茅欣怡，許鈺薇，李文婧，馬梲銚，丁之德

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 將新型冠狀病毒肺炎命名為COVID-19，國際病毒分類委員會也正式將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2。截至2022年7月15日，全球累計(jì)COVID-19確診病例557 917 904例，死亡病例6 358 899例[1]。COVID-19典型癥狀有發(fā)熱、干咳和乏力，主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播[2]。COVID-19主要侵襲人體呼吸系統(tǒng)，關(guān)于其對生殖系統(tǒng)的長遠(yuǎn)影響目前尚不清楚?，F(xiàn)就COVID-19對人體生殖器官結(jié)構(gòu)及功能、輔助生殖、育齡期人群的生殖意愿的影響，以及病毒疫苗對生殖系統(tǒng)的影響進(jìn)行綜述，以期為臨床上進(jìn)一步減輕或消除SARS-CoV-2感染后對生殖系統(tǒng)可能帶來的危害提供依據(jù)。

1 SARS-CoV-2的生物學(xué)特性及感染人類機(jī)制

冠狀病毒是一種圓形、有包膜的RNA病毒，大小約30 kb，直徑為65～125 nm[3]，其可分為4個(gè)屬：α、β、γ和δ[4]，SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒屬。Zhou等[5]通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的序列基本一致，與其有79.6%的序列相似，與蝙蝠冠狀病毒（BatCoV RaTG13）有96%的序列相似。

SARS-CoV-2含有3種結(jié)構(gòu)蛋白：①刺突（spike，S）蛋白，一種突出于病毒包膜表面的跨膜糖蛋白，決定冠狀病毒的多樣性（diversity）和對宿主的嗜性（tropism）差異。其有2個(gè)亞基——S1和S2，病毒通過S1的受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）識別并結(jié)合宿主細(xì)胞受體[6]；S2負(fù)責(zé)病毒和宿主細(xì)胞的膜融合。②膜（membrance，M）蛋白，幫助病毒組裝和病毒-宿主相互作用。③包膜（envelope，E）蛋白，負(fù)責(zé)病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)的裝配和傳代[7]。

SARS-CoV-2和SARS-CoV在人體內(nèi)識別相同的受體即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[6]。ACE2在肺、心、腎和小腸等組織均有表達(dá)，病毒通過S蛋白的RBD結(jié)合ACE2的肽酶域（peptidase domain，PD）進(jìn)入宿主細(xì)胞。比較SARSCoV-2-RBD和SARS-CoV-RBD與ACE2的相互作用界面后發(fā)現(xiàn)，兩者之間存在的序列變異和構(gòu)象偏差既可能加強(qiáng)也可能減弱病毒與ACE2的親和力[8]。此外，宿主細(xì)胞膜上跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）的存在對病毒成功感染宿主細(xì)胞至關(guān)重要，該蛋白酶可裂解ACE2的羧基末端，間接增強(qiáng)S蛋白活性以驅(qū)動病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[9]。

2 SARS-CoV-2對生殖器官結(jié)構(gòu)及功能的影響

2.1 對男性生殖系統(tǒng)的影響

2.1.1 SARS-CoV-2影響男性生殖系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)SARS-CoV-2的功能性受體ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的關(guān)鍵組成部分，酶解血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成的七肽Ang（1～7）。SARS-CoV-2感染宿主后通過下調(diào)宿主細(xì)胞ACE2的表達(dá)影響RAS，使AngⅡ表達(dá)增加，加重炎性反應(yīng)[10]。研究證實(shí)，SARS-CoV-2的受體ACE2在不同的睪丸細(xì)胞，如精原細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞（Leydig cells）和支持細(xì)胞（Sertoli cells）上均呈高表達(dá)[11]。研究發(fā)現(xiàn)正常男性睪丸中ACE2的表達(dá)水平和年齡有一定的相關(guān)性，30歲男性ACE2表達(dá)水平最高，20歲其次，60歲最低[12]。由于ACE2在男性生殖系統(tǒng)中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于女性生殖系統(tǒng)，因此睪丸比卵巢可能更容易受到SARS-CoV-2感染帶來的危害。

