劉麗艷，冀京雷，馮會(huì)敏，范雪愛(ài)

(邢臺(tái)市第三醫(yī)院新生兒科，河北 邢臺(tái) 054000)

早產(chǎn)兒指胎齡在37周以內(nèi)的活產(chǎn)嬰兒，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)每年約有2 000萬(wàn)早產(chǎn)兒出生，約占新生兒的7.8%[1]。近年來(lái)隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的快速發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率得到了明顯的提升，但早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率仍未得到明顯的改善[2]。腦室內(nèi)出血為最常見(jiàn)的早產(chǎn)兒腦損傷形式之一，該病可引起出血后腦積水及腦室周?chē)鲅怨Ｋ?，造成運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3]。振幅整合腦電圖(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)為近年來(lái)逐步在新生兒重癥監(jiān)護(hù)中使用的新型腦功能監(jiān)測(cè)方法。有研究顯示，aEEG可用作新生兒低血糖、呼吸窘迫等引起腦損傷患兒的腦功能監(jiān)測(cè)及神經(jīng)預(yù)后的評(píng)估[4]。但aEEG在腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后評(píng)估方面的報(bào)道不多。腦損傷早期除出現(xiàn)腦電信號(hào)改變外，血漿中的神經(jīng)因子及蛋白也可出現(xiàn)改變，腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和腦紅蛋白(neuroglobin，Ngb)為臨床常用的腦細(xì)胞損傷早期生化定量分析指標(biāo)[5]，目前鮮見(jiàn)關(guān)于BDNF、Ngb對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值方面的研究。本研究旨在通過(guò)分析改良aEEG評(píng)分聯(lián)合腦損傷指標(biāo)對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為此類(lèi)患兒的神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)提供新的思路。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年2月至2020年1月邢臺(tái)市第三醫(yī)院接診的136例腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生胎齡在28～37周；②單胎；③經(jīng)頭顱B超檢查符合腦室內(nèi)出血特征，且經(jīng)顱腦核磁共振檢查除外腦白質(zhì)損傷、腦室周?chē)X白質(zhì)軟化；④患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患遺傳代謝性疾病；②神經(jīng)系統(tǒng)畸形或其他系統(tǒng)嚴(yán)重畸形；③合并新生兒高膽紅素血癥、新生兒低血糖等可引起腦損傷的疾病。

1.2方法

1.2.1 aEEG的檢查

早產(chǎn)兒置暖箱中，在出生24～72h內(nèi)患兒安靜狀態(tài)下采用荷蘭津發(fā)科技公司生產(chǎn)的Neurone腦電測(cè)量系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)，電極位置相當(dāng)于10/20國(guó)際電極安放法P3及P4處，參考電極位于額中線，整合半對(duì)數(shù)形式腦電信號(hào)，以振幅形式記錄波譜帶圖形，持續(xù)記錄6h以上。根據(jù)改良aEEG評(píng)分分析檢測(cè)結(jié)果，該評(píng)分包括連續(xù)性、睡眠-覺(jué)醒后期及癇性放電三部分，總分12分，得分越高腦損傷越嚴(yán)重[6]。

1.2.2 BDNF和Ngb的檢測(cè)

采集患兒出生24h內(nèi)外周靜脈血2mL，以3 000r/min離心15min取血清后，采用羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e 601型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)對(duì)BDNF和Ngb進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.3腦室內(nèi)出血程度的判斷

根據(jù)Papile分度法對(duì)腦室內(nèi)出血程度進(jìn)行分級(jí)[7]，Ⅰ度：室管膜下基質(zhì)出血或伴有少量的腦室內(nèi)出血；Ⅱ度：腦室內(nèi)出血但未出現(xiàn)腦室擴(kuò)大；Ⅲ度：腦室內(nèi)出血并伴有腦室擴(kuò)大；Ⅳ度：腦室擴(kuò)大，同時(shí)出現(xiàn)腦室旁白質(zhì)損傷。

1.2.4隨訪

囑患兒1歲時(shí)回院進(jìn)行門(mén)診隨訪。根據(jù)0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表[8]對(duì)患兒的發(fā)育商進(jìn)行評(píng)估，并按評(píng)分結(jié)果將患兒分為發(fā)育商<70分的智力發(fā)育障礙組、發(fā)育商≥70分的智力正常組。比較兩組患兒的改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平，并對(duì)改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平與腦室內(nèi)出血嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析，以受試者工作特征(ROC)曲線判斷改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒智力發(fā)育障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患兒基本資料的比較

