張嘉　魏晉陽(yáng)　鄭瑞　趙秀萍

[摘要]目的：探討超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療斑禿的療效。方法：選取2018年1月-2020年11月于筆者醫(yī)院就診的124例斑禿患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組62例。對(duì)照組僅予以5%米諾地爾外用治療，聯(lián)合組行10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合外用5%米諾地爾治療，兩組均治療6周。對(duì)比分析兩組治療前后毛發(fā)鏡檢查結(jié)果和干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素12（IL-12）及白細(xì)胞介素18（IL-18）等炎癥因子水平，對(duì)兩組的治療及美容效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，并統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，聯(lián)合組總有效率91.94%，對(duì)照組為79.03%，聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組的毛囊密度、毛發(fā)密度均較治療前提高，毳毛率較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合組的變化幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，聯(lián)合組的IFN-γ、TNF-α、IL-12以及IL-18水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.07%和11.30%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，聯(lián)合組的美容效果評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療斑禿可促進(jìn)斑禿部位毛囊以及毛發(fā)的生長(zhǎng)，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，不良反應(yīng)輕，效果顯著。

[關(guān)鍵詞]10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光;米諾地爾;斑禿;療效;美容效果

[中圖分類號(hào)]R758.71? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）01-0049-04

Effect of Ultra-pulsed Carbon Dioxide Fractional Laser Combined with Minoxidil in the Treatment of Alopecia Areata

ZHANG Jia1，WEI Jinyang1，ZHENG Rui2，ZHAO Xiuping1

（1.Department of Dermatology， Changzhi People's Hospital， Changzhi 046000， Shanxi，China; 2.Department of Dermatology，the First Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030000，Shanxi，China）

Abstract： Objective To investigate the effect of ultra-pulsed carbon dioxide fractional laser combined with minoxidil in the treatment of alopecia areata. Methods? A total of 124 patients with alopecia areata treated in the hospital from January 2018 to November 2020 were selected and divided into control group and combined group by random number table method， with 62 cases in each group. The control group only received external application of 5% minoxidil， while the combined group received treatment with 10 600 nm ultra-pulsed carbon dioxide fractional laser and external application of 5% minoxidil. Both groups were treated for 6 weeks. The trichoscopy results， levels of interferon-γ （IFN-γ）， tumor necrosis factor α （TNF-α）， interleukin 12 （IL-12） and interleukin 18 （IL-18） before and after treatment were compared between the two groups. The therapeutic and cosmetic effects of the two groups were evaluated， and the incidence of adverse reactions during treatment was counted. Results? The total response rate in the combined group was 91.94%， which was higher than 79.03% of the control group （P<0.05）. After treatment， the hair follicle density and hair density were improved， and the vellus hair rate was reduced in the two groups （P<0.05）. The above changes were greater in the combined group than in the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of IFN-γ， TNF-α， IL-12 and IL-18 in the combined group were lower than those in the control group （P<0.05）. The incidences of adverse reactions in the two groups during treatment were 8.07% and 11.30%， respectively （P>0.05）. After treatment， the mean cosmetic score of the combined group was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion 10 600 nm ultra-pulsed carbon dioxide fractional laser combined with minoxidil can promote the growth of hair follicles and hairs in the alopecia areata area， and inhibit inflammatory response， with mild adverse reactions and significant effects.

Key words：10 600 nm ultra-pulsed carbon dioxide fractional laser; minoxidil; alopecia areata; curative effect; beauty effect

