Paul H.Sugarbaker David Chang

隨著晚期卵巢上皮性癌手術(shù)治療的進(jìn)展，越來越多的數(shù)據(jù)表明手術(shù)減瘤的徹底性與較好的預(yù)后相關(guān)。Griffiths 等[1]的回顧性研究顯示殘留腫瘤病變大小與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)。Hoskins 等[2]提出可根據(jù)手術(shù)后腫瘤殘留病灶大小將其分為三類：鏡下殘留、＜2 cm 及＞2 cm。上述研究顯示患者預(yù)后與術(shù)后腫瘤殘留病變體積呈負(fù)相關(guān)。Bristow 等[3]的Meta 分析顯示術(shù)后殘留病灶越嚴(yán)重患者生存期越短。由于能夠改善預(yù)后，根治性減瘤術(shù)已經(jīng)成為晚期卵巢上皮性癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，這一治療理念并不適合其他腹腔腫瘤如闌尾癌、結(jié)直腸癌、胃癌或胰腺癌[4]。本文就子宮切除術(shù)治療原發(fā)卵巢上皮性癌后二次手術(shù)時，腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)的不同形式進(jìn)行研究探討，旨在羅列和展示高級別卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer，EOC）復(fù)發(fā)或進(jìn)展的特點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性收集華盛頓癌癥研究院近30年20 例復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌患者的資料，探究卵巢癌患者二次CRS 治療質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）活檢診斷為FIGO ⅢC 期漿液性卵巢上皮性癌。2）初次治療為子宮及雙側(cè)附件切除±淋巴結(jié)切除。3）接受順鉑聯(lián)合紫杉醇輔助±新輔助化療。4）胸部、腹部及盆腔CT 檢查排除腹盆腔外腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。5）完全子宮切除術(shù)后的切口和臍部完整。本研究獲得倫理委員會審核通過及患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 原發(fā)性卵巢癌子宮切除術(shù) 所有晚期卵巢上皮性癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療，即由婦科腫瘤?？漆t(yī)師實(shí)施子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)，同時對部分患者實(shí)施大網(wǎng)膜切除及淋巴結(jié)清掃。對納入研究的20 例患者，手術(shù)目的并不追求切除腹盆腔所有病灶并達(dá)到肉眼無瘤。所有患者同時接受全身性新輔助化療聯(lián)合術(shù)后輔助化療或單獨(dú)輔助化療，化療方案均為順鉑聯(lián)合紫杉醇方案。部分患者接受了二線及三線化療。患者在診斷為復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌時，通過影像學(xué)檢查排除腹盆腔外轉(zhuǎn)移。

1.2.2 CRS 所有患者接受了細(xì)胞減滅術(shù)包括腹膜切除及內(nèi)臟切除。手術(shù)目的為切除所有肉眼可見病變。手術(shù)采用恥骨聯(lián)合至劍突下切口。腹盆腔所有病變在肉眼可視下予以切除。在細(xì)胞減滅術(shù)時要切除所有腫大淋巴結(jié)，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

1.2.3 術(shù)中和術(shù)后早期腹腔化療 患者手術(shù)結(jié)束后接受雙向熱化療。順鉑聯(lián)合阿霉素腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）90 min。異環(huán)磷酰胺持續(xù)靜脈輸注90 min。同時美司鈉靜脈給藥3 次。術(shù)后早期腹腔化療（early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）采用紫杉醇腹腔注入，每日1 次，連續(xù)5日。

1.2.4 患者術(shù)中評估 在CRS 時評價腹膜癌指數(shù)（PCI）[5]，以評價腹膜病變的范圍和程度，由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)腹盆腔13 個不同分區(qū)的病變情況作出判定。

手術(shù)醫(yī)師在完成細(xì)胞減滅術(shù)后對所有患者進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）評分[5]。CC 0 分表示肉眼無瘤；CC 1 分表示腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤2.5 mm；CC 2 分表示腫瘤結(jié)節(jié)直徑2.5 mm ～2.5 cm；CC 3 分表示腫瘤結(jié)節(jié)直徑≥2.5 cm 或腹盆腔內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)有相互融合。

對23 個不同解剖部位是否存在腫瘤病變進(jìn)行判定。對可疑腫瘤病變予以切除并進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。初次子宮切除術(shù)時如果殘留病變部位檢查陽性定義為腫瘤進(jìn)展，而腫瘤切除部位檢查陽性定義為腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2.5 隨訪 由經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤醫(yī)師進(jìn)行門診隨訪3年，每3 個月隨訪1 次。3年內(nèi)每6 個月復(fù)查胸部、腹部及盆腔CT，3年后每年復(fù)查胸部、腹部及盆腔CT，持續(xù)7年。對復(fù)發(fā)后二次手術(shù)及姑息性全身化療患者不納入統(tǒng)計(jì)分析。納入研究的20 例患者中，19例患者獲得了總生存期，1 例患者失訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單變量描述性分析采用非參數(shù)檢驗(yàn)?？偵娣治霾捎肒aplan-Meier 法，對數(shù)似然比檢驗(yàn)設(shè)為＞0.10。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 20 例患者臨床及生存資料

