孫穎，趙旭，夏新華，肖小河*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；

2.解放軍總醫(yī)院 第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部，北京 100039

中藥常山為虎耳草科植物常山Dichroa febrifugaLour.的干燥根，味辛、苦，性寒，有毒，歸肺、肝、心經(jīng)，功能為涌吐截瘧，用于痰飲停聚、瘧疾[1]?！督饏T要略》中記載蜀漆散可治療“牝瘧”[2]，《肘后備急方》治療寒熱瘧的39 方中有14 方含有常山[3]，《本草綱目》記載常山有截瘧之功，書(shū)中附24 首使用常山治療瘧疾的方劑[4]，近代亦有應(yīng)用常山丸控制住大規(guī)模瘧疾暴發(fā)的案例[5]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果也表明常山中生物堿類成分抗瘧活性良好[6-7]，而常山涌吐作用的研究起源于常山在抗瘧過(guò)程中顯現(xiàn)出來(lái)的催吐不良反應(yīng)[7-9]。另外，目前已有常山抗腫瘤、抗炎、抗心律失常及興奮子宮平滑肌等藥理作用的探索[10-13]。

常山及常山堿抗瘧活性雖好，但至今仍未成藥，根本原因在于其容易造成嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)[8,14]。為減少常山的不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者做了諸多探索。本文從制約常山苦寒偏性（中醫(yī)藥理論）、控制常山堿用量（藥理作用）、修飾常山堿結(jié)構(gòu)（化學(xué)成分）3 個(gè)角度對(duì)常山和常山堿的減毒研究進(jìn)行綜述，以促進(jìn)常山的安全用藥。

1 常山的藥理作用及機(jī)制

1.1 抗瘧的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制

常山含有喹唑酮類生物堿、香豆素、甾體和多酚等多類化學(xué)成分[15]，目前已報(bào)道的具有抗瘧活性的成分主要有常山堿乙素（常山堿）、常山堿甲素（異常山堿）和常山堿丙素，由我國(guó)藥理學(xué)家張昌紹從常山中提取分離出來(lái)[16]。3 個(gè)生物堿藥效差異較大，常山堿甲素的抗瘧活性與奎寧相當(dāng)[17]，常山堿乙素的抗瘧藥效約為奎寧的40 倍[7]，常山堿丙素的抗瘧藥效為奎寧的100 倍以上[6]。由于常山堿丙素的抗瘧作用最強(qiáng)但不良反應(yīng)最大，常山堿甲素的活性較弱，因此，對(duì)常山抗瘧作用的研究主要圍繞常山堿乙素展開(kāi)。