斑禿為一種累及毛發(fā)與毛囊的突發(fā)性及非瘢痕性疾病，常表現(xiàn)為數(shù)個(gè)圓形或類圓形、光滑的脫發(fā)斑，部分患者可在短期內(nèi)進(jìn)展為全頭皮頭發(fā)脫落，少數(shù)患者可進(jìn)展為全身毛發(fā)的迅速脫落[1]，其發(fā)病率約為2%，部分斑禿患者具有較高的焦慮與抑郁傾向[2]。至今對(duì)于斑禿的發(fā)病機(jī)制臨床未明，自身免疫功能紊亂、情緒應(yīng)激、內(nèi)分泌失調(diào)、感染病灶、遺傳缺陷等是公認(rèn)的誘因[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[4]，50%的輕度、局限性、非活動(dòng)性斑禿的患者在1年內(nèi)可出現(xiàn)頭發(fā)再生，但中度以上活動(dòng)性斑禿患者自愈的可能性相對(duì)較小，故很多學(xué)者認(rèn)為并非所有斑禿患者都需要治療，但現(xiàn)代社會(huì)大眾出于對(duì)美的追求，治療斑禿的心理較為迫切與強(qiáng)烈?，F(xiàn)階段，糖皮質(zhì)激素、米諾地爾等外用刺激毛囊毛發(fā)生長(zhǎng)的藥物在臨床較為常見(jiàn)，但仍舊無(wú)法避免多毛、局部刺激皮膚萎縮等不良反應(yīng)[5]，故臨床一直在不斷追求治療斑禿的新型手段。近年來(lái)，光電技術(shù)的迅猛發(fā)展和應(yīng)用，為脫發(fā)和斑禿的治療帶來(lái)了潛在的美好前景。有學(xué)者認(rèn)為[6]，點(diǎn)陣CO2激光波長(zhǎng)10 600 nm，其能夠通過(guò)減少毛囊周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)阻止斑禿的進(jìn)展。目前該技術(shù)已被臨床用于面部年輕化、痤瘡、痤瘡后萎縮性瘢痕以及色素性疾病等皮膚美容中[7]，且效果理想。當(dāng)今臨床中關(guān)于激光與外用藥聯(lián)用治療斑禿的報(bào)道較少，本研究將10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾應(yīng)用于斑禿患者的治療中，旨在探究其治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2018年1月-2020年11月筆者醫(yī)院收治的124例斑禿患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法入選者分為對(duì)照組與聯(lián)合組，每組62例。入選者均已簽署知情同意書(shū)，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>15歲;②符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[8]斑禿診斷標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)感覺(jué)的突然頭發(fā)成片脫落，起初為一個(gè)或數(shù)個(gè)邊界清楚的圓形或橢圓形脫發(fā)區(qū)，直徑1～2 cm或者更大，處于進(jìn)展期的脫發(fā)區(qū)頭發(fā)稀疏易拔出，恢復(fù)期則損害邊緣處毛發(fā)堅(jiān)固;③斑禿區(qū)域頭皮顏色正常，無(wú)炎癥反應(yīng)或瘢痕、萎縮現(xiàn)象;④拔發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性;⑤假性斑禿或頭癬、梅毒及麻風(fēng)所致脫發(fā)者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知、精神異常;②近期有其他用藥治療或治療史;③依從性較差，無(wú)法堅(jiān)持用藥者。

1.3 方法：對(duì)照組僅予以5%外涂米諾地爾治療，2次/天，涂抹完后在斑禿區(qū)域輕微按摩2～3 min，療程6周。聯(lián)合組患者接受10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合外用5%米諾地爾治療。選擇超脈沖二氧化碳激光治療儀[韓國(guó)（株）路創(chuàng)麗公司;型號(hào)eCO2Plus;國(guó)械注進(jìn)20173246670]。聯(lián)合組予以10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療，治療前局部消毒、麻醉，根據(jù)患者斑禿面積、耐受程度以及年齡等選擇治療參數(shù)，總體選擇標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)為波長(zhǎng)10 600 nm，單脈沖能量（15～17.5） mJ，點(diǎn)間距1 mm，覆蓋率2.89%，每2周重復(fù)1次激光治療，共治療3次。激光治療結(jié)束后外用米諾地爾，用法參照對(duì)照組。紅腫、疼痛明顯者予以冰敷。

