黃 玲，包思凘，陸華葵，韋 梅，羅 娓，陸芷瑩

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530007)

地中海貧血是由于某種基因缺陷導(dǎo)致血紅蛋白中一些珠蛋白鏈合成不足或者缺失引起的貧血病理狀態(tài)，是我國常見的一種遺傳性疾病，主要為α型、β型、δβ型及δ型，以α型和β型較為常見。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及輸血治療理念的不斷更新，地中海貧血患兒生存期顯著延長，但部分患兒仍存在生長發(fā)育遲緩、甲狀腺功能低下、性發(fā)育遲緩、肝脾腫大等不良情況，嚴重降低了其生存質(zhì)量[1-2]。有研究證實地中海貧血患兒存在性發(fā)育異?，F(xiàn)象[3]，但仍缺乏其影響因素分析。本文對影響地中海貧血患兒性發(fā)育的因素進行了研究及分析，為穩(wěn)定地中海貧血患兒性發(fā)育水平提供參考依據(jù)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2018年12月期間廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的106例地中海貧血患兒為研究對象。納入標準：①符合臨床診斷相關(guān)標準[4]；②年齡為12～16歲；③個人臨床資料完整；④患兒監(jiān)護人自愿參與本研究；⑤無精神性疾病。排除標準：①合并腫瘤；②合并嚴重心、肝、腎等臟器疾病；③先天畸形或身體殘疾；④伴有嚴重血液系統(tǒng)疾病。該研究經(jīng)本院倫理委員會批準實施。

1.2收集資料

對所有患兒的相關(guān)資料進行收集，包括年齡、性別、籍貫、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、地中海貧血類型、初次輸血年齡、治療情況、是否脾切除、血清鐵蛋白(SF)水平、血紅蛋白(Hb)水平、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)水平等。應(yīng)用血液自動分析設(shè)備(美國雅培公司)檢測Hb水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自上海一研生物科技有限公司)檢測IGFBP-3水平，采用貝克曼庫爾特IMMAGE 800及其配套試劑盒檢測SF水平，均嚴格按照說明書執(zhí)行所有操作，其中血清SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平取所有檢測的平均值。

1.3性發(fā)育評價及分組

采用Tanner分期標準評價性發(fā)育[5]。Tanner分期分別將女童乳房和陰毛發(fā)育分為Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期和TannerⅣ期；分別將男童外生殖器和陰毛發(fā)育分為Tanner Ⅰ期、TannerⅡ期、TannerⅢ期、TannerⅣ期。Tarner Ⅰ期表示性腺未發(fā)育，TarnerⅡ期及以上為性腺發(fā)育。根據(jù)是否出現(xiàn)性腺發(fā)育將研究對象分為性發(fā)育組和性未發(fā)育組。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1地中海貧血患兒的性發(fā)育情況

本研究共納入患兒106例，其中女性50例，男性56例，出現(xiàn)自發(fā)性青春期發(fā)育的有43.40%(46/106)，未發(fā)育的有56.60%(60/106)。

2.2可能影響地中海貧血患兒性發(fā)育的單因素分析

性發(fā)育組與性未發(fā)育組在性別、年齡、BMI、籍貫、地中海貧血類型、初次輸血年齡、脾切除方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.001)；性未發(fā)育組沒有進行規(guī)范輸血治療和祛鐵治療的患兒比例均顯著高于性發(fā)育組(P<0.001)，性未發(fā)育組的IGFBP-3水平和Hb水平均顯著低于性發(fā)育組(P<0.001)、血清SF水平顯著高于性發(fā)育組(P<0.001)，見表1。

2.3影響地中海貧血患兒性發(fā)育的多因素Logistic回歸分析

以上單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的影響因素(規(guī)范輸血治療及祛鐵治療、SF水平、IGFBP-3水平、Hb水平)設(shè)為自變量，地中海貧血患兒性發(fā)育情況設(shè)為因變量(性發(fā)育=0，性未發(fā)育=1)，自變量賦值說明情況見表2。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：未規(guī)范輸血治療、未規(guī)范祛鐵治療、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影響地中海貧血患兒性發(fā)育的危險因素(P<0.001)，見表3。

