fā)現，熊果苷在100～500 μmol/L的濃度范圍內以劑量依賴性的方式抑制LPS誘導的NO的產生及誘導型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2的表達，且不引起細胞毒性。同時熊果苷還可顯著減少促炎性細胞因子的產生，包括IL-1β和TNF-α，以及其他炎癥相關基因，例如單核細胞趨化蛋白和IL-6。此外，熊果苷還具有抗炎作用。

1.2.2 抗氧化作用周宏博［52］研究表明，熊果苷能夠在一定程度上緩解人臍靜脈內皮細胞的氧化應激損傷。董欽等［53］通過體外細胞學實驗進一步發(fā)現熊果苷能明顯保護ECV-304的增殖活性，抵御H2O2所致細胞氧化應激損傷。BROSKOVA等［54］研究表明，熊果苷能夠減少腸系膜血管中活性氧的產生，減少丙二醛含量，同時提高小鼠腦組織中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，其機制可能與熊果苷提高腦組織中內源性抗氧化體系以提高抗氧化能力有關，從而有效預防和保護腦細胞損傷［55］。

1.2.3 鎮(zhèn)咳祛痰平喘作用王亞芳等［47］研究表明，熊果苷對氨水引起的小鼠咳嗽有顯著的抑制作用，可明顯延長小鼠咳嗽的潛伏期并減少咳嗽次數，有效增加氣管酚紅排泌量。此外，熊果苷還能明顯延長豚鼠哮喘潛伏期，抑制豚鼠離體氣管條的收縮，對磷酸組織胺噴霧引起的豚鼠哮喘具有保護作用。

1.2.4 抗腫瘤作用LI等［56］研究表明，熊果苷以時間依賴性的方式破壞細胞周期，并使細胞外信號調節(jié)激酶失活，同時通過顯著增加細胞周期蛋白p21WAF1/CIP1（p21）的表達來抑制TCCSUP細胞的增殖，可有效抑制膀胱癌細胞的轉移。郭錦輝等［57］對此進行進一步研究，得出熊果苷以時間依賴性的方式對膀胱癌EJ-1細胞增殖具有抑制作用，以100 μg/mL為最佳，可干擾EJ-1細胞的周期進展并將細胞阻滯于G2/M期，進而促進EJ-1細胞的凋亡。其機制可能與抑制EJ-1細胞外信號調節(jié)激酶和p21蛋白的表達有關，其具體作用環(huán)節(jié)有待進一步探索研究。CHENG等［58］探討了熊果苷對A375人惡性黑色素瘤細胞差異基因表達譜的遺傳毒性作用及其相關副作用，分析得出其機制與抑制腫瘤進展的細胞周期和黑色素細胞腫瘤發(fā)生的惡性腫瘤下游信號通路中的生物學過程相關。NAWARAK等［59］發(fā)現熊果苷處理過的A375細胞中有14種差異表達蛋白的相互作用網絡與p53抑癌基因的下游調控和細胞凋亡有關，且通過RT-PCR分析驗證了其中的3種上調蛋白和5種下調蛋白，以證明熊果素對A375細胞蛋白質表達譜的抗癌作用。LIM等［60］證明了熊果苷在皮膚組織模型中抑制機制的可行性，對α-MSH誘導的黑色素的生物合成具有抑制作用，可降低酪氨酸酶活性，同時消除棕褐色豚鼠和人皮膚組織中α-MSH的色素過度沉著。

1.2.5 其他作用作為植物巖白菜的主要次生代謝產物之一，熊果苷對黑素細胞的酪氨酸酶的活性具有明顯的抑制作用，通過自身與酪氨酸酶的直接結合，競爭多巴的結合位點，阻斷多巴及多巴醌的合成，進而干擾黑色素細胞，來抑制黑色素生成［61］，同時加速黑色素的分解排泄，對人體肌膚有良好的美白效果，是廣泛應用于美白化妝品的添加劑。熊果苷還可以通過Wnt/β-catenin信號促進MC3T3-E1細胞增殖，提高該細胞堿性磷酸酶的活性，上調成骨細胞分化過程中Osterix成骨相關轉錄因子、I型膠原蛋白ɑ1鏈、骨鈣素、Runt相關轉錄因子2和β-連環(huán)蛋白的mRNA表達水平和RUNX2和β-catenin的蛋白表達水平，進而達到防治骨質疏松病癥的目的［62］。熊果苷能夠保護大鼠潰瘍模型的胃黏膜，減輕白細胞浸潤以及炎癥和水腫，降低潰瘍面積和黏膜含量，同時可以調節(jié)IL-6、IL-10和TNF-α水平，降低硫代巴比妥酸反應性物質以表現熊果苷的抗?jié)兓钚裕?3］。熊果苷通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性以評估其體外酶促碳水化合物消化的能力，體現其降血糖和降血脂的能力［64］等其他多種藥理活性。

2 小結

巖白菜作為一種應用于治療肺疾的藥物，對其主要有效成分以及藥效學活性基礎的研究對人體呼吸系統方面疾病的治療具有重大意義。目前對于植物巖白菜主要有效成分的研究較為完整和深入，但對于其主要成分巖白菜素和熊果苷以外的其他成分的藥效學活性研究還屬于摸索階段，故需要對其他成分進行進一步的探索研究，以期為提高植物巖白菜的整體藥理研究水平和臨床應用做出相應的貢獻。