在納入的136例患兒中，有28例(20.59%)患兒出現(xiàn)了智能障礙，兩組患兒性別、分娩方式、出生體質(zhì)量和出生孕周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒基本資料的比較Table 1 Comparison results of general information between the two

2.2兩組患兒改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平的比較

智力發(fā)育障礙組患兒改良aEEG評(píng)分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平的比較Table 2 Comparison results of modified aEEG score,BDNF,and Ngb levels between the two

2.3改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平與腦室內(nèi)出血嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

改良aEEG評(píng)分與腦室內(nèi)出血嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(r>0，P<0.05)，BDNF、Ngb水平與腦室內(nèi)出血嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)(r<0，P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 ROC分析情況

ROC分析結(jié)果顯示，改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平對(duì)早產(chǎn)兒智力發(fā)育障礙預(yù)測(cè)的截?cái)嘀捣謩e為9分、1.04ng/mL、115.86mg/L；曲線下面積(AUC)分別為0.528、0.806、0.759；三者聯(lián)合診斷(指改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，aEEG評(píng)分高于截?cái)嘀祷駼DNF、Ngb中的1個(gè)指標(biāo)低于截?cái)嘀导磁袛酁樵绠a(chǎn)兒智力發(fā)育障礙)的AUC為0.903，其診斷效能均高于三指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)(Z值分別為5.172、4.611、4.903，P值分別為0.003、0.011、0.007)，見(jiàn)表4、圖1。

表3 改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平與腦室內(nèi)出血嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Table 3 Correlation analysis results of modified aEEG score,BDNF and Ngb levels and the severity of intraventricular hemorrhage

表4 ROC分析Table 4 ROC analysis results

圖1 ROC分析圖

3討論

3.1腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)的重要性

近年來(lái)隨著國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院陸續(xù)建立了新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房，使新生兒科的診療水平得到了明顯提高，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒及超低出生體重兒的存活率得到了明顯的提升[9]。但在存活的早產(chǎn)兒中，腦室內(nèi)出血等顱內(nèi)出血性疾病的發(fā)生率仍較高，特別是極低出生體重兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率可高至45%[10]。早產(chǎn)兒出現(xiàn)腦室內(nèi)出血的根本原因在于早產(chǎn)兒腦成熟度較差，其腦室內(nèi)有塊區(qū)域?yàn)樯l(fā)基質(zhì)，該結(jié)構(gòu)在側(cè)腦室室管膜下區(qū)，主要由未成熟的毛細(xì)血管網(wǎng)組成，此部分毛細(xì)血管自主調(diào)節(jié)功能較弱，在出現(xiàn)缺氧、酸中毒等改變時(shí)容易破裂出血。近年來(lái)，雖然對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒的治療取得了較大的進(jìn)展，患兒的存活率明顯提高，但本研究對(duì)136例患兒隨訪發(fā)現(xiàn)有28例(20.59%)患兒出現(xiàn)智能障礙，與相關(guān)研究[11]基本一致。因此有必要對(duì)此類(lèi)患兒的神經(jīng)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，以輔助臨床醫(yī)生對(duì)其腦損傷作出早期判斷并制訂干預(yù)措施，盡可能提高患兒的生活質(zhì)量。