20 例患者的臨床病理特點(diǎn)列見表1，2。實(shí)施CRS 時的中位年齡為52（24～73）歲，子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)至腫瘤復(fù)發(fā)后二次CRS 的中位間隔時間為23（5～77）個月，平均間隔時間為26.9 個月。再次CRS 涉及腹膜切除及內(nèi)臟切除，平均手術(shù)時間為11（5 ～15）h，中位手術(shù)時間9.53 h。中位PCI 為15（4～31）。20 例患者中有3 例未達(dá)到完全減瘤（15.0%），未能完全減瘤的部位分別位于末端小腸（1 例）、髂血管（1 例）及雙側(cè)膈下及盆腔（1 例）。

表1 20 例行二次CRS 治療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床病理特點(diǎn)

表2 20 例二次CRS 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者手術(shù)切除部位

8 例患者接受了直腸乙狀結(jié)腸交界切除及結(jié)腸直腸吻合術(shù)，1 例接受了腹會陰聯(lián)合直腸切除術(shù)，2 例接受了全結(jié)腸切除及末端回腸造口術(shù)，4 例患者進(jìn)行了髂血管、主動脈或腔靜脈旁病灶切除。由于無法確定切除標(biāo)本中的淋巴組織，因此無法判定這4 例患者的腫瘤病變是否為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

子宮切除術(shù)后的中位生存時間為60 個月，二次CRS 后的中位生存時間為34 個月。

2.2 20 例患者23 個不同部位的腫瘤發(fā)生率

二次CRS 時通過組織病理證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的區(qū)域分布情況見表3。子宮切除術(shù)時腫瘤殘留部位出現(xiàn)新病變定義為腫瘤進(jìn)展，而腫瘤切除部位出現(xiàn)新的病變定義為腫瘤復(fù)發(fā)。在23 個有腫瘤的部位中，18（78.3%）個部位腫瘤進(jìn)展，5（21.7%）個部位腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展最常見部位為右膈下70.0%（14/20），其次為大網(wǎng)膜、直腸乙狀結(jié)腸交界及直腸65.0%（13/20）。復(fù)發(fā)部位還見于前腹壁切口55.0%（11/20）、膀胱漿膜面50.0%（10/20）、右側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端50%（10/20）、陰道穹隆50%（10/20）及左側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端35%（7/20）。

表3 23 個部位的腫瘤發(fā)生率

3 討論

3.1 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)策略

自1995年首次提出腹膜切除術(shù)開始，實(shí)施完全CRS 的外科技術(shù)已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展[6-7]。隨著手術(shù)范圍擴(kuò)大，并發(fā)癥及死亡率均顯著增加，患者生存獲益并未增加。目前對于采取何種手術(shù)策略以達(dá)到最佳CRS 尚無定論。通過分析二次CRS 時發(fā)現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展形式，可能有助于明確原發(fā)性原發(fā)性卵巢上皮性癌的最佳手術(shù)策略。實(shí)施CRS 原則是“最小切緣和體積規(guī)則”和“腫瘤細(xì)胞包裹理論”。

3.2 最小切緣和體積規(guī)則在細(xì)胞減滅術(shù)中的應(yīng)用

最小切緣和體積規(guī)則限定了初發(fā)EOC 腹膜轉(zhuǎn)移病變及子宮切除的范圍，指導(dǎo)制定CRS 手術(shù)策略。最小切緣和體積規(guī)則有助于優(yōu)化手術(shù)策略，保證手術(shù)范圍足夠同時又不過度治療。例如，在卵巢癌網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移病變侵犯胃壁大彎側(cè)時，根據(jù)最小切緣規(guī)則，CRS 時無需追求根治性盆腔腹膜切除聯(lián)合直腸乙狀結(jié)腸切除以達(dá)切緣陰性。

最小切緣和體積規(guī)則指導(dǎo)不同病變部位的手術(shù)范圍，具體范圍取決于腫瘤體積最大部位能達(dá)到的手術(shù)徹底程度。對于卵巢癌而言，根據(jù)最小切緣和體積規(guī)則，如果膈下及脾周有肉眼可見腫瘤病變殘留，則盆腔手術(shù)無需達(dá)到肉眼無瘤。初發(fā)卵巢癌的手術(shù)切除范圍有時僅限于雙側(cè)卵巢、輸卵管及網(wǎng)膜餅切除，子宮予以保留。同時需行全身化療以控制膈下及盆腔殘留病變。

