李丹妮，魏平平，張 磊，梁 卉

0 引言

門冬酰胺酶作為兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)最重要的化療藥物之一，主要通過分解患者體內(nèi)的門冬酰胺，阻斷腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，來達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。培門冬酶 (Pegaspargase,PEG-Asp)是聚乙二醇化的門冬酰胺酶，與普通的左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase,L-Asp)相比，其免疫原性大大降低，半衰期也明顯延長，不僅用藥頻次減少，過敏反應(yīng)發(fā)生率也極大降低[1]。但PEG-Asp用藥后仍可產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，包括靜脈血栓栓塞、凝血功能障礙、胰腺炎、高三酰甘油血癥、高血糖、膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高等[1-2]。其中，PEG-Asp所導(dǎo)致的腦靜脈竇血栓(Cerebral venous sinus thrombosis,CVST)發(fā)生率較低，但往往病情重，嚴(yán)重影響患兒的預(yù)后及生活質(zhì)量，為提高對PEG-Asp化療后CVST的認(rèn)識，我們分析了本中心應(yīng)用PEG-Asp后出現(xiàn)CVST的ALL患兒的臨床特征，并進(jìn)行了文獻(xiàn)分析。

1 資料與方法

回顧性分析2017年1月至2021年1月青島市婦女兒童醫(yī)院血液科收治的103例兒童ALL患兒資料，對應(yīng)用PEG-Asp化療后出現(xiàn)CVST的患兒的臨床特征(基本信息、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及實驗室檢查、治療、預(yù)后及再次用藥的表現(xiàn))進(jìn)行匯總，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

103例ALL患兒中應(yīng)用PEG-Asp后出現(xiàn)腦靜脈竇血栓的共3例(2.91%)，均為男性，年齡3～5歲，其中2例發(fā)生于誘導(dǎo)治療期間，1例發(fā)生于延遲強化治療期間。

例1，男，4歲9個月，診斷為ALL(B系，低危)，病初外周血白細(xì)胞計數(shù)9.28×109/L，頭顱MRI無明顯異常。按照兒童急性白血病診療建議[3]給予化療，達(dá)完全緩解。于延遲強化方案(地塞米松+柔紅霉素+長春地辛+培門冬酶)期間，應(yīng)用PEG-Asp(2 500 IU/m2)后第19天，患兒出現(xiàn)劇烈頭痛，前額及顳部為著，頭顱CT示額部腦外間隙增寬，額頂部腦溝著明。頭顱MRI：右側(cè)橫竇增寬，最寬處約1.5 cm，懷疑為靜脈竇血栓。腦靜脈血管造影(MRV)提示右側(cè)橫竇及乙狀竇血栓。D-二聚體：2.55 mg/L，抗凝血酶III(AT-Ⅲ)正常。予甘露醇降低顱內(nèi)壓、低分子肝素鈣抗凝治療后，頭痛緩解，持續(xù)低分子肝素鈣抗凝治療，2個月后復(fù)查MRV，提示血栓基本吸收。后期按方案正常給予PEG-Asp化療，未再出現(xiàn)血栓及頭痛表現(xiàn)，目前化療結(jié)束，呈持續(xù)緩解狀態(tài)。

例2，男，3歲2個月，診斷為ALL(B系，中危)，病初外周血白細(xì)胞計數(shù)5.06×109/L，頭顱MRI未見異常。診斷后予“長春地辛+培門冬酶+柔紅霉素+強的松”誘導(dǎo)化療，化療第23天應(yīng)用第2劑PEG-Asp(2 500 IU/m2)。用藥后第3天，患兒出現(xiàn)反復(fù)抽搐，意識喪失。頭顱CT示：1.右側(cè)額葉片狀低密度影；2.上矢狀竇局部及臨近血管密度增高；3.雙側(cè)大腦半球腦溝增寬。頭顱MRI示：1.雙側(cè)額葉、尾狀核、豆?fàn)詈恕⑶鹉X、左側(cè)頂葉水腫；2.矢狀位上矢狀竇短T1信號。MRV：上矢狀竇前部血流信號中斷，提示上矢狀竇血栓形成。D-二聚體 2.26 mg/L，AT-Ⅲ正常。予復(fù)方甘露醇聯(lián)合甘油果糖降顱壓，低分子肝素鈣抗凝，咪達(dá)唑侖及苯巴比妥止抽治療。之后抽搐緩解，持續(xù)語言交流障礙，予營養(yǎng)神經(jīng)治療及康復(fù)訓(xùn)練后好轉(zhuǎn)。半個月后復(fù)查頭顱MRI示：考慮雙側(cè)額葉出血性梗死。頭顱MRV示上矢狀竇血栓較前有所改善。停用抗凝藥物，予止血藥物治療。4個月后復(fù)查頭顱MRI：雙側(cè)額葉出血性梗死后遺腦軟化；頭顱MRV未見明顯異常。后續(xù)再次應(yīng)用PEG-Asp，偶有頭痛表現(xiàn)，未再出現(xiàn)抽搐、血栓等。目前化療結(jié)束，呈持續(xù)緩解狀態(tài)。但患兒院外出現(xiàn)睡眠過程中上肢不自主運動，動態(tài)腦電圖示醒睡期右側(cè)Rolandic區(qū)棘波、尖波散發(fā)，睡眠期增多，診斷為癲癇，至今長期口服左乙拉西坦及賴氨肌醇維生素B12口服液治療。