文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，常山、常山提取物及常山堿的抗瘧機(jī)制研究較少，而針對(duì)常山堿衍生物常山酮的研究較多且更深入。常山的抗瘧機(jī)制研究主要從對(duì)宿主免疫細(xì)胞的影響、對(duì)宿主細(xì)胞因子的影響及對(duì)瘧原蟲(chóng)胞質(zhì)脯氨酸t(yī)RNA（prolyl-tRNA）合成酶的影響（瘧原蟲(chóng)的血液階段）展開(kāi)。Murata 等[18]將常山堿單體給予伯氏瘧原蟲(chóng)感染的小鼠，發(fā)現(xiàn)在0.1～1.0 mg·kg-1·d-1可劑量依賴性地促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中一氧化氮（NO）的生成（常山的甲醇提取物也可，但為非劑量依賴性促進(jìn)）。而Kim 等[19]的發(fā)現(xiàn)與其相反，認(rèn)為常山根的水提物可能抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中NO 的產(chǎn)生，且認(rèn)為此結(jié)果可能與其給藥成分、給藥方式、給藥時(shí)間與Murata 等的不同及可能存在的污染有關(guān)。郭志廷等[20]研究了常山堿對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞的影響，認(rèn)為常山堿可顯著提高小鼠的免疫功能。Ⅰshih 等[21]考察了常山堿和異常山堿對(duì)感染瘧原蟲(chóng)小鼠γ-干擾素（ⅠFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（ⅠL-4）的影響，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子水平的升高與小鼠存活率及寄生蟲(chóng)血癥的改善程度呈正相關(guān)。Derbyshire等[22]考察了常山酮抑制瘧原蟲(chóng)肝期的特性：在肝癌細(xì)胞HepG2 中，常山酮對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)子孢子載量有抑制作用，半數(shù)抑制濃度（ⅠC50）為17 nmol·L-1，抑制時(shí)間進(jìn)程分析表明，常山酮可影響寄生蟲(chóng)發(fā)育的早期和晚期。Sundrud 等[23]發(fā)現(xiàn)常山酮可通過(guò)激活細(xì)胞保護(hù)信號(hào)通路-氨基酸饑餓反應(yīng)（AAR）選擇性地抑制小鼠和人輔助性T 細(xì)胞（Th）17 的分化，此種抑制作用可通過(guò)添加過(guò)量的氨基酸逆轉(zhuǎn)，并且在選擇性氨基酸耗盡后可被激活的AAR 所模擬；常山酮對(duì)在紅細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)的惡性瘧原蟲(chóng)的抑制作用可隨脯氨酸的加入逆轉(zhuǎn)，在感染惡性瘧原蟲(chóng)Dd2 株（氯喹耐藥株）的含氨基酸紅細(xì)胞培養(yǎng)基中加入5×脯氨酸，常山堿及常山酮的ⅠC50值分別增加約5倍和7倍，而對(duì)抗瘧藥阿莫地喹的ⅠC50值無(wú)影響，進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲(chóng)胞質(zhì)prolyl-tRNA 合成酶可能是常山堿及其衍生物常山酮的雙階段作用靶點(diǎn)[24-25]。

1.2 涌吐作用及作用機(jī)制

常山涌吐作用的研究起源于抗瘧過(guò)程中顯現(xiàn)出的不良反應(yīng)。常山為傳統(tǒng)有毒中藥，被列為下品，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》?！端幮哉摗分蟹Q常山有“小毒”[26]，《雷公炮炙論》記載：“勿令老人、久病服之”[27]。而早期臨床應(yīng)用案例表明，常山的毒性反應(yīng)為惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)：周廷沖等[8]用常山粗制浸膏片治療間日瘧患者13 例，有惡心嘔吐反應(yīng)者7例（占比53.8%）；一項(xiàng)制止常山治療瘧疾時(shí)發(fā)生嘔吐不良反應(yīng)的研究也發(fā)現(xiàn)常山可引發(fā)惡心和嘔吐現(xiàn)象（占比15.3%），且此不良反應(yīng)可通過(guò)配伍檳榔子、按劑量冷服等方法減輕[9]。

初期對(duì)常山催吐機(jī)制的探索在鴿子中進(jìn)行，認(rèn)為常山堿丙素對(duì)鴿子的催吐作用是中樞性的[6]。由于鴿子不具有嘔吐動(dòng)物所具有的催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)，江文德等[28]在鴿子中研究了常山堿的催吐機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果初步認(rèn)為常山堿引發(fā)的嘔吐機(jī)制有外周反射和直接作用于嘔吐中樞2 種可能，又在手術(shù)犬中證明常山堿所致嘔吐作用主要由刺激胃腸道的反射作用引起[14]。隨著嘔吐研究新成果的出現(xiàn)[29]，有研究采用小鼠和大鼠異食癖模型探索常山堿鹽（DAS）的催吐機(jī)制，發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物異食癖模型可有效表征常山堿鹽誘導(dǎo)的嘔吐現(xiàn)象，常山堿鹽可能同時(shí)通過(guò)5-羥色胺（5-HT）和P 物質(zhì)（SP）2 種途徑誘導(dǎo)嘔吐反應(yīng)[30-31]，但常山堿鹽是刺激胃腸道通過(guò)迷走神經(jīng)作用于中樞還是直接刺激嘔吐中樞尚不明確，還有待進(jìn)一步研究。

