許盧春 王建軍 李華南

摘要 目的：探討桃紅四物湯治療腰椎間盤(pán)突出癥的作用機(jī)制。方法：借助中藥整合藥理學(xué)平臺(tái)，結(jié)合中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)，按照“中藥-成分-靶標(biāo)-通路”關(guān)聯(lián)性研究，探討其治療腰椎間盤(pán)突出的作用機(jī)制。結(jié)果：共得到桃紅四物湯有效成分69個(gè)和腰椎間盤(pán)突出癥的相關(guān)靶點(diǎn)396個(gè)，進(jìn)行映射得到48個(gè)共同靶點(diǎn)。進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)及其拓?fù)浞治龊蟮玫胶?03個(gè)節(jié)點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)，可能是桃紅四物湯治療LDH的重要靶點(diǎn)。進(jìn)行基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）通路富集分析得到各排名前20的生物過(guò)程、分子功能、細(xì)胞組分和KEGG信號(hào)通路，生物過(guò)程涉及對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)細(xì)菌起源分子的反應(yīng)等;分子功能涉及絲氨酸水解酶活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合等;細(xì)胞組分涉及膜筏、膜微區(qū)等;KEGG信號(hào)通路涉及AGE-RAGE、TNF、IL-17等。結(jié)論：桃紅四物湯通過(guò)多種通路對(duì)腰椎間盤(pán)突出癥產(chǎn)生治療作用，生物學(xué)機(jī)制可能與AGE-RAGE、TNF、IL-17等有關(guān)。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);桃紅四物湯;中藥;腰椎間盤(pán)突出癥;靶點(diǎn);基因;信號(hào)通路;作用機(jī)制

Abstract Objective：To explore the mechanism of Taohong Siwu Decoction in the treatment of lumbar intervertebral disc herniation.Methods：With the aid of the integrated pharmacology platform of Chinese medicinals，combined with the big data of traditional Chinese medicine，according to the correlation study of “Traditional Chinese Medicine-Ingredients-Target-Pathway”，the mechanism of its treatment of lumbar disc herniation was discussed.Results：A total of 69 effective components of Taohong Siwu Decoction and 396 related targets of lumbar disc herniation were obtained，and 48 common targets were obtained by mapping.After analyzing the protein interaction network and its topology，a protein interaction network with 203 nodes was obtained，which may be an important target of Taohong Siwu Decoction in the treatment of LDH.After the GO and KEGG pathway enrichment analysis，the top 20 biological processes，molecular functions，cell composition and KEGG signaling pathways are obtained.The biological process involved the reaction to lipopolysaccharide and the reaction to the molecules of bacterial origin; molecular functions involve serine hydrolase activity，cytokine receptor binding，etc.; cell composition involves membrane rafts，membrane microdomains，etc.; KEGG signaling pathway involves AGE-RAGE，TNF，IL-17 etc.Conclusion：Taohong Siwu Decoction has a therapeutic effect on lumbar intervertebral disc herniation through a variety of pathways.The biological mechanism may be related to AGE-RAGE，TNF，IL-17，etc.

Keywords Network pharmacology; Taohong Siwu Decoction; Traditional Chinese medicine; Lumbar disc herniation; Targets; Genes; Signaling pathway; Mechanism

中圖分類號(hào)：R285文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.007

腰椎間盤(pán)突出癥（Lumbar Disc Herniation，LDH）是腰腿痛最常見(jiàn)原因之一，也是常見(jiàn)的缺勤、就診、住院和手術(shù)原因[1]。文獻(xiàn)報(bào)道該病國(guó)內(nèi)發(fā)病率為18%，青少年的發(fā)病率為1%～5%，但如今LDH發(fā)病率開(kāi)始逐年穩(wěn)固上升且越趨于年輕化[2-4]。手術(shù)治療LDH具有創(chuàng)傷且可能會(huì)產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥，患者往往不易于接受。保守療法創(chuàng)傷小，患者普遍易于接受，是目前臨床上LDH的首選治療方法，80%～90%的LDH患者的病情可隨保守治療時(shí)間延長(zhǎng)有所改善甚至痊愈[5-6]。西醫(yī)治療LDH以抗炎鎮(zhèn)痛、促進(jìn)淋巴回流、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物，牽引和理療為主。中醫(yī)治療以中藥內(nèi)服、外用，針灸，推拿等方法為主，治療效果明顯且不良反應(yīng)少，是大多數(shù)LDH患者選擇的治療方式之一[7]。

LDH在中醫(yī)學(xué)中屬于“骨錯(cuò)縫”“筋出槽”“腰痛”“腰痹”等疾病范疇，多由于外傷、勞損而致經(jīng)絡(luò)受損從而導(dǎo)致氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)受阻，因此一般使用理氣通絡(luò)、活血化瘀的治法進(jìn)行治療[8-10]。桃紅四物湯始于清代《醫(yī)宗金鑒》，以活血養(yǎng)血為主要功效，桃仁、紅花使瘀血祛，熟地黃、當(dāng)歸、芍藥使新血生，川芎使氣機(jī)暢，全方以活血化瘀為核心，療效確切，但是治療機(jī)制尚不明確[11-14]。本研究借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行分析，為本病的臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 桃紅四物湯活性成分的挖掘與篩選