如果腫瘤體積最大部位能夠手術(shù)徹底切除，CRS則需達(dá)到腹盆腔各部位肉眼無瘤。例如，在膈下及腹腔病灶能夠徹底切除情況下，卵巢癌手術(shù)治療可實(shí)施“改良后盆腔臟器切除”[8]。

3.3 腫瘤細(xì)胞包裹理論

腹膜是防止腹膜轉(zhuǎn)移的第一道防線。手術(shù)導(dǎo)致的腹膜損傷或完整性破壞會促進(jìn)手術(shù)部位發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。腹膜表面損傷部位的腫瘤細(xì)胞包裹于血液及纖維蛋白凝塊之中。腫瘤細(xì)胞黏附定植于損傷部位形成腹膜轉(zhuǎn)移灶并逐步血管化。任何部位的殘留腫瘤病變均會產(chǎn)生腹腔游離癌細(xì)胞，這些游離癌細(xì)胞會在腹膜損傷部位迅速形成克隆。表3 中的數(shù)據(jù)顯示子宮切除術(shù)時手術(shù)切除部位的腫瘤復(fù)發(fā)更為嚴(yán)重。先前手術(shù)損傷部位腫瘤病變的分層融合顯示了腫瘤細(xì)胞包裹的大體外觀。

3.4 卵巢癌腫瘤細(xì)胞包裹理論

FIGO Щ期EOC，子宮、雙側(cè)附件聯(lián)合部分大網(wǎng)膜切除一直是公認(rèn)的最佳治療，該策略有助于明確診斷并為腫瘤分期提供信息。然而，子宮切除術(shù)在臨床中存在一定質(zhì)疑，子宮切除術(shù)會促進(jìn)盆腔腫瘤病變進(jìn)展。根治性盆腔手術(shù)并不一定延長患者生存，而且可能會因?yàn)槟[瘤細(xì)胞包裹促進(jìn)重要部位腫瘤復(fù)發(fā)。本研究表明，約55.0%患者出現(xiàn)腹部切口或腹腔鏡戳孔部位復(fù)發(fā)。在子宮切除術(shù)手術(shù)部位及盆腔腫瘤復(fù)發(fā)率較高。腫瘤復(fù)發(fā)常見部位依次為直腸乙狀結(jié)腸交界（65.0%）、膀胱、左側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端或陰道殘端（均50.0%）、左側(cè)盆壁（40.0%）、右側(cè)盆壁（35.0%）及右側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端（35.0%）（表1）。本研究所有接受二次CRS 的復(fù)發(fā)性EOC 患者均在初次子宮切除術(shù)時進(jìn)行了盆腔CRS；但由于腫瘤細(xì)胞包裹，大部分患者最終還是出現(xiàn)了盆腔手術(shù)部位腫瘤復(fù)發(fā)。直腸乙狀結(jié)腸交界、膀胱及輸尿管遠(yuǎn)端等重要結(jié)構(gòu)內(nèi)或周邊腫瘤復(fù)發(fā)，會引起胃腸道及泌尿功能嚴(yán)重?fù)p害，并加速患者死亡。Look 等[9]研究顯示有些部位腫瘤復(fù)發(fā)難以通過手術(shù)達(dá)到完全切除，從而使患者生存期縮短。手術(shù)損傷部位容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)也證明了腫瘤細(xì)胞包裹理論。

3.5 卵巢癌患者是否均需要實(shí)施子宮切除術(shù)的探討

EOC 原發(fā)部位在卵巢和輸卵管，子宮切除術(shù)成為初發(fā)卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式的原因，包括：1）輸卵管或卵巢淋巴可能通過子宮引流，保留存在隱匿性病灶的子宮則存在術(shù)后子宮腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，但風(fēng)險較低；2）約50%患者對新輔助化療有明顯療效并有機(jī)會行間歇性CRS，如果能夠經(jīng)膈肌腹膜下、肝胃韌帶腹膜下、內(nèi)臟漿膜下徹底切除腫瘤病灶，則有必要實(shí)施子宮切除術(shù)、盆腔腹膜切除術(shù)及直腸乙狀結(jié)腸切除，如果膈肌腹膜下及腹腔病灶在新輔助化療后不能徹底手術(shù)切除，則無需行子宮切除；3）部分患者接受新輔助化療后子宮部位腫瘤仍巨大、對化療反應(yīng)欠佳，此類患者有必要行子宮切除術(shù)和卵巢切除術(shù)。

