王 寧，李志娟,3，黃燕萍

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061；2.西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院小兒內(nèi)科，陜西 西安 710010； 3.西安市兒童醫(yī)院腎內(nèi)科，陜西 西安 710003)

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura，HSP)是一種嚴(yán)重威脅兒童健康的系統(tǒng)性血管炎，發(fā)病率高，容易復(fù)發(fā)[1]，其病理表現(xiàn)以小血管炎為主，腎臟損害是其常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，若出現(xiàn)腎臟損傷，則進(jìn)展為紫癜性腎炎(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)，是否存在腎臟并發(fā)癥決定了HSP的預(yù)后[2]。目前臨床上關(guān)于HSP以對癥治療為主，血液灌流(hemoperfusion，HP)是一種新型HSP的治療方式，可有效緩解患兒的臨床癥狀，但其對腎臟的保護(hù)作用，目前意見不統(tǒng)一[3]。尿微量白蛋白(albumin，Alb)、尿α1微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)及尿β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)是反應(yīng)腎小管細(xì)胞損傷程度的敏感性指標(biāo)[4-6]。本研究分析HSP患兒的臨床資料，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎損傷的危險(xiǎn)因素，觀察HP的臨床效果及對患兒早期腎損傷的作用，以指導(dǎo)臨床HP治療HSP的最佳時(shí)機(jī)，使患兒盡早得到積極有效的治療。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年5月到2019年5月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院和西安市兒童醫(yī)院住院治療的234例HSP患兒為研究對象；患兒年齡為5～12周歲，體重≥20kg。根據(jù)患兒入院時(shí)是否出現(xiàn)HSP腎損傷分為腎損傷(HSPN)組78例和非腎損傷(Henoch-Sch?nlein purpuranon-nephritis，NHSPN)組156例；將腎損傷組患兒依據(jù)入院時(shí)間隨機(jī)分為灌流組38例和對照組40例。對照組患兒接受常規(guī)治療，灌流組患兒接受常規(guī)治療和HP治療。

所有研究對象均符合《實(shí)用兒科學(xué)》[7]中HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)腎損傷組的患兒符合2009年HSPN的診治循證指南(試行)HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意簽字。

1.2研究方法

收集234例HSP患兒的臨床資料，分析腎損傷組與非腎損傷組患兒的一般人口學(xué)資料、出生喂養(yǎng)史、臨床癥狀和相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)情況，以及兒童HSP腎損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素；觀察灌流組和對照組患兒皮疹消退、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、便血癥狀緩解時(shí)間，以及檢測治療前和治療1d、2d、3d后的尿液Alb和α1-MG及β2-MG含量，分析比較HP治療兒童HSP腎損傷的臨床效果。

1.3 HP的治療方法

腎損傷組78例患兒在確診之后均予以急性期臥床休息、禁過敏飲食、避免接觸過敏原，抗過敏治療，對伴有感染的患兒給予抗感染治療，對伴有消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、大量蛋白尿的患兒給予腎上腺皮質(zhì)激素治療，以及營養(yǎng)支持等對癥處理。

對照組：給予10%葡萄糖酸鈣抗過敏、低分子肝素抗凝、氫化潑尼松和氯雷他定抗炎、抗過敏及其它對癥處理。灌流組：在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合HP治療。選擇中國暨華牌血液灌流機(jī)，型號為JHPUS-1，一次性血液灌流器型號選擇DHC-Ⅱ型YQ-340。灌流前30min靜推60～80IU/kg的肝素鈉。選擇股靜脈為穿刺點(diǎn)進(jìn)行穿刺，連接靜脈通路，啟動(dòng)血泵，初始血液流速為50mL/min，密切觀察患兒的生命體征，每隔5min可增加50～80mL，15～20min后最高可增加至100mL/min，灌流治療結(jié)束后，使用生理鹽水回血法，讓管道及灌流器內(nèi)的血液重新回到患兒體內(nèi)。HP治療一般每次2h，每日1次，依據(jù)患兒皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛及便血狀況適當(dāng)調(diào)節(jié)灌流次數(shù)。一般情況下，一次病程中連續(xù)灌流治療3～5d。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：在HSP病程半年內(nèi)，是否出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿。血尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肉眼血尿或鏡下血尿。蛋白尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下任一項(xiàng)者，①1周內(nèi)3次尿常規(guī)蛋白陽性；②24h尿蛋白定量>150mg；③1周內(nèi)3次Alb高于正常值高限。

皮疹反復(fù)：在此次治療過程中，患兒皮疹完全消退后又再次出現(xiàn)典型的紫癜樣皮疹。

出生體重：新生兒出生體重<2 500g，為低體重兒，新生兒出生體重>4 000g，為巨大兒。

胎齡：出生胎齡<37周為早產(chǎn)，37～41周為足月產(chǎn)，>41周為過期兒。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1影響HSP腎損傷發(fā)生的單因素分析