在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)桃紅四物湯中的桃仁、紅花、熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎6味中藥逐一進(jìn)行檢索，納入口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%并且類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18的活性成分。

1.2 LDH靶點(diǎn)的挖掘

檢索疾病以找到相關(guān)靶點(diǎn)，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為GeneCards，檢索詞為“Lumbar Disc Herniation”。將在數(shù)據(jù)庫(kù)中查找到的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行相應(yīng)的錄入和整理。

1.3 核心靶點(diǎn)篩選及活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

利用Venny 2.1在線工具繪制桃紅四物湯有效活性成分和LDH靶點(diǎn)的韋恩圖，得到桃紅四物湯治療LDH的核心靶點(diǎn)。使用Cytoscape 3.8.2構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將交集靶點(diǎn)上傳至Cytoscape 3.8.2軟件，運(yùn)用BisoGenet數(shù)據(jù)包進(jìn)行蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。再通過(guò)限定計(jì)算度中心度（DC）和中間度中心度（BC），篩選PPI網(wǎng)絡(luò)中具有拓?fù)渲匾缘南嚓P(guān)節(jié)點(diǎn)，最后得到核心網(wǎng)絡(luò)。

1.5 基因本體與京都基因與基因組百科全書(shū)分析

使用R 3.6.1進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）與京都基因與基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析。并借助Cytoscape 3.8.2軟件構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖以說(shuō)明靶點(diǎn)及信號(hào)通路所發(fā)揮的作用。

2 結(jié)果

2.1 桃紅四物湯活性成分及靶點(diǎn)

對(duì)桃紅四物湯中的所有中藥成分進(jìn)行篩選，篩選條件為OB≥30%和DL≥0.18，共得到桃紅四物湯的69個(gè)有效成分。見(jiàn)表1～6。桃仁、紅花、熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎的成分分別為23、22、2、13、2、7個(gè)。

2.2 核心靶點(diǎn)篩選及活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)LDH進(jìn)行檢索后找到相關(guān)靶點(diǎn)共396個(gè)，與桃紅四物湯取交集后，共得48個(gè)共同靶點(diǎn)。見(jiàn)圖1，表7。Cytoscape構(gòu)圖得到了一個(gè)包含79個(gè)點(diǎn)和136條邊的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。其中桃仁、紅花、白芍和川芎的活性成分分別為藍(lán)色、粉色、綠色和黃色，藥物共有的活性成分為紅色，交集靶點(diǎn)為藍(lán)色。前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2（PTGS2）、雄激素受體（AR）、半胱天冬蛋白酶3（CASP3），轉(zhuǎn)錄因子AP-1（JUN）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（AKT1）為Degree值排名前5的靶點(diǎn)，它們的值分別是30、7、6、5、5。見(jiàn)圖2。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析

將交集靶點(diǎn)上傳至Cytoscape 3.8.2軟件，運(yùn)用BisoGenet數(shù)據(jù)包進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，限定研究物種為人類，進(jìn)行PPI分析得到網(wǎng)絡(luò)圖，此網(wǎng)絡(luò)包含了3 359個(gè)節(jié)點(diǎn)。見(jiàn)圖3A。通過(guò)設(shè)置計(jì)算度中心度（DC）≥61后創(chuàng)建子網(wǎng)絡(luò)，此網(wǎng)絡(luò)包含了753個(gè)節(jié)點(diǎn)。見(jiàn)圖3B。中間度中心度（BC）≥600子網(wǎng)絡(luò)，含有203個(gè)節(jié)點(diǎn)，可能是桃紅四物湯治療LDH的重要靶點(diǎn)。見(jiàn)圖3C。

2.4 GO功能富集分析

使用R 3.6.1進(jìn)行GO富集分析。得出排名靠前的20個(gè)生物過(guò)程（Biological Process，BP）、分子功能（Molecular Function，MF）及細(xì)胞組分（Cell Component，CC），BP涉及對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)活性氧的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)及對(duì)營(yíng)養(yǎng)水平的反應(yīng)等;MF涉及絲氨酸水解酶活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合及細(xì)胞因子活性等;CC涉及膜筏、囊泡腔、膜區(qū)及膠原蛋白細(xì)胞外基質(zhì)等。見(jiàn)圖4～6。柱狀圖的長(zhǎng)度和紅色的程度代表了富集基因的數(shù)目和富集的顯著程度。