3.6 同時性子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者行子宮切除術(shù)的探討

約10%EOC 患者同時合并侵襲性子宮內(nèi)膜癌[10]，其中一種腫瘤可能為另一種腫瘤的轉(zhuǎn)移病變，而近期研究表明其是兩種起源截然不同的腫瘤[11]。此情況多見于圍絕經(jīng)期女性，通常腫瘤體積較大。臨床上很少出現(xiàn)跨體腔腹膜轉(zhuǎn)移，這一點(diǎn)與卵巢漿液性癌有所不同。Zaino 等[10]研究顯示EOC 合并子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后良好，5年無病生存率85%，10年生存率80%。因此，這種情況需與卵巢子宮內(nèi)膜樣癌所致轉(zhuǎn)移鑒別。對于卵巢內(nèi)膜樣腺癌患者，膈下及腹腔病變常易切除。

Bunting 等[12]報道了卵巢癌并發(fā)子宮內(nèi)膜癌，及子宮切除術(shù)在卵巢癌治療中的應(yīng)用價值。451 例卵巢癌患者中，同時并發(fā)子宮內(nèi)膜癌者占5%（15 例）。這部分患者子宮表面均無肉眼可見的漿液性病變浸潤，均未接受子宮切除術(shù)。其中僅3 例患者經(jīng)陰道超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常。該研究建議卵巢子宮內(nèi)膜樣癌患者應(yīng)常規(guī)行盆腔超聲檢查。如果難以決斷是否行子宮切除，可于術(shù)中行子宮內(nèi)膜刮除活檢，根據(jù)病理結(jié)果決定。

3.7 完全CRS 是實(shí)施子宮切除術(shù)和HIPEC 的指征

實(shí)施完全CRS 后游離癌細(xì)胞會通過腫瘤細(xì)胞包裹發(fā)生腹腔種植，HIPEC 可進(jìn)一步減少腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞數(shù)量。van Driel 等[13]研究證實(shí)，EOC 患者實(shí)施間歇性CRS+HIPEC 較單純手術(shù)生存獲益更大。Spiliotis 等[14]研究同樣證實(shí)CRS+HIPEC 對EOC 的治療價值。HIPEC 對已形成的種植轉(zhuǎn)移灶有效，上述兩項(xiàng)研究所展示的生存獲益可能更大。子宮切除術(shù)后有必要行HIPEC 以清除腫瘤細(xì)胞包裹。

3.8 結(jié)語與展望

本文研究了子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)治療初發(fā)EOC 后，腹盆腔不同部位腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的特點(diǎn)。主要優(yōu)點(diǎn)是所有數(shù)據(jù)為獨(dú)特的前瞻性數(shù)據(jù)。盡管二次手術(shù)治療時常發(fā)現(xiàn)盆腔腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，但不同部位腫瘤病變形式相關(guān)研究報道較少。本研究證明了腫瘤細(xì)胞包裹理論在EOC 發(fā)展中的重要意義。

腫瘤病變的精確定位為區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)或腫瘤進(jìn)展提供了便利。這使臨床醫(yī)師更易理解EOC 行子宮切除術(shù)有時并非必須，而子宮切除有時會帶來不良后果。由于腫瘤細(xì)胞包裹，手術(shù)損傷部位腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展會更加嚴(yán)重。

本研究的缺點(diǎn)是符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例數(shù)較少。僅20 例患者難以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。此外，本文未嘗試報道無病生存期，患者CRS 后在本單位的隨訪率較低，因此關(guān)于無病生存期的數(shù)據(jù)可靠性不足。關(guān)于復(fù)發(fā)病變的確切數(shù)據(jù)很難獲得，而且較少能夠通過組織活檢證實(shí)。本文對指導(dǎo)EOC 外科治療具有重要意義。子宮切除術(shù)會導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞包裹于手術(shù)部位。雙側(cè)輸卵管及卵巢常需切除。如果切除大網(wǎng)膜有利于最大程度減瘤及減緩惡性腹水發(fā)生，則應(yīng)盡可能切除大網(wǎng)膜及大網(wǎng)膜病損?，F(xiàn)代機(jī)械止血儀器及高壓球形電刀外科技術(shù)為實(shí)施有限的雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)提供了便利條件[9]。如果上腹部有腫瘤病變殘留，則盆腔殘留同樣程度的腫瘤病變并不會影響治療效果，此時不應(yīng)行子宮切除術(shù)。

子宮切除術(shù)治療卵巢癌具有明確的適應(yīng)證：1）盆腔病變嚴(yán)重，勉強(qiáng)保留子宮將妨礙完全CRS；2）腹腔內(nèi)包括雙側(cè)膈下病變能夠徹底切除，實(shí)現(xiàn)肉眼無瘤時。子宮切除術(shù)可達(dá)到完全CRS，則子宮切除術(shù)就是有意義的外科治療。如果手術(shù)不能達(dá)到腹腔內(nèi)肉眼無瘤，那么子宮切除術(shù)沒有任何意義，反而會因?yàn)槟[瘤細(xì)胞包裹導(dǎo)致不利后果。