1.3 常山的其他藥理作用

除抗瘧和催吐外，常山還具有抗腫瘤、抗纖維化、促進(jìn)傷口愈合等藥理作用。孟丹華等[10]發(fā)現(xiàn)常山水提醇沉物可能通過(guò)干預(yù)細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞能量代謝等途徑抑制食管癌細(xì)胞EC9706的增殖。Xu等[32]發(fā)現(xiàn)常山堿的同分異構(gòu)體異常山堿可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）影響人胃癌細(xì)胞SGC7901 的增殖、遷移和侵襲。閆燕艷等[33]發(fā)現(xiàn)常山酮可抑制人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 增殖活性。Zuo 等[34]發(fā)現(xiàn)在D-α-生育酚聚乙二醇1000 琥珀酸鹽（TPGS）聚合膠束中封裝的常山酮可通過(guò)破壞線粒體膜電位、促進(jìn)活性氧形成誘導(dǎo)MDA-MB-231 細(xì)胞周期阻滯和凋亡，且具有較強(qiáng)的體外腫瘤抑制率（68.17%）。De Jonge等[35]在晚期實(shí)體瘤患者中評(píng)估了常山酮的劑量限制毒性（DLTs），確定其Ⅱ期臨床研究推薦劑量為0.5 mg·d-1（口服，每日1次）。Koon 等[36]在艾滋病相關(guān)的卡波西（Kaposi）肉瘤Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，僅在接受常山酮治療的病灶中Ⅰ型膠原顯著減少。常山的抗纖維化作用研究主要圍繞常山酮展開(kāi)，常山酮可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)通路下游的Smad 3 磷酸化，減少膠原蛋白的含量，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，選擇性預(yù)防Th17 細(xì)胞分化等途徑發(fā)揮抗纖維化作用[37]，可用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥[38]，對(duì)刀豆蛋白A 誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有效[39]，還可預(yù)防糖尿病腎病的細(xì)胞外基質(zhì)沉積[40]、關(guān)節(jié)炎、硬皮病和慢性移植物抗宿主病[41-42]等。

常山及其活性成分常山堿、異常山堿、常山堿衍生物常山酮等的藥效研究概況見(jiàn)圖1。

圖1 常山及其活性成分常山堿等的藥效研究概況

2 常山及常山堿的減毒研究進(jìn)展

常山抗瘧藥效良好同時(shí)存在催吐的不良反應(yīng)，從風(fēng)險(xiǎn)獲益角度講，常山屬于高獲益-低風(fēng)險(xiǎn)類藥物。進(jìn)一步調(diào)研可發(fā)現(xiàn)，常山的毒性主要與以下幾個(gè)因素有關(guān)：首先，從中醫(yī)藥理論角度看，寒涼之品易致脾虛，中陽(yáng)不足、升降失職、濁陰上逆而成嘔吐[43]，常山藥性寒涼，易致嘔吐；其次，藥效學(xué)研究結(jié)果表明常山堿鹽0.5 mg·kg-1給藥時(shí)毒性較小，但平均瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰率僅為25%，2.0 mg·kg-1給藥時(shí)平均瘧原蟲(chóng)轉(zhuǎn)陰率達(dá)100%，但小鼠的死亡率也高達(dá)90%，治療指數(shù)小，安全窗窄[44]；最后，從化學(xué)角度看，結(jié)構(gòu)是化合物內(nèi)在活性和成藥性的基礎(chǔ)[45]，常山堿的結(jié)構(gòu)和毒性之間有密切關(guān)聯(lián)。