2.1.2 對下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitarygonad，HPG）軸功能的影響Ma等[13]比較COVID-19男性患者（119例）和年齡匹配的對照組男性（273例）血清性激素水平發(fā)現(xiàn)2組睪酮水平相似，但COVID-19組黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平較高，睪酮/LH和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）/LH比值顯著降低。一項(xiàng)納入24例感染SARS-CoV-2男性患者且有COVID-19大流行前1年檢測過的血清總睪酮水平的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，患者血清總睪酮水平從感染前的（458±198）ng/dL顯著下降到感染時(shí)的（315±120）ng/dL，并且隨著血清總睪酮水平的降低，進(jìn)入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的比例和死亡率均顯著增加[14]。Rastrelli等[15]調(diào)查了因感染SARS-CoV-2入住ICU的男性患者激素水平，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀的惡化常伴隨睪酮水平的進(jìn)行性降低和LH水平的升高。這些研究可證明SARS-CoV-2感染可以造成血清總睪酮水平降低，在激素水平上影響睪丸功能，而LH的升高和FSH/LH比值的降低也反映了HPG軸的負(fù)反饋機(jī)制改變了促性腺激素的水平。

2.1.3 對睪丸功能的影響睪丸作為SARS-CoV-2攻擊的靶標(biāo)，病毒感染后對男性生育力有潛在的不利影響。Yang等[16]發(fā)現(xiàn)雖然因罹患COVID-19死亡的患者睪丸組織中90%未能檢測出SARS-CoV-2，但患者生精小管有明顯損傷，即支持細(xì)胞腫脹，間質(zhì)細(xì)胞減少，間質(zhì)輕微炎癥浸潤。Pan等[17]研究發(fā)現(xiàn)19%的COVID-19男性患者在確診前后出現(xiàn)陰囊不適，提示可能存在病毒性睪丸炎。因此，SARS-CoV-2感染引起的炎癥和免疫反應(yīng)可能是影響睪丸功能的重要因素之一。

2.1.4 對精子質(zhì)量的影響目前對于SARS-CoV-2是否存在于精液中仍有爭議。有研究收集了38例SARS-CoV-2感染患者的精液樣本進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示6例（15.8%）為SARS-CoV-2陽性；其中15例急性期患者中有4例陽性，23例康復(fù)期患者中仍有2例精液中存在SARS-CoV-2[18]。然而，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)感染SARS-CoV-2康復(fù)1個(gè)月后的34例患者精液中均未檢出病毒[17]。Best等[19]的前瞻性觀察研究采集了30例COVID-19康復(fù)男性患者的精液樣本（SARSCoV-2陽性后11～64 d），發(fā)現(xiàn)與年齡匹配的未感染SARS-CoV-2男性相比，感染過SARS-CoV-2男性精液中總精子數(shù)較少（P=0.002 4）。需要注意的是，除了病毒的直接侵襲和破壞外，其他因素如發(fā)熱、炎癥、氧化應(yīng)激和藥物等也可能影響精子的質(zhì)量[20]。

2.2 SARS-CoV-2對女性生殖系統(tǒng)的影響

2.2.1 SARS-CoV-2影響女性生殖系統(tǒng)的分子基礎(chǔ)研究證實(shí)SARS-CoV-2的受體ACE2在輸卵管、卵巢、子宮、宮頸、陰道及胎盤中均有表達(dá)[11,21]。在女性生殖系統(tǒng)中，ACE2、AngⅡ和Ang（1～7）共同調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育和排卵，調(diào)節(jié)黃體血管生成和變性，同時(shí)還影響子宮內(nèi)膜組織和胚胎發(fā)育的規(guī)律性變化[21]。

2.2.2 對育齡期婦女的影響研究表明，嚴(yán)重的急性SARS-CoV-2感染可改變HPG軸功能，減少內(nèi)源性雌激素和黃體酮的產(chǎn)生[22]。Jing等[21]通過數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)ACE2在卵巢和卵母細(xì)胞中表達(dá)較高，提示卵巢和卵母細(xì)胞可能是SARS-CoV-2作用的潛在靶點(diǎn)。迄今為止，關(guān)于COVID-19對女性患者性激素水平和卵巢功能影響的研究較少，仍有待長期觀察。