例3，男，5歲9個月，診斷為ALL(B系，中危)，病初外周血白細(xì)胞計數(shù)3.56×109/L，頭顱MRI未見異常。診斷后予“長春地辛+培門冬酶+柔紅霉素+強的松”誘導(dǎo)化療，化療第23天應(yīng)用第2劑PEG-Asp(2 500 IU/m2)，用藥后第5天，患兒出現(xiàn)頭暈、頭痛，頭顱MRI示右側(cè)橫竇近乙狀竇區(qū)長T2信號影，MRV提示右側(cè)橫竇近乙狀竇區(qū)血栓，D-二聚體正常，AT-Ⅲ 60.7%，纖維蛋白原0.66 g/L。予低分子肝素鈣抗凝及輸注血漿補充凝血因子，5個月后復(fù)查MRV示血栓完全吸收。后期化療按方案正常給予PEG-Asp，未再出現(xiàn)血栓頭痛及頭暈等表現(xiàn)，呈持續(xù)緩解狀態(tài)。

3 討論

PEG-Asp通過抑制蛋白質(zhì)合成來抑制腫瘤生長。由于人體中大部分凝血因子為肝臟合成的蛋白質(zhì)，所以其也會影響凝血因子的合成。PEG-Asp對凝血功能的影響呈雙向性，既能降低凝血因子水平，造成出血，也能降低抗凝血因子的水平，導(dǎo)致血栓。但由于其對于抗凝系統(tǒng)如AT-Ⅲ、蛋白S等的合成影響更大，造成血栓的幾率也更高[4]。在PEG-Asp所致的3級以上不良反應(yīng)中，栓塞和血栓事件發(fā)生率最高[5]。有研究表明，雖然PEG-Asp造成的過敏反應(yīng)、胰腺炎等不良反應(yīng)較 L-Asp明顯減少，但其導(dǎo)致的凝血功能障礙及血栓事件沒有減少，甚至更加明顯[6-7]。

兒童癥狀性靜脈血栓發(fā)病率為3%～14%，但若加上無癥狀性血栓，其總發(fā)病率高達(dá)73%，數(shù)據(jù)存在較大差異性主要與診斷方法、研究設(shè)計、并存危險因素及化療方案不同有關(guān)，而前瞻性研究發(fā)現(xiàn)的病例比回顧性研究多[8-9]。國外大樣本統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，2.4%～5%的ALL患兒會發(fā)生PEG-Asp相關(guān)的血栓事件，多發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要集中于誘導(dǎo)治療階段，另有少數(shù)發(fā)生在鞏固期或強化期[10-11]。本研究中3例患兒中有2例分別出現(xiàn)于誘導(dǎo)治療期間第2劑PEG-Asp后的第3天和第7天，另1例則出現(xiàn)于延遲強化治療期間第1劑PEG-Asp后的第19天，提示PEG-Asp后靜脈竇血栓可發(fā)生于不同階段化療后，誘導(dǎo)化療期間發(fā)生率可能更高，且在應(yīng)用PEG-Asp后很長時間內(nèi)均有可能出現(xiàn)，需隨時提高警惕。

在兒童，高年齡(≥10歲)、初診時高白細(xì)胞計數(shù)(>50×109/L)、T細(xì)胞型ALL、中高?；純?、治療期間抗凝血酶水平低及應(yīng)用潑尼松(而非地塞米松)往往提示更高的CVST發(fā)生率[12]。同時有研究表明，大劑量應(yīng)用PEG-Asp(>3 750 IU/m2)的兒童，其血栓事件的發(fā)生率更高[13]。本文3例患兒年齡均小于10歲，1例應(yīng)用地塞米松，2例應(yīng)用潑尼松，提示所有患兒均有發(fā)生血栓的風(fēng)險。1例患兒存在抗凝血酶水平下降，2例發(fā)生血栓后D-二聚體均由陰性轉(zhuǎn)為陽性，提示D-二聚體突然升高對血栓有一定的提示作用。