在234名HSP患兒中，腎損傷78例(33.33%)；HSP腎損傷發(fā)生率在年齡、性別、季節(jié)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);HSP腎損傷發(fā)生率在出生體重、母乳喂養(yǎng)時(shí)間方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);HSP腎損傷發(fā)生率在腹痛、上肢/面部皮疹、皮疹反復(fù)時(shí)間≥4周和皮疹反復(fù)次數(shù)≥3次方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);HSP腎損傷發(fā)生率在D-二聚體異常方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);HSP腎損傷發(fā)生率在不同產(chǎn)式、胎齡、喂養(yǎng)方式方面，在C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、胱抑素C、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cells，WBC)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)檢驗(yàn)指標(biāo)方面，以及血管神經(jīng)性水腫和關(guān)節(jié)受累臨床癥狀方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2影響HSP腎損傷發(fā)生的Logistic逐步回歸分析

年齡≥9歲、男性HSP患兒發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別是<9歲、女性患兒的5.47和2.36倍(P<0.05)；秋季發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較其他季節(jié)明顯增加(P<0.05)；低出生體重患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于正常體重患兒(P<0.05)；出現(xiàn)腹痛、上肢/面部皮疹癥狀患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)分別是無該癥狀患兒的4.18和3.69倍(P<0.05)；檢驗(yàn)指標(biāo)D-二聚體異常的患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是指標(biāo)正?；純旱?.61倍(P<0.05)，見表2。

表1 影響HSP腎損傷發(fā)生的單因素分析[n(%)]Table 1 Univariate analysis results of influencing factors of HSP renal injury[n(%)]

表2 影響HSP腎損傷發(fā)生的Logistic逐步回歸分析Table 2 Logistic stepwise regression analysis results of influencing factors of HSP renal injury

2.3早期HP治療HSP腎損傷患兒的臨床效果

2.3.1灌流組與對照組HSP腎損傷患兒臨床癥狀的比較

灌流組患兒皮疹消退時(shí)間明顯短于對照組(P<0.01)；灌流組患兒的腹痛、關(guān)節(jié)腫痛及便血癥狀的緩解時(shí)間均明顯短于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 灌流組與對照組患兒臨床癥狀消退或緩解時(shí)間的比較結(jié)果Table 3 Comparison results of the time of clinical symptoms regression or remission between the perfusion group and the control

2.3.2灌流組與對照組HSP腎損傷患兒治療前后尿液檢測指標(biāo)的比較

治療前灌流組與對照組患兒尿液Alb、α1-MG、β2-MG含量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后灌流組和對照組患兒尿液Alb、α1-MG、β2-MG含量均隨治療時(shí)間的延長而降低(P<0.05)。不同治療時(shí)期，灌流組患兒尿液Alb和α1-MG含量均較對照組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；灌流組患兒尿液β2-MG含量在治療1d和治療3d均較對照組明顯下降(P<0.05)，見表4。

表4 灌流組與對照組患兒治療前后尿液各指標(biāo)的比較Table 4 Comparison results of urine test indexes between the perfusion group and the control group before and after

3討論

HSP是兒科臨床常見的毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性血管炎之一，以廣泛的小血管病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，炎癥反應(yīng)可累及皮膚、胃腸道、腎臟和關(guān)節(jié)，主要臨床癥狀是皮疹(血小板不減少性的典型的紫癜樣皮疹)，常伴關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、便血、血尿和蛋白尿[9]。在HSP患兒中，當(dāng)腎臟、關(guān)節(jié)和腸道等器官受到影響時(shí)，通常需要積極治療，定期隨訪，防止嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生是非常關(guān)鍵的[10]。近年來，關(guān)于HSP患兒腎損傷危險(xiǎn)因素的研究逐漸增多[11]，其中包括一般流行病學(xué)特征(如年齡、發(fā)病季節(jié))、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室異常指標(biāo)等，關(guān)于HSP研究的目的在于盡早發(fā)現(xiàn)HSP患兒腎損傷的高危因素，早期進(jìn)行干預(yù)治療，減輕臨床癥狀，改善患兒預(yù)后。

3.1 HSP患兒發(fā)病初期腎損傷的危險(xiǎn)因素

HSP患兒中90%在10歲以下發(fā)病，發(fā)病年齡是HSP患兒腎損傷的危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示，年齡>8歲的HSP患兒更易發(fā)生腎損傷[12]。本研究中Logistic逐步回歸分析顯示年齡≥9歲的患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是<9歲患兒的5.47倍，提示年長兒更易發(fā)生HSPN，可能是由于年長兒免疫功能已建立完善，其免疫異常表現(xiàn)更為顯著，更容易造成免疫損傷。本研究顯示，男性患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是女性患兒的2.36倍，提示男性患兒更易出現(xiàn)腎臟受累，考慮與性別不同體內(nèi)激素水平不同有關(guān)[13]。HSP多為冬春季急性起病，夏季發(fā)病較少，也有一些研究發(fā)現(xiàn)HSP與秋冬季的寒冷天氣有關(guān)[14]。本研究中Logistic逐步回歸分析顯示秋季HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高。綜上分析，HSP患兒發(fā)病與季節(jié)相關(guān)，感染、過敏是該病重要誘因，感染高發(fā)季節(jié)發(fā)病率較高，感染原作為抗體，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物，引起免疫反應(yīng)。