2.2.3 對孕產(chǎn)婦及胎兒的影響研究表明，孕產(chǎn)婦罹患COVID-19的臨床結(jié)局與普通人群無異[23]。加拿大一項(xiàng)針對2020年3—8月全國孕產(chǎn)婦的研究發(fā)現(xiàn)，所有感染SARS-CoV-2的孕婦都恢復(fù)良好[24]。但也有研究表明感染SARS-CoV-2有可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。Villar等[25]隊(duì)列研究納入706例COVID-19孕婦和1 424例未感染SARS-CoV-2的孕婦，發(fā)現(xiàn)妊娠期感染SARS-CoV-2與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，包括子癇前期/子癇、孕婦嚴(yán)重感染、死亡、早產(chǎn)及新生兒重癥發(fā)病率增高。另一方面，COVID-19也被證實(shí)與部分母胎并發(fā)癥有關(guān)，如胎兒窘迫、胎兒生長受限等[26]。

SARS-CoV-2存在由母體垂直傳播給胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)針對SARS-CoV-2陽性產(chǎn)婦與新生兒的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，新生兒出生后出現(xiàn)呼吸道和胃腸道癥狀或在新生兒鼻咽中檢測到病毒，但這些研究均未對胎盤、羊水與臍帶血進(jìn)行檢測以證實(shí)垂直傳播的存在[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2陽性孕婦妊娠13周流產(chǎn)的新生兒肺和腎臟組織以及胎盤中均檢測到SARS-CoV-2 核衣殼蛋白、病毒RNA 以及與SARS-CoV-2大小一致的冠狀病毒顆粒，這進(jìn)一步證實(shí)妊娠前3個(gè)月內(nèi)感染SARS-CoV-2存在垂直傳播的可能性[28]。此外，已在多例COVID-19孕產(chǎn)婦所分娩血清病毒陰性的新生兒中發(fā)現(xiàn)抗SARS-CoV-2 IgG和IgM[29]。

目前，尚無明確的證據(jù)表明母乳喂養(yǎng)會造成SARS-CoV-2的傳播[29]，也無數(shù)據(jù)顯示剖宮產(chǎn)能降低COVID-19產(chǎn)婦SARS-CoV-2垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)[30]。雖然研究表明從母體到嬰兒的病毒傳播率很低[31]，但新生兒感染的真實(shí)概率仍有待觀察。

3 SARS-CoV-2對臨床輔助生殖的影響

輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）對患者的治療時(shí)間較長，這將使不育夫婦面臨更大的感染和感染后傳播風(fēng)險(xiǎn)[32]。SARS-CoV-2感染對ART本身帶來的影響甚微。一項(xiàng)針對2020—2021年開始ART治療且感染SARS-CoV-2女性的研究表明，短期病毒感染不會影響ART周期的治療結(jié)果，如卵母細(xì)胞數(shù)、卵母細(xì)胞成熟率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和臨床妊娠率，但在感染病毒180 d后可能會對卵母細(xì)胞數(shù)量帶來長期負(fù)面影響[33]。武漢同濟(jì)生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院針對2020—2021年所有接受ART治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明無癥狀或輕度SARSCoV-2感染史可能對女性生育力、胚胎實(shí)驗(yàn)室結(jié)果或ART治療的臨床結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響[34]。同時(shí)，Kolanska等[35]前瞻性觀察研究也發(fā)現(xiàn)，輕度SARS-CoV-2感染對抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平無顯著影響，表明輕度SARS-CoV-2感染不影響患者的卵巢儲備。

COVID-19疫情期間開展ART應(yīng)高度重視卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的影響。COVID-19患者如在促排卵期間出現(xiàn)OHSS，則會增加肺部與腎臟并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。所有治療指南都明確指出，應(yīng)在刺激卵巢的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激發(fā)步驟中采用GnRH拮抗劑作為預(yù)防措施，以最大限度地減少患者OHSS發(fā)生率、住院率和ICU入住率[32]。然而也有研究提出，考慮到SARS-CoV-2感染時(shí)的血液高凝狀態(tài)可能會增加卵巢刺激過程中血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，相比傳統(tǒng)應(yīng)用的GnRH拮抗劑，建議預(yù)防性使用低分子肝素[37]。

