劉一婷，唐 磊

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

免疫治療可促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活，其所產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)較物理及化學(xué)治療更少[1]，可用于治療復(fù)發(fā)性或難治性腫瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)作用于T細(xì)胞免疫突觸[2]，可阻斷免疫檢查點(diǎn)通路，不良反應(yīng)少，特異性強(qiáng)，殺瘤譜廣，復(fù)發(fā)率低[3]，目前已有多種制劑獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)[4]。免疫治療中，腫瘤可出現(xiàn)假性進(jìn)展或超進(jìn)展。本文對(duì)影像學(xué)評(píng)估腫瘤免疫治療假性進(jìn)展和超進(jìn)展的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展和超進(jìn)展

腫瘤假性進(jìn)展指免疫治療初期腫瘤體積增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶，其后病灶縮小或減少[5]，發(fā)生率約2%～10%[6]，主要為腫瘤內(nèi)部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致影像學(xué)所見(jiàn)范圍增大[7-8]。有學(xué)者[9]報(bào)道CTLA-4抑制劑Ipilimumab治療后黑色素瘤出現(xiàn)假性進(jìn)展，隨后出現(xiàn)了針對(duì)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)及頭頸部鱗癌等多種腫瘤的相關(guān)報(bào)道[6]。假性進(jìn)展患者生存率明顯提高，總體預(yù)后優(yōu)于真性進(jìn)展患者[10]。

超進(jìn)展為免疫治療后腫瘤加速生長(zhǎng)[11]，發(fā)生率約4%～29%[12-13]，見(jiàn)于NSCLC、頭頸部腫瘤及胃癌等；其發(fā)生機(jī)制尚未清楚，相關(guān)假說(shuō)涉及MDM2基因擴(kuò)增、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖等方面[2,14-15]。出現(xiàn)超進(jìn)展常提示腫瘤生物學(xué)行為較差及預(yù)后不良[16-17]，與總生存期(overall survival, OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)較短相關(guān)[18]，患者中位生存時(shí)間僅約3個(gè)月[6]。CheckMate 026、CheckMate 141及Keynote 045等多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中存在生存曲線早期交叉現(xiàn)象[11]，或?yàn)槌M(jìn)展所致。

2 影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)可能將免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展誤診為疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)?；赪HO標(biāo)準(zhǔn)制訂的免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria, irRC)[5]將新發(fā)病灶的長(zhǎng)徑計(jì)入靶病灶總徑，由此評(píng)判療效等級(jí)，相比RECIST可更準(zhǔn)確地識(shí)別免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展[19-20]。隨后制定的實(shí)體瘤免疫相關(guān)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[21]以單徑測(cè)量病灶相關(guān)數(shù)據(jù)替代二維測(cè)量數(shù)據(jù)，并根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)選擇靶病灶數(shù)目，進(jìn)一步提高了評(píng)估腫瘤療效的穩(wěn)定性和可重復(fù)性。

依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不同，使各臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)收集和驗(yàn)證過(guò)程不一致[22]。為此RECIST工作組結(jié)合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)提出實(shí)體瘤免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[23]，引入免疫未確認(rèn)疾病進(jìn)展(immune unconfirmed progressive disease, iUPD)、免疫確認(rèn)疾病進(jìn)展(immune confirmed progressive disease, iCPD)、免疫未確認(rèn)疾病穩(wěn)定(immune unconfirmed stable disease, iUSD)、免疫未確認(rèn)疾病部分緩解(immune unconfirmed partial response, iUPR)和免疫未確認(rèn)疾病完全緩解(immune unconfirmed complete response, iUCR)等概念，專(zhuān)用于評(píng)估ICI療效。近期有學(xué)者[24]基于RECIST 1.1和irRC提出改良實(shí)體瘤免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-modified response evaluation criteria in solid tumors, imRECIST)，納入可測(cè)量的新發(fā)病灶用于計(jì)算腫瘤負(fù)荷，并規(guī)定出現(xiàn)非靶病灶及進(jìn)展不能直接判定PD。上述標(biāo)準(zhǔn)理論上有助于避免免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展導(dǎo)致錯(cuò)誤停藥，但仍缺乏高級(jí)別循證依據(jù)佐證，故RECIST協(xié)作組聲明[24]iRECIST目前僅為專(zhuān)家共識(shí)，其用于臨床的可行性有待進(jìn)一步證實(shí)。