表1 可能影響地中海貧血患兒性發(fā)育的單因素分析結(jié)果Table 1 Univariate analysis of possible factors affecting sexual development in children with

表2 可能影響地中海貧血患兒性發(fā)育的因素賦值說明Table 2 Assignment of factors affecting the sexual development in children with thalassemia

表3 影響地中海貧血患兒性發(fā)育的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 Multivariate Logistic analysis of the sexual development in children with thalassemia

3討論

3.1地中海貧血患兒性發(fā)育現(xiàn)狀

近年來，雖然地中海貧血患兒的生存時間有所延長，但是內(nèi)分泌異常、性發(fā)育不正常等并發(fā)癥發(fā)生率仍較高，患兒的生存質(zhì)量并未得到改善[6]。國外有學(xué)者提出，地中海貧血患兒的下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)紊亂主要為青春期延遲、青春期停滯及性腺機能減退3個主要臨床表現(xiàn)[7]。張旸等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在108例地中海貧血患兒中，有66.67%的10歲以上男性患兒的卵胞刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)均顯著低于正常值；有50%的10歲以上女性患兒的雌二醇(E2)、孕酮(P)、FSH、LH均顯著低于正常值。金皎等[9]對50例地中海貧血患兒的研究顯示，僅有33.33%的10歲及以上患兒出現(xiàn)自發(fā)性青春期發(fā)育(TannerⅡ～Ⅲ期)，而14歲及以上的患兒有半數(shù)無性發(fā)育。Sanctis等[10]研究顯示，在28例地中海貧血患兒中有57.14%(16例)生長遲緩，46.43%(13例)青春期延遲，35.71%(10例)生長激素(GH)缺乏。本研究顯示，出現(xiàn)自發(fā)性青春期發(fā)育的患兒占43.40%(46/106)，而未出現(xiàn)性發(fā)育者占56.60%(60/106)。本研究與上述國內(nèi)外研究結(jié)果相近，提示地中海貧血患兒無性發(fā)育問題嚴峻，需予以重視及必要地干預(yù)。

3.2影響地中海貧血患兒性發(fā)育的原因分析

地中海貧血患兒性發(fā)育遲緩或停滯，普遍被認為與長期貧血及鐵過載密切相關(guān)。Nokeaingtong等[11]應(yīng)用線性混合模型對50例地中海貧血患兒的生長發(fā)育情況進行分析，發(fā)現(xiàn)患兒的生長發(fā)育與年齡、性別、鐵過載狀態(tài)及Hb水平顯著相關(guān)。鄭虹等[12]研究顯示，地中海貧血女性患兒的體重、身高、Hb、LH和FHS、E2、子宮容積、卵巢容積均顯著低于正常性發(fā)育者，且隨著SF水平的增加呈降低趨勢，在經(jīng)過規(guī)范化治療(輸血治療和祛鐵治療)后，患兒的上述指標均有所改善，并趨于正常水平。本研究中多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，未規(guī)范輸血治療、未規(guī)范祛鐵治療、SF水平≥1 420μg/L、IGFBP-3水平<62μg/L、Hb水平<92g/L均是影響地中海貧血患兒性發(fā)育的危險因素(P<0.001)。本研究中年齡、性別均不屬于地中海貧血患兒性發(fā)育的影響因素(P>0.001)，可能與樣本選擇有關(guān)，或仍需更多的時間進行觀察研究。