腦靜脈竇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)靜脈血栓的最常見部位，致死率可達(dá)8%～13%[14]。有報道，給予PEG-Asp后，1.1%～1.3%的患兒發(fā)生CVST[15]。本文應(yīng)用PEG-Asp后，CVST發(fā)生率為2.91%，發(fā)生率較高。CT和MRI是診斷CVST的主要檢查手段[16]。CVST的癥狀主要有頭痛、感覺神經(jīng)功能缺損、驚厥發(fā)作及意識喪失，與非白血病患者的癥狀相似[17]。而血栓后可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括癲癇、神經(jīng)功能障礙和慢性頭痛，發(fā)生率約為15%～20%[18]。本文3例患兒的表現(xiàn)包括頭痛、頭暈、抽搐及意識喪失，而CT檢查結(jié)果并未明確診斷，最終依靠MRI及MRV診斷。經(jīng)治療后，2例患兒預(yù)后良好，另外1例后遺腦軟化并繼發(fā)癲癇，需長期治療及干預(yù)。對于在應(yīng)用PEG-Asp期間出現(xiàn)頭痛、抽搐及意識改變等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患兒，需警惕CVST的可能性，而MRI及MRV的診斷率更高更及時。

低分子肝素(Low-molecular-weight heparin,LWMH)是兒童血栓治療最常用的藥物，也是兒童血液腫瘤患兒血栓治療的首選藥物[19]。一項Meta分析顯示，LWMH 與普通肝素(Unfractionated heparin,UFH)相比可降低患者死亡率，但對血栓復(fù)發(fā)率的改變無明顯差異[20]。而對于初期臨床不穩(wěn)定易合并出血的患者，UFH較短的半衰期及潛在的可逆性則較LWMH更具優(yōu)勢。需要注意的是，由于肝素類藥物需要通過AT-Ⅲ來發(fā)揮抗凝作用，而應(yīng)用PEG-Asp后患兒循環(huán)中AT-Ⅲ水平往往下降，可導(dǎo)致肝素抗凝效果減弱，所以必要時需要補充AT-Ⅲ。另外，ALL患者常因疾病和/或化療導(dǎo)致血小板減少。對于這類患者，抗凝治療靜脈血栓栓塞的安全性一直存在爭議，目前的建議是對血小板計數(shù)在50×109/L以上的患者使用全劑量的低分子肝素抗凝，如果血小板計數(shù)低于50×109/L[21-23]，則需要考慮到出血和血栓形成的風(fēng)險，進(jìn)行個體化抗凝治療[24]。關(guān)于抗凝治療的療程，美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的兒童血栓治療指南推薦腫瘤相關(guān)血栓抗凝治療療程為3個月，若血凝塊沒有消失，則需繼續(xù)治療6個月[25]。

ALL患兒因有出血的固有風(fēng)險，并不推薦常規(guī)進(jìn)行血栓預(yù)防治療。Harlev等[26]對接受治療的ALL兒童進(jìn)行了一項小型前瞻性研究，在應(yīng)用門冬酰胺酶同時給予預(yù)防性LMWH，結(jié)果表明，該方案在預(yù)防ALL患兒血栓形成方面是安全有效的，且沒有顯著的相關(guān)出血。

鑒于培門冬酶相關(guān)血栓發(fā)生源于抗凝血因子的減少，也有人推薦補充抗凝血因子來預(yù)防血栓，但是目前相關(guān)臨床研究很少，且研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。需要指出的是，新鮮冰凍血漿中含有門冬酰胺，可以降低PEG-Asp的抗腫瘤作用，應(yīng)用時需謹(jǐn)慎。

CVST的發(fā)生并不影響ALL患者的復(fù)發(fā)率和預(yù)后[12]，但早期停用門冬酰胺酶可明顯增加ALL患者的復(fù)發(fā)率[28]。本文3例患兒在血栓吸收后再次應(yīng)用PEG-Asp，均未再出現(xiàn)血栓。因此，在靜脈血栓栓塞事件后，門冬酰胺酶化療可以在影像顯示血栓穩(wěn)定或改善后，通過嚴(yán)密的抗凝監(jiān)測及必要的抗凝藥物應(yīng)用下重新啟動[29]。

4 結(jié)論

兒童ALL患者在不同治療階段應(yīng)用PEG-Asp化療后均可發(fā)生CVST，主要表現(xiàn)為頭痛、感覺神經(jīng)功能缺損、驚厥發(fā)作及意識喪失等，主要依靠MRI及MRV診斷。LWMH為首選治療藥物，大部分患者預(yù)后良好，但部分可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。在血栓吸收或穩(wěn)定后，可繼續(xù)應(yīng)用PEG-Asp化療，不影響ALL的預(yù)后。