3.2改良aEEG評(píng)分對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

早產(chǎn)兒因腦皮質(zhì)及髓鞘尚未發(fā)育完全，局部定位癥狀較不明顯，腦室內(nèi)出血的早期表現(xiàn)也有較大的差異，加上部分患兒需使用鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行呼吸機(jī)輔助治療，導(dǎo)致腦室內(nèi)出血的早期癥狀更容易被掩蓋，因此目前對(duì)腦室內(nèi)出血的診斷主要采用影像學(xué)檢查為主[12]。因B超可在床旁進(jìn)行多次重復(fù)檢查，操作簡(jiǎn)便，且對(duì)腦室管膜下級(jí)脈絡(luò)叢出血檢出率較高，其被國(guó)內(nèi)外作為早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的常用篩查工具，但超聲檢查僅能評(píng)估患兒腦室出血情況，對(duì)于神經(jīng)功能損傷程度的評(píng)估價(jià)值不大，因此臨床上急需可對(duì)腦室內(nèi)出血患兒腦功能的檢測(cè)工具[13-14]。aEEG是將傳統(tǒng)腦電圖信號(hào)經(jīng)放大、壓縮、簡(jiǎn)化等操作后形成的神經(jīng)功能評(píng)價(jià)新方法，與常規(guī)腦電圖相比，aEEG操作簡(jiǎn)便且圖形直觀，可在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中連續(xù)使用，近年來(lái)該方法已在新生兒窒息、缺氧缺血性腦病患兒的神經(jīng)功能評(píng)估方面得到應(yīng)用[15]。本研究顯示，智力發(fā)育障礙組患兒改良aEEG評(píng)分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組(P<0.05)。雖然aEEG可通過(guò)分析腦電信號(hào)而直觀地評(píng)估患兒的神經(jīng)功能損傷情況，但早產(chǎn)兒的胎齡、腦發(fā)育程度等因素均可對(duì)腦電信號(hào)的背景造成影響，不利于鑒別腦電異常是由大腦發(fā)育尚未完全引起還是腦損傷所致，因此在早產(chǎn)兒中使用aEEG不如在足月兒中普及，在對(duì)早產(chǎn)兒使用aEEG檢查時(shí)常需結(jié)合其他手段以提高診斷效能[16]。

3.3腦損傷指標(biāo)對(duì)腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒神經(jīng)預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值

腦室內(nèi)出血對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷除可引起腦電異常外，還可引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡而致神經(jīng)因子及蛋白的異常。BDNF為腦組織中含量最高的神經(jīng)生長(zhǎng)因子之一，由美國(guó)學(xué)者Brade等在豬腦內(nèi)分離獲得[17]。BDNF主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌，具有促進(jìn)未成熟神經(jīng)元分化、增殖的作用，并可發(fā)揮抗凋亡作用。有研究發(fā)現(xiàn)，BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)可塑性及神經(jīng)祖母細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要的作用，妊娠29～35周為胎兒神經(jīng)生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在此階段腦皮質(zhì)體積增長(zhǎng)近4倍，若新生兒在此階段出生并出現(xiàn)腦室內(nèi)出血，可使其在糾正胎齡至足月時(shí)腦灰質(zhì)體積較正常早產(chǎn)兒更少，且有腦白質(zhì)萎縮的表現(xiàn)，這一時(shí)期若出現(xiàn)BDNF等神經(jīng)生長(zhǎng)因子的濃度下降，將影響未成熟神經(jīng)元的分化及增殖，可對(duì)患兒的神經(jīng)預(yù)后造成不良影響[18]。Ngb是繼肌紅蛋白、血紅蛋白之外發(fā)現(xiàn)的第三種人體攜氧球蛋白，該蛋白主要存在于腦組織中，起到為腦細(xì)胞供氧的作用。腦室內(nèi)出血的高發(fā)區(qū)生發(fā)基質(zhì)為腦內(nèi)高代謝高氧耗區(qū)域，此部位出血可對(duì)腦組織氧供造成嚴(yán)重的影響，Ngb可被缺氧條件所誘導(dǎo)而出現(xiàn)代償性表達(dá)上調(diào)，起到抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用，若其水平不足則使神經(jīng)元保護(hù)作用不足，對(duì)患兒智力發(fā)育造成影響[19]。改良aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平三者聯(lián)合檢測(cè)既保留了改良aEEG檢測(cè)腦電信號(hào)的直觀性，又可減少因早產(chǎn)兒胎齡、腦電發(fā)育程度引起腦電信號(hào)異常而導(dǎo)致的誤判，同時(shí)提供了客觀的血清學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)，三者聯(lián)合檢測(cè)可為臨床醫(yī)生提供更多的患兒神經(jīng)功能損傷信息，為治療方案的制訂提供更多的參考依據(jù)，因而預(yù)測(cè)效能更高。

綜上所述，腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒智力發(fā)育障礙者aEEG評(píng)分顯著高于智力正常組，BDNF、Ngb水平均顯著低于智力正常組，aEEG評(píng)分和BDNF、Ngb水平均可作為早產(chǎn)兒智力發(fā)育障礙的診斷指標(biāo)，且聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷效能。