吳 園 包明威

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的提高，超重和肥胖在全球范圍內(nèi)流行，我國超重和肥胖率也不斷上升。根據(jù)2015～2019年全國患病率數(shù)據(jù)估計，按照中國標(biāo)準(zhǔn)，6歲以下兒童的超重率為6.8%，肥胖率為3.6%；6～17歲的兒童和青少年的超重率為11.1%，肥胖率為7.9%；成人(≥18歲)的超重率為34.3%，肥胖率為16.4%[1]。肥胖是遺傳和環(huán)境因素共同作用的慢性代謝性疾病，是高血壓、糖尿病、心力衰竭等多種疾病的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，過度肥胖會升高血壓，占原發(fā)性高血壓的65%～75%，原發(fā)性高血壓是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)和腎臟疾病的主要驅(qū)動因素[2]。此外，肥胖增加CVD的風(fēng)險與體內(nèi)脂肪分布有關(guān)，與周圍型肥胖比較，中心型肥胖患者更易出現(xiàn)脂肪細(xì)胞分泌異常[3]。

肥胖性心臟重塑的機(jī)制復(fù)雜，可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)過度激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活、脂肪因子分泌異常、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)有關(guān)，導(dǎo)致心肌纖維化、心室功能障礙，促進(jìn)心血管事件及病死率增加[4,5]。因此，研究肥胖相關(guān)性心臟病，尤其是心臟重塑的致病機(jī)制，探索有效的治療手段，對降低肥胖患者CVD的發(fā)生、提高其生存率具有重要意義。

一、肥胖性心臟重塑時SNS過度激活

Vileigas等[6]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠的左心室收縮和舒張末期內(nèi)徑、后壁厚度及心臟質(zhì)量均增加，說明肥胖會導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變。Sun等[7]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的肥胖小鼠不僅表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)改變，還表現(xiàn)出明顯的舒張功能受損。另一項動物實驗表明，通過腎交感神經(jīng)消融術(shù)可預(yù)防心肌梗死模型犬的心室重構(gòu)和SNS重構(gòu)，同時可降低血漿中去甲腎上腺素水平[8]。Cao等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，高脂飲食的肥胖大鼠表現(xiàn)出SNS過度興奮及心肌肥厚，同時血壓和心率也明顯升高。Liu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與體重不足或體重正常的人比較，超重或肥胖患者的動脈和左心房內(nèi)徑、室間隔和左心室后壁厚度、左心室舒張和收縮末期內(nèi)徑、左心室質(zhì)量均增加，而左心室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)則降低。無論是在動物實驗還是在臨床研究中，均得出肥胖性心臟重塑發(fā)生時存在SNS過度興奮的結(jié)論。

二、肥胖性心臟重塑時RAAS與SNS的聯(lián)系

肥胖會導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，如高胰島素血癥、高瘦素血癥等，以上代謝紊亂會引起SNS激活，同時SNS過度興奮會進(jìn)一步加重上述代謝紊亂[11, 12]。肥胖時，SNS通過激活β腎上腺素能受體介導(dǎo)腎臟球旁細(xì)胞的腎素釋放，引起RAAS激活。RAAS廣泛存在于全身系統(tǒng)，腎素可將血管緊張素原轉(zhuǎn)換為無生理活性的血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)，Ang Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，其可使全身小動脈收縮，引起下丘腦神經(jīng)垂體釋放血管升壓素，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，促進(jìn)腎小管重吸收水鈉，從而升高血壓。有研究表明，RAAS激活引起高血壓時會增加心臟的后負(fù)荷，導(dǎo)致心臟重塑的發(fā)生[5]。另外，Ang Ⅱ是一種可以影響平滑肌和心肌增殖的生長因子，因此激活RAAS會導(dǎo)致平滑肌和心肌的肥厚[13]。RAAS活化也可以通過引起胰島素抵抗導(dǎo)致SNS活性增加，進(jìn)一步促進(jìn)心室重塑[14]。Eruzun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，給心力衰竭患者使用RAAS阻滯劑后，患者血清內(nèi)啡肽水平降低，其中內(nèi)啡肽具有抗纖維化和胰島素抵抗作用，即使用RAAS阻滯劑會改善機(jī)體的胰島素抵抗，從而在預(yù)防心臟重塑中發(fā)揮作用。另外，對自發(fā)性高血壓大鼠行腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)后，大鼠的心臟重量、心肌厚度、心肌纖維化程度得到明顯的改善，而且血漿RAAS相關(guān)因子水平也明顯下降[16]。所以，RAAS和SNS激活對肥胖性心臟重塑的影響可能是相互的，肥胖時SNS激活可激活RAAS，而RAAS激活尤其是Ang Ⅱ水平升高可反向激活SNS。