2.1 基于中醫(yī)藥理論的減毒研究

2.1.1炮制解毒 炮制可增效，可減毒，可緩和藥性，也可產(chǎn)生新藥效，常山藥性苦寒，炮制可緩其寒涼之性；同時(shí)，在加熱條件下常山堿的含量可隨溫度變化而產(chǎn)生可逆/不可逆的變化[46]，因此，炮制是減輕常山寒涼致吐之性的可用方法。對(duì)常山炮制方法的探索最早見(jiàn)于東晉葛洪所著《肘后備急方》[3]，彼時(shí)將生常山作涌吐藥使用，炙常山作抗瘧藥使用。歷代有記載的炮制方法除酒炙外，尚有清炒、醋炒、甘草水制及瓜蔞汁制等，近代保留下來(lái)的炮制方法主要有清炒、醋制和酒制[47]，而《中華人民共和國(guó)藥典》2020 年版[1]所載常山飲片僅生品和炒品2 種。現(xiàn)代對(duì)常山炮制減毒的研究結(jié)合對(duì)活性成分常山堿（和異常山堿）含量的考察：楊肖衣等[48]考察了貴州不同產(chǎn)地生品常山中常山堿和異常山堿總含量的差異；葉定江等[49]發(fā)現(xiàn)，即使同一地區(qū)的常山，不同的炮制方法也會(huì)影響常山堿的含量（生常山＞醋炒常山＞清炒常山＞酒炒常山），認(rèn)為有必要進(jìn)一步考察各種炮制方法對(duì)常山堿含量的影響；楊海軍等[50]以常山堿和異常山堿的含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)化了酒常山的炮制工藝。

2.1.2相畏配伍 依據(jù)中醫(yī)對(duì)催吐機(jī)制的理解，常山藥性寒涼，易致嘔吐。在不減少用量的情況下，將寒涼藥性的常山配伍溫?zé)崴幮院?或助陽(yáng)止吐等作用的藥物可緩其寒涼之性，減其催吐作用，此為常山的相畏配伍。古有蜀漆散治療牝瘧[2]，方中云母、龍骨具有助陽(yáng)、鎮(zhèn)逆和胃之功，可緩解蜀漆（常山嫩葉）的寒涼催吐之性。近代有多例依據(jù)相畏配伍原理，將常山配伍藥性溫?zé)?、兼具止吐作用中藥使用的案例：眉山血吸蟲(chóng)治療組將常山與檳榔配伍治療瘧疾患者26 例，發(fā)現(xiàn)由藥物本身引起的惡心嘔吐僅4 例[9]；湖北麻城醫(yī)務(wù)工作者將鮮常山配伍辛溫陳皮粉、生姜酊、法半夏粉等制造常山丸，控制住了大規(guī)模暴發(fā)的瘧疾且未見(jiàn)不良反應(yīng)[5]?，F(xiàn)代既有常山堿鹽與中藥活性成分的聯(lián)用減毒，也有其與化學(xué)鎮(zhèn)吐藥的聯(lián)用：王鳳玉[51]將常山堿鹽配伍具胃腸道保護(hù)作用的中藥活性成分姜黃素制成常山堿鹽-姜黃素復(fù)合脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)與單用常山堿鹽的脂質(zhì)體相比，此復(fù)合脂質(zhì)體的安全性和抗瘧藥效均明顯提高；將常山堿鹽與機(jī)制較明確的中樞鎮(zhèn)吐劑昂丹司瓊、阿瑞匹坦和甲氧氯普胺配伍，探索其催吐機(jī)制，發(fā)現(xiàn)常山堿鹽誘導(dǎo)的嘔吐現(xiàn)象可被5-HT3 受體拮抗劑昂丹司瓊、神經(jīng)激肽-1（NK-1）受體拮抗劑阿瑞匹坦有效拮抗[30-31]。