3.2.1 IGFBP-3水平對地中海貧血患兒性發(fā)育的影響

胰島素樣生長因子(IGFs)是一種可促生長的多肽類生長因子，具有促進細胞生長分化、調(diào)節(jié)胚胎生長發(fā)育的作用，還可介導(dǎo)生長激素的大部分生物學(xué)效應(yīng)。人體血液內(nèi)IGFs通過與特異性的結(jié)合蛋白(IGFBP)相結(jié)合來對IGFs的生物學(xué)活性進行調(diào)節(jié)，而IGFBP-3是其中最主要的一種結(jié)合蛋白。IGFBP-3水平可正確反映兒童內(nèi)源性的生長激素分泌情況[13-14]。雖然生長激素水平能夠反映兒童生長發(fā)育情況，但生長激素的分泌具有起伏不定的晝夜規(guī)律，極不穩(wěn)定，而IGFBP-3水平相對穩(wěn)定。因此有學(xué)者建議將血清IGFBP-3水平作為生長激素的標志物[15]。有研究顯示，無性發(fā)育患兒的血清IGFBP-3水平顯著低于正常發(fā)育者，且正常發(fā)育兒童進入快速發(fā)育期時，其血清IGFBP-3水平隨之呈明顯升高趨勢，在青春期發(fā)育后期，IGFBP-3水平略顯下降或進入平臺期[16]。王魯寧[17]研究顯示，血清IGFBP-3水平與地中海貧血女性患兒的陰毛發(fā)育分期和男性患兒的生殖器發(fā)育分期及遺精相關(guān)(R2=0.649，P<0.01)。

3.2.2 Hb水平及規(guī)范輸血治療對地中海貧血患兒性發(fā)育的影響

Hb水平低表示患兒營養(yǎng)不足，患兒長期處于中重度貧血狀態(tài)，營養(yǎng)供應(yīng)無法滿足其正常的生長發(fā)育[18]。有研究顯示，Hb水平維持在90～150g/L才能滿足地中海貧血患兒正常性發(fā)育的需求[19]。因此，長期規(guī)范地輸血治療對地中海貧血患兒的性發(fā)育具有重要意義。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會建議地中海貧血患兒每2～4周進行1次輸血治療，以保證Hb維持在90g/L以上水平。在丁鳳[20]的研究中顯示，性發(fā)育地中海貧血患兒的Hb水平為(94.70±26.50)g/L，明顯高于性未發(fā)育者的(81.50±33.40)g/L，其認為Hb水平越高，患兒性發(fā)育越好；經(jīng)過規(guī)范輸血治療的患兒Hb水平均維持在92g/L以上，且均為正常性發(fā)育，而未接受規(guī)范輸血治療的患兒Hb水平平均為82g/L，且均未見性發(fā)育。因此，規(guī)范輸血治療可有效提高地中海貧血患兒的Hb水平，使患兒性發(fā)育狀況更佳。

3.2.3鐵過載及規(guī)范祛鐵治療對地中海貧血患兒性發(fā)育的影響

鐵過載不僅會引起如心、肝功能發(fā)育障礙，引發(fā)內(nèi)分泌紊亂、骨髓衰竭等，還可引起性腺、垂體及甲狀腺分泌紊亂，導(dǎo)致性發(fā)育延遲或者停滯[11,21]。國內(nèi)有文獻報道，鐵沉積于下丘腦神經(jīng)元可對地中海貧血患兒生長激素釋放產(chǎn)生影響，使患兒重組人生長激素釋放減少、延長高峰值時間，導(dǎo)致患兒無性發(fā)育或者發(fā)育延遲[22]。另有研究顯示，祛鐵治療有利于地中海貧血患兒的生長發(fā)育[23]，其原因可能是過量的鐵沉積于下丘腦垂體易引起重組人生長激素分泌紊亂，在早期可逆階段及時予以有效治療能減輕鐵毒性的作用。有研究指出，當SF水平處在1 000ng/mL以上，壓積紅細胞輸注≥120mL/kg時，應(yīng)開始采取祛鐵治療[12]。目前我國《重型β地中海貧血的診斷和治療指南(2017年版)》[24]提出，血清SF水平>1 000ng/mL或輸血達到10～20次，開始予以祛鐵治療，且每3～6個月監(jiān)測1次SF水平。可見，規(guī)范的輸血聯(lián)合祛鐵治療對地中海貧血患兒性發(fā)育具有必要性和重要意義。由于本研究樣本量較小，且該疾病分布有地域性，結(jié)果可能會產(chǎn)生一定偏倚，因此仍需更深入的研究予以證實。

綜上所述，地中海貧血患兒性發(fā)育現(xiàn)狀問題嚴峻，部分患兒存在無性發(fā)育情況，其中男性患兒多見。未規(guī)范輸血及祛鐵治療、SF水平高、IGFBP-3水平和Hb水平低均是影響地中海貧血患兒性發(fā)育的危險因素，臨床可根據(jù)相關(guān)影響因素及時給予患兒有效干預(yù)。