應(yīng)該指出的是，COVID-19對孕產(chǎn)婦及胎兒未知的影響也是制約ART開展的重要因素之一?？紤]到缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)，以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)大多來自小樣本的研究，不能排除COVID-19對生育產(chǎn)生嚴(yán)重影響的風(fēng)險(xiǎn)。此外，發(fā)熱在SARS-CoV-2感染中非常常見。在接受體外受精的女性患者中，SARS-CoV-2感染引起的發(fā)熱會對卵泡發(fā)育和卵巢雌二醇的分泌產(chǎn)生負(fù)面影響，而男性患者發(fā)熱可在50～70 d內(nèi)短暫損害精子發(fā)生和精子參數(shù)（如精子計(jì)數(shù)、活力和DNA完整性）[38]。因此，接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者、配子捐贈者和SARS-CoV-2感染急性期/康復(fù)期病毒攜帶者應(yīng)避免參與任何生育計(jì)劃。

4 SARS-CoV-2疫苗對生殖的影響

自COVID-19爆發(fā)以來，世界各國加速了SARSCoV-2疫苗（以下簡稱新冠疫苗）的研發(fā)、批準(zhǔn)和生產(chǎn)。新冠疫苗普及后，其不良反應(yīng)的報(bào)道也層出不窮，這進(jìn)一步加強(qiáng)社會對注射新冠疫苗安全性的關(guān)注。調(diào)查顯示，擔(dān)憂疫苗會導(dǎo)致不孕不育是育齡期人群猶豫或拒絕接種疫苗的主要原因之一[39]。研究表明，BNT162b2和mRNA-1273疫苗影響生殖的概率極小[40]，但仍需要更多的研究證實(shí)這一結(jié)論。

4.1 疫苗介紹目前，歐盟批準(zhǔn)了兩類抗SARSCoV-2疫苗在市場上出售，即mRNA疫苗（輝瑞公司生產(chǎn)的BNT162b2和莫德納公司生產(chǎn)的mRNA-1273）和病毒載體疫苗（阿斯利康公司生產(chǎn)的AZD1222和楊森制藥生產(chǎn)的JNJ-78436735）。此外，我國已有5個(gè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的新冠疫苗被批準(zhǔn)附條件上市或緊急使用，這些疫苗分別是由北京科興中維生物技術(shù)有限公司、北京生物制品研究所有限責(zé)任公司和武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司生產(chǎn)的滅活疫苗，康希諾生物股份公司生產(chǎn)的腺病毒載體疫苗，安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司生產(chǎn)的重組亞單位疫苗[41]。

機(jī)體注射mRNA疫苗后，疫苗中被脂質(zhì)納米顆粒包裹的病毒mRNA進(jìn)入體細(xì)胞內(nèi)，病毒RNA被解碼后可被機(jī)體自身的核糖體翻譯合成S蛋白，S蛋白隨后被運(yùn)輸至細(xì)胞表面，從而誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)生成特異性抗體。病毒載體疫苗和mRNA疫苗作用機(jī)制相似，通過激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，從而預(yù)防病毒侵入機(jī)體[42-43]。

4.2 疫苗對男性生殖的影響目前，暫無研究數(shù)據(jù)表明mRNA疫苗會對男性性欲、睪丸功能、精子活力產(chǎn)生不良影響。Safrai等[44]研究顯示，育齡期男性在注射兩針疫苗前后精子參數(shù)（精液量、精子濃度、運(yùn)動精子數(shù)量）均無顯著變化。該結(jié)果表明，由于mRNA疫苗只含mRNA，不含活病毒，因此疫苗對精子參數(shù)的影響不大。調(diào)查顯示，僅約16%的男性在接種第2針BNT162b2后會在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)精子數(shù)減少，這與疫苗引起的免疫反應(yīng)有關(guān)，但不會產(chǎn)生長期影響。此外，mRNA疫苗可降低男性睪丸、附睪炎癥的發(fā)病率。Carto等[45]的一項(xiàng)研究調(diào)查了已批準(zhǔn)的新冠疫苗與接種疫苗后1～9個(gè)月內(nèi)發(fā)生睪丸炎和附睪炎之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，在接種過疫苗的男性中睪丸炎和附睪炎發(fā)病率明顯降低。