2.2 基于藥理作用的減毒研究

常山抗瘧的主要藥效成分為常山堿，且藥理毒理研究表明其鹽常山堿鹽抗瘧時(shí)的治療指數(shù)小、安全窗窄[44]。20 世紀(jì)40 年代末常山堿作為抗瘧成分被發(fā)現(xiàn)[16]，此后少見(jiàn)常山堿的聯(lián)用減毒研究，隨著生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者嘗試減少常山堿的用量，將常山堿鹽配伍青蒿素類衍生物以考察其毒效變化情況。李思迪等[44]將常山堿鹽（0.5 mg·kg-1）與青蒿素類抗瘧藥（青蒿素、雙氫青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯）聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)此配伍既減少了青蒿素類藥物單用時(shí)的瘧原蟲(chóng)復(fù)燃現(xiàn)象及耐藥現(xiàn)象，也增強(qiáng)了常山堿鹽低劑量使用時(shí)的抗瘧活性，同時(shí)因?yàn)闇p少了常山堿鹽用量，其不良反應(yīng)也減輕。除基礎(chǔ)研究外，還有應(yīng)用領(lǐng)域的探索，葉祖光課題組[52-53]利用醇質(zhì)體的促滲特性，將常山堿乙素和青蒿琥酯聯(lián)用制成凝膠膏劑等外用劑型，既增強(qiáng)了常山堿低劑量使用時(shí)的抗瘧藥效，且因?yàn)橹苽溥^(guò)程無(wú)需高溫加熱，亦最大程度地保存了有效成分的含量和藥效。

2.3 基于構(gòu)效關(guān)系的減毒研究

2.3.1基于生物電子等排替換的減毒衍生物發(fā)現(xiàn) 與基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)比，基于生物電子等排替換的藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用更為廣泛。常山堿的結(jié)構(gòu)修飾研究主要集中在國(guó)外，常山堿的結(jié)構(gòu)由喹唑酮環(huán)、丙酮連接基及右側(cè)的哌啶環(huán)3 部分組成，因此其結(jié)構(gòu)修飾研究也從這三方面展開(kāi)。對(duì)喹唑酮環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾研究由從小鼠肝臟酶S9（即肝微粒酶S9）分離出的2個(gè)主要代謝產(chǎn)物Feb-A（C-6 氧化）和Feb-B 開(kāi)始[54]；常山酮（C-6、C-7 位添加氯和溴原子）亦是常山堿喹唑酮環(huán)氧化的產(chǎn)物之一，20世紀(jì)60年代末作為抗球蟲(chóng)藥被合成[55]，2005 年Jiang 等[56]重新評(píng)價(jià)了其抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)此種結(jié)構(gòu)變化不僅未改變常山酮的抗瘧活性，還降低了其對(duì)宿主細(xì)胞的毒性（選擇性指數(shù)為常山堿的10倍）。綜上分析，對(duì)常山堿喹唑酮環(huán)的氧化不僅保存了常山堿的抗瘧活性，還可降低對(duì)宿主細(xì)胞的毒性。采用同樣的方法對(duì)常山堿的丙酮連接基和哌啶環(huán)加以修飾后，產(chǎn)物的抗瘧活性均有較大改變，甚至出現(xiàn)活性消除的現(xiàn)象：丙酮連接基方面，Kikuchi 等[57]將丙酮連接基的酮基完全去除并替換成酰胺類似物，發(fā)現(xiàn)所得產(chǎn)物對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)FCR-3株（氯喹敏感株）的活性降低，即使將其改造成具喹烷嗪環(huán)的丙酮縮合物也未能提高抗瘧活性；哌啶環(huán)修飾方面，20 世紀(jì)50 年代Baker 等[58]嘗試去除哌啶環(huán)上的羥基，合成了常山堿衍生物脫氧常山堿，但Takeuchi 等[59]發(fā)現(xiàn)其抗瘧活性弱于常山堿，并進(jìn)一步改變氮原子在哌啶環(huán)上的位置，發(fā)現(xiàn)此類化合物的體內(nèi)外抗瘧活性均完全喪失[60]。綜上，保持丙酮基和哌啶環(huán)的完整性對(duì)保存產(chǎn)物的抗瘧活性至關(guān)重要。常山堿及常山堿衍生物的結(jié)構(gòu)信息見(jiàn)表1和圖2。