3 影像學(xué)評(píng)估免疫治療后腫瘤超進(jìn)展

目前對(duì)于腫瘤超進(jìn)展尚缺乏統(tǒng)一的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤生長(zhǎng)率(tumor growth rate, TGR)指治療后1個(gè)月內(nèi)腫瘤體積增加的百分比，可用于評(píng)估腫瘤負(fù)荷及藥物療效，具有簡(jiǎn)便、可定量及動(dòng)態(tài)追蹤等優(yōu)勢(shì)；根據(jù)免疫治療前、基線期及治療后CT掃描結(jié)果計(jì)算TGR，TGR=100[exp(TG)TG-1]，其中TG=3log(Dt/D0)/t，D0、Dt分別為免疫治療基線期及治療后第一次評(píng)價(jià)療效時(shí)靶病灶最大徑之和，t為2次評(píng)估療效的間隔時(shí)間[16]。CHAMPIAT等[16]根據(jù)免疫治療前8周、基線期及治療后8周CT掃描結(jié)果計(jì)算TGR，并以TGR增加2倍及以上為超進(jìn)展；其他學(xué)者亦有類(lèi)似研究(表1)。但TGR未考慮生長(zhǎng)速度較快的新發(fā)病灶，可能將部分假性進(jìn)展誤診為超進(jìn)展[13,24]。有研究[17]采用治療失敗時(shí)間(time to treatment failure, TTF)，即從臨床試驗(yàn)隨機(jī)化開(kāi)始到治療終止并退出試驗(yàn)的時(shí)間，來(lái)診斷腫瘤免疫治療超進(jìn)展。

計(jì)算TGR需要3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的影像學(xué)資料，對(duì)部分患者由于缺少治療前CT圖像而無(wú)法評(píng)估TGR[30]。為此有學(xué)者[29]提出可僅根據(jù)基線期及治療后首次復(fù)查結(jié)果診斷免疫治療后腫瘤超進(jìn)展。LO RUSSO等[15]提出僅據(jù)2次影像學(xué)檢查結(jié)果即可診斷超進(jìn)展，有待驗(yàn)證。

4 影像技術(shù)評(píng)估免疫治療假性進(jìn)展和超進(jìn)展

4.1 CT影像組學(xué) 通過(guò)比較免疫治療前CT圖像紋理特征與術(shù)后病理結(jié)果并建立CT組學(xué)模型，可反映組織免疫微環(huán)境狀態(tài)，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞TIL水平、Ⅱ類(lèi)輔助T細(xì)胞水平、CD8陽(yáng)性細(xì)胞水平、PD-L1表達(dá)水平及CD3計(jì)數(shù)等[32-36]。SUN等[34]提取腫瘤內(nèi)部及邊緣CT組學(xué)特征，建立可預(yù)測(cè)腫瘤病灶內(nèi)CD8水平的組學(xué)標(biāo)簽，其評(píng)估CD8細(xì)胞水平的AUC為0.74，且治療后客觀緩解患者的基線組學(xué)分?jǐn)?shù)更高、生存期更長(zhǎng)。有學(xué)者[10,37]認(rèn)為假性進(jìn)展病灶比真性進(jìn)展病灶對(duì)免疫治療的反應(yīng)更好、病灶免疫細(xì)胞浸潤(rùn)程度更高，影像組學(xué)異質(zhì)性更大；但亦有研究[10]發(fā)現(xiàn)免疫治療后腫瘤分形維度(fractal dimension, FD)增大或粗糙度降低，即組織異質(zhì)性增強(qiáng)時(shí)更易出現(xiàn)真性進(jìn)展；可能由腫瘤類(lèi)型或靶病灶基線成分不同所致。腫瘤免疫治療是多因素驅(qū)動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程[8]，需關(guān)注不同時(shí)間點(diǎn)組織異質(zhì)性變化，以充分評(píng)估免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