4.3 疫苗對女性生殖的影響接種BNT162b2對女性性交過程（mating performance）、生育力（fertility）、卵巢和子宮功能、哺乳及哺乳結(jié)束后嬰兒的生存、生長、身體發(fā)育或神經(jīng)功能發(fā)育均無不良影響。研究者將接種BNT162b2的女性與未接種的女性進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，2組女性的平均月經(jīng)周期、與伴侶同居狀況、性交指數(shù)（mating index）、生育指數(shù)和妊娠率均無顯著差異[46]，且接種BNT162b2前后卵巢中的成熟卵母細(xì)胞數(shù)量也無差異[47]。上述研究表明BNT162b2不會影響女性的月經(jīng)周期、性交行為和性欲。Bentov等[48]也發(fā)現(xiàn)感染過SARS-CoV-2且痊愈的女性、未感染過病毒且未接種疫苗的女性以及未感染過病毒且接種疫苗的女性在輔助生殖周期中的卵泡功能均無差異。

此外，一些研究顯示，孕婦接種疫苗后，出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱和嚴(yán)重疲勞的比例與未妊娠婦女相似，產(chǎn)科并發(fā)癥（包括子宮收縮、陰道出血和胎膜早破）的發(fā)生率也極低[49]，接種疫苗組和未接種疫苗組的新生兒并發(fā)癥發(fā)病率亦無差異[50]。更為重要的是，病毒感染后與接種疫苗后產(chǎn)生的母乳抗體均可保護(hù)新生兒免受病毒感染[51]。

5 SARS-CoV-2對心理和生殖意愿的影響

調(diào)查表明，COVID-19大流行顯著提高了孕婦抑郁和焦慮水平。這提示為孕婦及其家庭提供心理治療等社會支持的重要性，反之則會增加妊娠期間不良事件的發(fā)生率，對母體和胎兒均會造成不良影響[52]。對于不孕不育的患者而言，盡管存在感染SARS-CoV-2的風(fēng)險(xiǎn)，并且了解妊娠期間感染SARS-CoV-2會對母體和胚胎產(chǎn)生潛在影響，然而，半數(shù)不孕不育患者依然認(rèn)為暫停治療缺乏合理性，如果條件允許，大多數(shù)患者仍會選擇恢復(fù)生育治療[53]。同時(shí)，疫情造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，很多家庭撫養(yǎng)孩子的負(fù)擔(dān)加重，這導(dǎo)致了短期內(nèi)育齡期夫婦生育意愿的下降，而疫情和社會經(jīng)濟(jì)的長期不確定性也使得育齡期夫婦在生育問題上產(chǎn)生猶豫[54]。

6 結(jié)語與展望

SARS-CoV-2對人類生殖系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響，尤其對男性生殖健康帶來諸多危害，如睪丸炎、精子質(zhì)量下降等，而其對于女性生殖健康及孕產(chǎn)婦的影響還缺乏明確的研究證據(jù)，尤其是對SARSCoV-2感染后出現(xiàn)的長期并發(fā)癥（如不孕癥）的研究較少。因此，對COVID-19患者進(jìn)行長期隨訪對于ART的順利開展等有一定的臨床意義。需要指出的是，尚未見現(xiàn)階段普及接種的SARS-CoV-2疫苗對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，但COVID-19引起的其他問題如育齡期人群的生殖意愿等心理健康問題同樣也值得進(jìn)一步關(guān)注。此外，SARS-CoV-2對生殖系統(tǒng)的侵襲還應(yīng)關(guān)注患者感染之后的生活質(zhì)量，比如睪丸持續(xù)性不適、性生活不和諧、病毒的性傳播和垂直傳播等。持續(xù)跟蹤和評估感染SARS-CoV-2患者的生殖器官功能，可以使臨床更早預(yù)防和干預(yù)患者生育力下降的可能。同時(shí)也應(yīng)建立相關(guān)動物模型以及分析更多臨床標(biāo)本來探究SARS-CoV-2感染與生殖系統(tǒng)損傷的根本原因。