三、肥胖時SNS過度興奮引起心臟重塑的相關(guān)機(jī)制

1.瘦素抵抗和高瘦素血癥：肥胖時脂肪過度堆積，脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在增加SNS活性、促進(jìn)動脈粥樣硬化中起重要作用，其中最重要的就是瘦素和脂聯(lián)素，尤其是瘦素。在肥胖個體中，瘦素表現(xiàn)為上調(diào)，脂聯(lián)素表現(xiàn)為下調(diào)，這種變化可加重左心室肥大、氧化應(yīng)激和炎癥[17, 18]。瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的激素，可穿過血-腦脊液屏障與下丘腦受體結(jié)合引起厭食，增加產(chǎn)熱和飽腹感[11]。瘦素還可以通過激活頸動脈化學(xué)感受器中的瘦素受體，特別是頸動脈球體細(xì)胞中的瘦素受體，引起交感神經(jīng)過度興奮[19]。血清中瘦素含量與脂肪質(zhì)量呈正比，肥胖患者血清瘦素水平升高是因為脂肪儲存增加致脂肪組織分泌、釋放瘦素增加，常表現(xiàn)為高瘦素血癥。Jiang等[20]將瘦素受體神經(jīng)元受抑制的小鼠經(jīng)正常飲食數(shù)周后發(fā)現(xiàn)，小鼠均出現(xiàn)了高瘦素血癥，且體重和交感神經(jīng)活動(sympathetic nervous activity，SNA)能力明顯增加，而在神經(jīng)元抑制被解除后，小鼠的高瘦素血癥和SNA能力得到改善。另外一項研究表明，將瘦素注入肥胖大鼠的腦室可引起平均動脈壓、心率及SNA能力增加，而向腦室內(nèi)注入瘦素拮抗劑能完全逆轉(zhuǎn)以上改變[21]。

2.低脂聯(lián)素水平：脂聯(lián)素也是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可以調(diào)節(jié)糖脂代謝。脂聯(lián)素在肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病過程中起重要作用，血漿脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪呈負(fù)相關(guān)，高水平的脂聯(lián)素可以改善胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、預(yù)防CVD等[17]。Xia等[22]對小鼠的實驗表明，脂聯(lián)素的急性消耗會引起系統(tǒng)性胰島素抵抗和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)不良等代謝異常，導(dǎo)致高脂血癥。Liu等[18]給小鼠腹腔注射脂聯(lián)素后發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白BAX表達(dá)下調(diào)、Bcl-2表達(dá)上調(diào)，且給予脂聯(lián)素抑制劑后以上作用被抑制，說明脂聯(lián)素在防止心肌細(xì)胞凋亡中起一定作用。Liu等[18]在細(xì)胞實驗中也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)果，并且還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素主要通過PI3K/Akt通路來發(fā)揮作用，在給予H9C2細(xì)胞脂聯(lián)素處理后，顯示PI3K、Akt的磷酸化水平升高，而在給予PI3K/Akt信號通路抑制劑處理后,脂聯(lián)素水平降低。另外，SNS激活也會影響脂聯(lián)素代謝。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn),向神經(jīng)節(jié)叢中注射脂聯(lián)素可以通過調(diào)節(jié)SNS效應(yīng)抑制快速起搏引起的心房顫動。有資料顯示，瘦素、脂聯(lián)素等脂肪細(xì)胞因子可以降低心肌收縮力，這可能構(gòu)成脂肪因子與心功能障礙之間的聯(lián)系，脂肪細(xì)胞和心肌細(xì)胞的瘦素分泌和表達(dá)受IL-6誘導(dǎo)以及被TNF-α抑制，同時，脂聯(lián)素限制了TNF-α誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)的能力，因此脂聯(lián)素與瘦素的比值被認(rèn)為是脂肪組織功能失調(diào)的標(biāo)志以及心臟代謝的危險因素[17]。以上實驗說明肥胖時低水平的脂聯(lián)素可以激活SNS，引起血壓升高，增加心臟負(fù)荷，最終引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，而肥胖時SNS過度興奮會進(jìn)一步降低脂聯(lián)素，形成惡性循環(huán)。