消化道癥狀是HSP患兒的主要臨床表現(xiàn)，在治療過程中要詳細(xì)了解患兒的胃腸道狀況，觀察是否有便血、腹痛及嘔吐等，早期識別，早期干預(yù)，積極防治。本研究顯示，出現(xiàn)腹痛癥狀的患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是無該癥狀患兒的4.18倍，提示伴有腹痛癥狀的HSP患兒更易發(fā)生腎損傷，可能與伴有腹痛癥狀的患兒免疫反應(yīng)更嚴(yán)重有關(guān)[15]。因此，對于臨床伴有腹痛的HSP患兒，不僅應(yīng)重視近期并發(fā)癥，也要長期密切監(jiān)測腎臟變化情況。HSP最重要的診斷依據(jù)為雙下肢對稱分布的典型的紫癜樣皮疹。本研究中Logistic逐步回歸分析顯示出現(xiàn)上肢/面部皮疹癥狀的患兒發(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是無該癥狀患兒的3.69倍，提示皮疹癥狀嚴(yán)重患兒更易發(fā)生腎損傷。HSP是一種全身毛細(xì)血管變態(tài)反應(yīng)性疾病，皮疹是其重要的臨床表現(xiàn)，皮疹癥狀越嚴(yán)重，提示病情越嚴(yán)重，機(jī)體免疫反應(yīng)更強(qiáng)，更易出現(xiàn)相關(guān)臟器損傷。此外，D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XIII交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是特異性的纖溶過程標(biāo)記物[11]。本研究顯示，D-二聚體異?；純喊l(fā)生HSP腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)是指標(biāo)正?；純旱?.61倍，提示體內(nèi)凝血及纖溶活性增強(qiáng)的患兒更易出現(xiàn)腎損傷。因此，對D-二聚體異常的HSP患兒應(yīng)長期隨訪監(jiān)測腎功能的變化。

3.2早期HP治療HSP腎損傷的臨床效果

近年來研究發(fā)現(xiàn)，HSP的發(fā)病與炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子有相關(guān)性，HSP患兒存在廣泛的免疫學(xué)異常，引起HSP發(fā)生的炎癥介質(zhì)主要分為大、中、小三類分子[16]。宋發(fā)超[17]的研究顯示，HP在中、大分子清除方面具有明顯優(yōu)勢，而對小分子毒素的清除效率與透析效果相當(dāng)。HP主要憑借體外循環(huán)系統(tǒng)將患者血液引流至含有中性大孔吸附樹脂的裝置中，根據(jù)相對特異性吸附原理，有效清除血液中的炎性細(xì)胞因子、免疫介質(zhì)，調(diào)節(jié)并重建免疫平衡，從而發(fā)揮凈化血液、治療疾病的目的，其廣泛應(yīng)用于臨床治療中。HP屬于物理性的治療方法，副作用較小，治療效果確切，結(jié)合藥物治療對HSP等疾病有很好的治療效果[18]。本研究顯示，灌流組患兒皮疹消退時(shí)間、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、便血臨床癥狀消退或緩解時(shí)間均明顯短于對照組，表明HP可明顯縮短HSP病程，減少住院時(shí)間，改善患兒臨床癥狀，緩解病痛，與既往研究[19]結(jié)果一致。本研究顯示，灌流組患兒治療不同時(shí)期尿Alb、α1-MG及治療1d和3d的β2-MG含量均明顯低于對照組，提示早期行HP治療可更好地保護(hù)患兒腎功能，避免腎損傷的進(jìn)一步加重。分析其原因可能在于血液體外循環(huán)吸附裝置能改善血液代謝的毒素水平，有效清除血液中抗原、抗體及循環(huán)免疫復(fù)合物[19-21]，從而減輕腎臟損傷，有利于提高臨床療效。

綜上所述，HSPN對患兒危害較大，在臨床治療中需采用綜合的治療方法，對于HSP患兒中存在腎損傷高危因素的患兒應(yīng)加強(qiáng)管理，積極治療，長期隨訪。HP可有效地緩解HSP患兒急性期臨床癥狀，減輕病痛，緩解病情，對患兒急性期癥狀的改善有積極作用。同時(shí)，HP可有效減低HSP患兒急性期中尿Alb、α1-MG和β2-MG的含量，避免進(jìn)一步腎損傷，可能與HP治療后患兒血液中各種炎癥因子、循環(huán)免疫復(fù)合物減少有關(guān)。因此，HP是HSP患兒急性期治療的有效方法之一。