表1 免疫治療后腫瘤超進(jìn)展的相關(guān)文獻(xiàn)

有研究[26]利用基線組學(xué)特征預(yù)測(cè)免疫治療后NSCLC超進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展組與非超進(jìn)展組病灶邊緣組學(xué)特征差異顯著，結(jié)合免疫標(biāo)志積分系統(tǒng)后其預(yù)測(cè)超進(jìn)展的AUC為0.865，故認(rèn)為與病灶內(nèi)部特征相比，病灶邊緣特征更能反映腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)[26]。有學(xué)者[38]發(fā)現(xiàn)，NSCLC治療有效組病灶內(nèi)部及瘤周CT影像組學(xué)特征明顯高于療效欠佳組，可能與其腫瘤內(nèi)部及周?chē)庖呒?xì)胞浸潤(rùn)程度更高有關(guān)。

4.2 MRI MRI血管灌注成像可定量評(píng)估病灶內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化，反映腫瘤新生血管情況，已成為預(yù)測(cè)免疫治療后腦腫瘤假性進(jìn)展的研究熱點(diǎn)[39]。CUCCARINI等[40]指出，以0.47為腦血流量變化最大值(ΔrCBVmax)的閾值可區(qū)分腫瘤免疫治療假性進(jìn)展與真性進(jìn)展，特異性達(dá)75%。UMEMURA等[41]發(fā)現(xiàn)腦血流量變化亦可預(yù)測(cè)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移假性進(jìn)展，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI示假性進(jìn)展病灶的標(biāo)化90%血流量(rVp90)較真性進(jìn)展明顯降低。

KARAYAMA等[42]以ICI治療晚期NSCLC患者，并分別于治療前、后行胸部體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion, IVIM)-MR檢查，發(fā)現(xiàn)表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)峰度(ADCkurt)和峰度變化值(ΔADCkurt)降低與長(zhǎng)PFS相關(guān)；病灶A(yù)DC偏度(ADCskew)及ADCkurt降低可提示假性進(jìn)展，根據(jù)治療4周后與治療前ADCskew變化值<-0.14預(yù)測(cè)假性進(jìn)展的敏感性達(dá)100%。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)是假性進(jìn)展免疫微環(huán)境的主要成分之一，或可誘導(dǎo)超進(jìn)展發(fā)生[15]。SERKOVA等[43]以超順磁氧化鐵納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPION)為對(duì)比劑評(píng)估免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，SPION隨腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬后T2WI呈低信號(hào)。

CHEN等[44]于肝癌內(nèi)部及邊緣勾畫(huà)ROI，提取MRI組學(xué)特征，其評(píng)估腫瘤CD3+、CD8+細(xì)胞水平的AUC為0.772；結(jié)合臨床血清學(xué)信息構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)CD3+、CD8+細(xì)胞水平的AUC達(dá)0.934。

綜上，CT及MRI已展示出鑒別免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展和超進(jìn)展的潛能，但目前相關(guān)文獻(xiàn)多為單中心、小樣本、回顧性研究，缺少高級(jí)別循證依據(jù)，且影像學(xué)資料不完整導(dǎo)致假性進(jìn)展和超進(jìn)展的檢出率較低。后續(xù)在多中心、大樣本基礎(chǔ)上采用多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)，結(jié)合多組學(xué)整合參數(shù)、生物學(xué)標(biāo)志物及臨床資料，或可為診斷免疫治療后腫瘤假性進(jìn)展或超進(jìn)展提供新的思路。