3.胰島素抵抗和高胰島素血癥：胰島素抵抗是指各種原因?qū)е乱葝u素攝取和利用葡萄糖的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素以維持血糖的穩(wěn)定。胰島素抵抗引起的高胰島素血癥刺激鈉的再吸收，促進(jìn)鈉潴留，增加循環(huán)血容量。有研究表明，高胰島素血癥可能會引起SNA能力增加和腎鈉潴留，如果以上變化長期、持續(xù)存在，會升高血壓，增加心臟負(fù)荷[24]。Cao等[25]在肥胖大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，高鹽飲食降低了白色脂肪組織和骨骼肌中的2-脫氧葡萄糖攝取，加重了炎癥，并損害了葡萄糖轉(zhuǎn)運體的運輸，攝入正常鹽的肥胖大鼠脂肪-腦-肌肉軸的RAAS、SNS活性和活性氧產(chǎn)生增加；高鹽攝入時，肥胖大鼠的胰島素敏感度降低了32%，但抑制RAAS和SNS的活性時，胰島素敏感度提高了62%。同時，瘦素可以改善高胰島素血癥。有研究表明，向糖尿病大鼠側(cè)腦室持續(xù)注入瘦素7天，大鼠的血糖水平完全恢復(fù)正常[26]。Jiang等[20]研究也發(fā)現(xiàn)，瘦素缺乏的小鼠在19～20周齡時，雄性和雌性小鼠均發(fā)生高血糖和高胰島素血癥。另外，高胰島素血癥也刺激RAAS和SNS激活，介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的肥大和生長，導(dǎo)致動脈粥樣硬化加速，也就是說肥胖增加了循環(huán)血容量和周圍血管阻力，引起心臟負(fù)荷增加，進(jìn)而導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[27]。

4.心臟血流量增加與血壓異常：體重迅速升高會增加局部血流量、心排出量和動脈壓，這是由于隨著體重的增加，脂肪組織需要更多的血流量，導(dǎo)致心排出量增加。肥胖患者不僅心排出量增加，心臟的收縮和舒張功能也有一定程度的減退。在持續(xù)高脂飲食的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，體重和血壓平行增加，這與人類體重迅速增加或減輕時觀察到的血壓變化相似[2]。交感神經(jīng)活性增高表現(xiàn)為血漿中去甲腎上腺素釋放增多，去甲腎上腺素可興奮血管平滑肌的α1受體，引起血管收縮，從而升高血壓[28]。交感神經(jīng)可控制外周血管阻力、心排出量、腎鈉重吸收等，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生；同時，血漿中高鈉水平也會加劇肥胖引起的心肌肥厚[11]。Ala[29]研究發(fā)現(xiàn)，使用鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運體2抑制劑可以降低血壓，減少肥胖及CVD的發(fā)生。另外，交感神經(jīng)過度興奮引起RAAS激活也會導(dǎo)致血管收縮、水鈉潴留，進(jìn)一步升高血壓。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停：OSA又稱鼾癥，是一種病因復(fù)雜的呼吸睡眠疾病，臨床表現(xiàn)為夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停，白天嗜睡、頭痛等，其直接原因是上氣道的狹窄、阻塞以及呼吸中樞調(diào)節(jié)障礙。肥胖、CVD及OSA之間有密切聯(lián)系，據(jù)估計，OSA在難治性高血壓患者中的患病率為73%～82%，在心房顫動患者中為76%～85%，在2型糖尿病患者中為65%～85%，在腦卒中患者中為71%，在接受減肥手術(shù)的患者中為71%～77%[30]。OSA的發(fā)病通常與肥胖有明顯相關(guān)性，肥胖和OSA都是CVD的危險因素，OSA引起的交感神經(jīng)過度興奮、血兒茶酚胺上調(diào)、全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激顯著增加CVD的風(fēng)險及病死率[31]。Nicholl等[32]研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者的夜間低氧血癥與RAAS上調(diào)有關(guān)，其中嚴(yán)重低氧血癥患者的腎血流量對Ang Ⅱ的反應(yīng)降低，使用持續(xù)氣道正壓治療后，重度低氧血癥患者腎血流量對Ang Ⅱ的反應(yīng)增強(qiáng)，但對中度低氧血癥患者無明顯影響。Salsone等[33]通過記錄肥胖伴有OSA患者的心率變異性來估計SNS興奮與否，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重OSA組的低頻/高頻比率明顯高于非OSA組，說明嚴(yán)重的OSA患者伴有SNS激活。