2.5 KEGG信號(hào)通路富集分析

使用R 3.6.1軟件和Cytoscape 3.8.2軟件進(jìn)行KEGG通路富集分析和治療靶點(diǎn)信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建。見(jiàn)圖7。KEGG分析得出靶點(diǎn)主要富集于AGE-RAGE通路、TNF通路、IL-17通路、松弛素通路、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染等。見(jiàn)圖8。泡泡節(jié)點(diǎn)的大小和紅色的程度代表了富集基因的數(shù)目和富集的顯著程度。

3 討論

LDH最常見(jiàn)的證型為氣滯血瘀型，一般使用理氣通絡(luò)、活血化瘀的治法進(jìn)行治療，治療后氣血調(diào)達(dá)、痹阻通暢，故可使臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)[11，15-16]。經(jīng)典活血化瘀名方桃紅四物湯具有活血養(yǎng)血，祛瘀行滯的作用，更適用于治療氣滯血瘀型的LDH，且在降低LDH術(shù)后復(fù)發(fā)率、抗炎鎮(zhèn)痛方面具有作用[17-21]。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是探索藥物與疾病之間關(guān)系的一種方法，通過(guò)“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)將其呈現(xiàn)出來(lái)[22]。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一工具預(yù)測(cè)桃紅四物湯治療LDH的可能機(jī)制。LDH的癥狀主要由于各種原因?qū)е滤韬私M織突出纖維環(huán)壓迫脊髓、神經(jīng)根而來(lái)，但也還與炎癥介質(zhì)以及介導(dǎo)的反應(yīng)相關(guān)。髓核突出后引起血管擴(kuò)張以及通透性增加，伴隨著增加的炎癥介質(zhì)誘發(fā)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[23-25]。同時(shí)椎間盤(pán)退變也與髓核含水量、降解的細(xì)胞外基質(zhì)等多個(gè)生物學(xué)因素相關(guān)。所以桃紅四物湯對(duì)于LDH的治療機(jī)制可能體現(xiàn)在對(duì)炎癥的抑制，細(xì)胞凋亡的調(diào)控，減緩椎間盤(pán)的蛻變速度，保護(hù)壓迫的神經(jīng)等方面[26-28]。

本研究借助TCMSP，共得到桃紅四物湯的69個(gè)活性成分，其中桃仁的活性成分最多，其次為紅花，說(shuō)明了桃仁、紅花在本方中的重要作用。在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)LDH進(jìn)行檢索后找到相關(guān)靶點(diǎn)共396個(gè)，與桃紅四物湯取交集后，共得到48個(gè)共同靶點(diǎn)。Cytoscape構(gòu)圖得到了一個(gè)包含79個(gè)點(diǎn)和136條邊的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，顯示桃紅四物湯治療LDH的多靶點(diǎn)特性，PTGS2、AR、CASP3、JUN、AKT1為Degree值排名前5的靶點(diǎn)，提示本方的作用機(jī)制涉及炎癥反應(yīng)、激素調(diào)控、細(xì)胞凋亡等。

PPI網(wǎng)絡(luò)說(shuō)明靶點(diǎn)之間的相互作用調(diào)節(jié)可能是桃紅四物湯治療LDH的潛在機(jī)制之一。從GO功能富集分析可知，桃紅四物湯治療LDH主要涉及對(duì)脂多糖的反應(yīng)、對(duì)活性氧的反應(yīng)、對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng)及對(duì)營(yíng)養(yǎng)水平的反應(yīng)等生物過(guò)程。

KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯對(duì)于LDH的治療機(jī)制可能與AGE-RAGE、TNF、IL-17信號(hào)通路等相關(guān)。AGE-RAGE信號(hào)通路對(duì)下游通路的激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，同時(shí)活化IL-6、核因子κB信號(hào)通路、半胱天冬蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶等的表達(dá)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[29-31]。TNF信號(hào)通路同樣與炎癥介質(zhì)相關(guān)，腫瘤壞死因子可以對(duì)其他通路產(chǎn)生激活效應(yīng)而誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致疼痛的發(fā)生及加劇[32]。IL-17可作用于人內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及骨細(xì)胞等多種細(xì)胞，并可誘導(dǎo)其他炎癥介質(zhì)如TNF-α、IL-1β、IL-6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等的表達(dá)，從而發(fā)揮其致炎作用[33-36]。因此，桃紅四物湯治療LDH的有效性來(lái)源可能與對(duì)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞凋亡的控制相關(guān)。

桃紅四物湯治療LDH具有多靶點(diǎn)、多途徑、多通路等特點(diǎn)，其主要生物學(xué)機(jī)制可能與AGE-RAGE、TNF、IL-17信號(hào)通路等有關(guān)。本研究初步闡述了桃紅四物湯治療LDH的潛在靶點(diǎn)和信號(hào)通路，為以后臨床實(shí)踐提供參考。但由于靶標(biāo)眾多等因素的干擾以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的自身局限性[37]，研究結(jié)果的偏差需要進(jìn)一步的分子生物學(xué)和生物信息學(xué)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

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（2021-01-03收稿 本文編輯：魏慶雙）