1.4 觀察指標(biāo)：①于患者治療結(jié)束后參照Weiss提出的斑禿療效標(biāo)準(zhǔn)[9]行臨床效果評(píng)價(jià)。新發(fā)生長(zhǎng)且覆蓋全部脫發(fā)部位，毛發(fā)顏色、粗細(xì)與正常頭發(fā)相同，拔發(fā)試驗(yàn)陰性為I級(jí);斑禿區(qū)域新發(fā)生長(zhǎng)面積>50%，多數(shù)為毳毛，拔發(fā)試驗(yàn)陰性為Ⅱ級(jí);斑禿區(qū)域新發(fā)生長(zhǎng)面積10%～50%，分布不密集且生長(zhǎng)緩慢，拔發(fā)試驗(yàn)陰性或陽(yáng)性為Ⅲ級(jí);斑禿區(qū)域新發(fā)生長(zhǎng)<10%或無(wú)新發(fā)生長(zhǎng)甚至繼續(xù)脫發(fā)，拔發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性為Ⅳ級(jí)。臨床有效率=（I級(jí)+Ⅱ級(jí)）例數(shù)/總例數(shù)×100%;②分別于患者治療前后行毛發(fā)鏡檢查，比較兩組的毛囊密度、毛發(fā)密度及毳毛率情況;③炎癥因子水平：兩組于治療前、后抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml，于3 500 r/min速度離心10 min，取上清液，置于-20℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素12（IL-12）及白細(xì)胞介素18（IL-18），試劑盒均購(gòu)自美國(guó)賽默飛世爾公司。在微量反應(yīng)板每孔加入待檢標(biāo)本50μl，設(shè)陽(yáng)性、陰性對(duì)照各2孔，每孔加入陽(yáng)性（或陰性）對(duì)照各1滴，并設(shè)空白對(duì)照1孔;每孔加入酶結(jié)合物1滴（空白對(duì)照除外），充分混勻，封板，置37℃孵育30 min;棄去孔內(nèi)液體，洗滌液注滿各孔，靜置5 s，甩干，重復(fù)5次后拍干;每孔加顯色劑A液、B液各1滴，充分混勻，封板，置37℃孵育15 min;每孔加終止液1滴，充分混勻;用酶標(biāo)儀讀數(shù)，取波長(zhǎng)450 nm，先用空白孔校零，然后讀取各孔OD值;④統(tǒng)計(jì)患者不良反應(yīng)情況;⑤使用彩色數(shù)碼相機(jī)拍攝兩組患者治療前后的圖像，由患者根據(jù)圖像對(duì)治療后的美容效果進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示患者對(duì)美容效果越滿意。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，年齡、病程、斑禿面積、外周血T淋巴細(xì)胞及炎性因子水平、美容效果等計(jì)量資料用（xˉ±s）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后行配對(duì)樣本t檢驗(yàn);性別、治療效果及皮膚不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果：聯(lián)合組與對(duì)照組的臨床有效率分別為91.94%和79.03%，聯(lián)合組高于對(duì)照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.3 毛發(fā)鏡檢查結(jié)果：治療前，兩組的毛囊密度、毛發(fā)密度及毳毛率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療后，兩組的毛囊密度、毛發(fā)密度均較治療前提高，毳毛率較治療前下降（P<0.05），且聯(lián)合組的變化幅度大于對(duì)照組（P<0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

2.4 炎癥因子水平：治療前，兩組的炎癥因子各指標(biāo)水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的IFN-γ、TNF-α、IL-12以及IL-18均低于治療前（P<0.05），且聯(lián)合組上述指標(biāo)較對(duì)照組更低（P<0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)：兩組刺激性皮炎、炎性紅斑以及局部瘙癢脫屑等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 美容效果：治療前聯(lián)合組患者的美容效果評(píng)分為（2.58±0.47）分，對(duì)照組為（2.63±0.39）分，兩組比較無(wú)明顯差異（t=0.645， P=0.520>0.05）。治療后觀察組的美容效果評(píng)分為（7.58±0.66）分，顯著高于對(duì)照組為（5.55±0.78）分（t=15.644， P=0.000<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。典型病例治療前后見(jiàn)圖1。

3? 討論

斑禿屬于非瘢痕性的炎性脫發(fā)疾患，可反復(fù)發(fā)作，少數(shù)病程可遷延數(shù)年或數(shù)十年。在當(dāng)今追求外觀與美感的社會(huì)，大眾對(duì)于發(fā)型和發(fā)量的多少尤為在意，斑禿的出現(xiàn)不僅影響患者的外在形象，還會(huì)對(duì)患者的身心以及社會(huì)工作活動(dòng)均產(chǎn)生不良的影響，因此該病的治療對(duì)于斑禿患者顯得十分迫切與必要。