四、干預(yù)SNS治療肥胖性心臟重塑

1.生活方式干預(yù)減重：肥胖引起的CVD是典型的生活方式相關(guān)疾病，因此，患者應(yīng)首先進(jìn)行生活方式的調(diào)整，如戒煙限酒、控制飲食和適量運動等，可有效減輕體重。研究發(fā)現(xiàn)，體重減輕可降低SNS活性，且患者代謝綜合征的表現(xiàn)也得到了改善，如血壓及血糖下降[34]。

2.藥物減重：臨床上他汀類藥物和咪唑啉1型受體激動劑已用于抑制SNS興奮、降低血壓、改善心臟重塑[35]。在動物實驗中，Vecchiola等[27]向肥胖小鼠體內(nèi)植入丙酮顆粒抑制RAAS活性，可減少體重的增加、改善葡萄糖代謝、減少脂肪細(xì)胞的大小和脂質(zhì)累積，表明RAAS可作為藥物治療心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的靶點。

3.手術(shù)減重：除了鍛煉和藥物減肥，手術(shù)干預(yù)SNS可能是一個合理的治療肥胖的方法。雖然手術(shù)減重不作為輕中度肥胖患者的首選，但在臨床實踐中，單純的飲食減肥無法完全達(dá)到改善心臟功能的目的，且維持減肥后的體重非常困難，甚至對有些患者減肥也是難以付諸實踐的，因此，伴有CVD的肥胖患者還可以通過減脂手術(shù)治療病態(tài)肥胖。腎臟去神經(jīng)術(shù)已經(jīng)被證明是一種針對SNS來治療難治性高血壓的方法，不僅可以降低腎交感神經(jīng)的活動，還降低了全身SNA和肌肉交感神經(jīng)的活動[35]。頸動脈竇電刺激是一種治療心臟重塑的新方法，通過有效抑制SNS的活性，改善引起心臟重塑的一系列病理改變，如減輕體重和脂肪組織重量，改善胰島素抵抗，降低血漿中去甲腎上腺素水平[9]。Roux-en-Y胃旁路術(shù)是目前重要的臨床減重手術(shù)方式，可增強(qiáng)內(nèi)臟SNA，誘導(dǎo)內(nèi)臟脂肪褐變，并增加靜息代謝率[36]。

綜上所述，肥胖、超重人群常合并高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、心力衰竭等心臟疾病。肥胖性心臟重塑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，SNS過度激活在肥胖性心臟重塑中起關(guān)鍵作用，其與RAAS激活、高瘦素、低脂聯(lián)素、高胰島素和OSA等有關(guān)。目前，對生活方式的干預(yù)以及減肥手術(shù)被認(rèn)為可以改善心臟功能，胰島素增敏劑、降脂藥、抗炎抗纖維化等藥物治療也被廣泛研究，但目前尚無公認(rèn)的能有效改善肥胖性心臟重塑的治療方法。因此，了解肥胖促進(jìn)心臟損傷的機(jī)制，積極探索精準(zhǔn)治療肥胖相關(guān)心臟疾病的有效靶點仍然至關(guān)重要。