表1 常山堿及常山堿衍生物的結(jié)構(gòu)信息

2.3.2計(jì)算機(jī)輔助的減毒衍生物發(fā)現(xiàn) 計(jì)算機(jī)輔助的虛擬預(yù)測(cè)/篩選方法可在短時(shí)間內(nèi)開(kāi)展大規(guī)模篩選，與傳統(tǒng)的化學(xué)合成法相比，該方法效率高、成本低。虛擬預(yù)測(cè)方面，隨著大量常山堿衍生物的發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)體外抗瘧數(shù)據(jù)也隨之產(chǎn)生，對(duì)這些數(shù)據(jù)的利用有助于新型常山堿衍生物的發(fā)現(xiàn)[61]。Autreto等[62]提出一種基于電子指數(shù)設(shè)計(jì)常山堿衍生物的方案，將常山堿、異常山堿及其他10 個(gè)常山堿衍生物的抗瘧活性、細(xì)胞毒性、選擇性指數(shù)與其電子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)建立預(yù)測(cè)模型，并基于此模型發(fā)現(xiàn)1 個(gè)具有高選擇性的分子。隨著常山堿抗瘧機(jī)制研究的深入，常山抗瘧靶點(diǎn)的研究也有較大進(jìn)展[25]。2017年，Pandey 等[63]運(yùn)用虛擬篩選方法篩選到39 個(gè)潛在化合物，檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)其中24 個(gè)化合物毒性較小，且化合物FA12、FA21 對(duì)所有選定的參數(shù)均無(wú)毒性；進(jìn)一步通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)方法模擬化合物FA12、FA21對(duì)瘧原蟲(chóng)的雙重抑制作用，發(fā)現(xiàn)化合物FA12（圖2）為潛在的抗瘧原蟲(chóng)漿蛋白酶Ⅱ（plasmepsin Ⅱ）和prolyl-tRNA合成酶的衍生物。

圖2 常山堿及常山堿衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

減少常山及常山堿不良反應(yīng)的方法有多種，既可兩藥聯(lián)用減其量存其效，也可相畏配伍或炮制以制常山寒涼偏性，還可修其結(jié)構(gòu)以達(dá)減毒存效目的。各方法的研究現(xiàn)狀、優(yōu)缺點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)見(jiàn)表2。

表2 常山及常山堿的減毒方法比較

3 結(jié)語(yǔ)與討論

常山及常山堿的藥理作用研究主要圍繞其抗瘧作用和催吐作用進(jìn)行，對(duì)其催吐作用的研究以輔助其抗瘧藥效的開(kāi)發(fā)為目標(biāo)，對(duì)其抗瘧作用的研究圍繞降低催吐等不良反應(yīng)而開(kāi)展；此外還有常山堿衍生物常山酮抗腫瘤、抗纖維化、抗炎等作用的探索。常山及抗瘧活性成分常山堿的減毒研究有所進(jìn)展，但仍有很多工作需要做。首先，與炮制減毒相比，常山的配伍減毒研究更充分，尚有應(yīng)用方面（凝膠膏劑、巴布劑等[51-53]）的探索，可對(duì)現(xiàn)有研究成果加以開(kāi)發(fā)。其次，上述減毒方法各有特色，但常山的抗瘧成分亦是毒性成分，常山堿的結(jié)構(gòu)修飾研究存在固有缺陷；加之炮制會(huì)流失大量常山堿[64]，相比之下常山的配伍減毒研究更具可行性。再次，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可用于揭示中醫(yī)方劑的配伍規(guī)則，可運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則[65]等算法挖掘常山的古今用藥經(jīng)驗(yàn)，為其配伍減毒研究提供指引。最后，常山的抗瘧作用被關(guān)注較多，而催吐作用少有人關(guān)注，可從毒效轉(zhuǎn)化角度對(duì)常山的催吐作用加以利用。