鐘江等認(rèn)為[10]，單一的方法治療斑禿效果差且見(jiàn)效較慢，故臨床對(duì)于該病主張聯(lián)合治療。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組臨床治療有效率高于對(duì)照組，其毛囊密度、毛發(fā)密度均高于對(duì)照組，毳毛率低于對(duì)照組，提示10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療效果明顯優(yōu)于單一的米諾地爾外用，可明顯促進(jìn)毛囊毛發(fā)的生長(zhǎng)。米諾地爾是一種外周血管擴(kuò)張藥，其治療斑禿的機(jī)制在于：①促進(jìn)頭皮毛細(xì)血管形成，增加局部血流量，從而改善毛囊周圍微循環(huán);②直接刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖與分化，促使原本處于休止期的毛囊向生長(zhǎng)期轉(zhuǎn)化;③抑制T細(xì)胞的浸潤(rùn)，使原有毛囊肥大。但米諾地爾經(jīng)皮吸收率較低約為2%[11]，故如何提高米諾地爾經(jīng)皮吸收率是提高斑禿臨床療效的關(guān)鍵。Issa等人[12]對(duì)2例斑禿患者行二氧化碳激光處理皮損、外用曲安奈德溶液，僅治療1次后就發(fā)現(xiàn)斑禿區(qū)域緩解明顯，表明點(diǎn)陣激光結(jié)合外用藥物涂抹在斑禿患者的治療中效果確切。另外，激光的使用對(duì)皮膚而言為一種可逆的微小損傷，其可促進(jìn)血管的生成，加速局部血流，進(jìn)而加速毛發(fā)的生長(zhǎng)[13]。單一使用米諾地爾的起效時(shí)間約3個(gè)月，并隨時(shí)間的增加其療效增強(qiáng)，約半年可達(dá)到較好的效果效，治療周期較為漫長(zhǎng)，受患者依從性的影響較大。本研究中將10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療斑禿，僅6周患者的斑禿就得到明顯改善，提示激光與藥物外用聯(lián)合治療可縮短斑禿患者的療程，這可能與外用藥物與激光兩者聯(lián)合，協(xié)同發(fā)揮作用有關(guān)。激光的使用可對(duì)頭皮組織產(chǎn)生氣化剝脫，穿透表皮的角質(zhì)層到達(dá)真皮層，在斑禿區(qū)域形成微熱治療孔道，有助于提高藥物的滲透與穿透度，加快米諾地爾的經(jīng)皮吸收有關(guān)。研究顯示[14]，某些炎性細(xì)胞因子在斑禿的發(fā)病及病情進(jìn)展中具有重要作用，若在斑禿的常規(guī)治療過(guò)程中及時(shí)有效控制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，對(duì)于提高斑禿的療效可能大有裨益。斑禿為一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)并累及毛囊器官的自身免疫性疾病，CD4+T細(xì)胞能夠分泌IFN-γ、TNF-α等促進(jìn)免疫反應(yīng)的Th1類細(xì)胞因子和IL -12、IL-18等抑制免疫反應(yīng)的Th2類細(xì)胞因子[15]。Th1類細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，一方面能夠增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)，致使毛囊組織受到的自身免疫反應(yīng)攻擊加重，不利于毛發(fā)生長(zhǎng)[16];另一方面，過(guò)高濃度的白細(xì)胞介素、TNF-α具有或輕或重的毛囊損傷效應(yīng)，從而直接抑制毛發(fā)生長(zhǎng)的過(guò)程。Th2類細(xì)胞因子的直接作用是抑制Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，當(dāng)其表達(dá)不足時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而間接參與毛囊的損傷過(guò)程。本研究中聯(lián)合組治療后的IFN-γ、TNF-α、IL-12以及IL-18均低于對(duì)照組，提示10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療能夠改善斑禿患者機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌與合成。點(diǎn)陣CO2激光穿透較深，可形成細(xì)小微孔而成為透皮給藥的通道，輔助外用藥物透皮傳輸，從而進(jìn)入毛囊部位，在斑禿區(qū)域局部發(fā)揮作用。同時(shí)低能量密度點(diǎn)陣CO2激光能夠直接刺激周圍組織，調(diào)節(jié)炎癥通道，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞調(diào)亡，使得毛囊周圍的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減少，促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)。本研究中兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)明顯差異，且聯(lián)合組的美容效果優(yōu)于對(duì)照組，提示10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療斑禿，安全系數(shù)較高，美容效果令患者較為滿意。本研究中患者不良反應(yīng)主要集中于局部多毛與接觸性皮炎，這可能與患者使用米諾地爾方法不當(dāng)有關(guān)。部分患者存在斑禿明顯、脫發(fā)嚴(yán)重或著急恢復(fù)的心理，導(dǎo)致米諾地爾過(guò)量使用，但米諾地爾的吸收率不高，使用過(guò)多并不能帶來(lái)效果的提升，進(jìn)而導(dǎo)致多毛等副作用概率增加;另外，患者在使用、涂抹米諾地爾時(shí)將藥液沾染到身體其他部位，或者在使用藥物后沒(méi)有及時(shí)洗手、用沾有藥液的手觸碰到臉部或其他部位，均會(huì)引發(fā)多毛癥，故在斑禿患者治療期間，臨床工作者需要指導(dǎo)患者正確掌握用藥方法。

綜上所述，將10 600 nm超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾應(yīng)用于斑禿患者的治療中，效果突出，能夠促進(jìn)斑禿部位毛囊以及毛發(fā)的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的合成與分泌，降低炎癥反應(yīng)，安全性好，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

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[收稿日期]2021-02-22

本文引用格式：張嘉，魏晉陽(yáng)，鄭瑞，等.超脈沖點(diǎn)陣CO2激光聯(lián)合米諾地爾治療斑禿療效研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（1）：49-53.