黃文彥 康郁林

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院腎臟風濕科（上海 200062）

腎小管疾病是由于各種原發(fā)和/或繼發(fā)因素導致腎小管結構、功能及細胞代謝異常，從而引起以機體水電解質代謝失衡、酸堿平衡紊亂、尿量改變、生長發(fā)育異常、骨骼發(fā)育障礙等為臨床特征的一類疾病[1-2]。腎小管及小管間質占腎臟實質80%以上，腎小管細胞富含大量線粒體，能量代謝豐富，且具有較強的自我更新修復能力以及功能代償作用，故一方面腎小管極易受損，如感染、藥物、疾病、炎癥、缺血缺氧等易引起繼發(fā)性腎小管損傷（尤其是急性腎小管損傷），另一方面腎小管具備快速修復能力，因此腎小管疾病的及時發(fā)現及治療非常重要。

在兒科，對原發(fā)性腎小管疾病的認識相對較為成熟并有相關流行病學資料，而繼發(fā)性腎小管疾病的流行病學國內外尚缺乏詳細數據。兒童腎小管疾病臨床表現多樣化，缺乏特異性癥狀，疾病呈緩慢進展狀態(tài)，實驗室檢測方法有限。上海市兒童醫(yī)院腎臟風濕科于2022年9月對中國兒童腎小管疾病的臨床診治現狀進行了調查，受訪醫(yī)師共177 人，涵蓋了中國大陸各個省份與直轄市，結果發(fā)現：①僅20.34%的受訪者認為自身具有豐富的腎小管疾病診治經驗。②腎小管疾病首診于腎臟?？频谋壤停?0.45%的受訪者認為首診比例僅為0～25%。③患兒就診的臨床表現主要包括生長發(fā)育落后(87.57%)、多飲多尿(72.88%)、電解質紊亂等實驗室檢查異常(65.54%)和乏力(40.68%)。④63.28%的受訪者認為自身診治的腎小管疾病患兒治療效果理想，認為改善一般的比例占31.07%，改善不理想的占5.65%。⑤關于腎小管疾病臨床診治難度大的原因，認為患兒數量少、臨床經驗積累不足占89.83%；認為發(fā)病機制復雜，難以掌握的占81.36%；患者癥狀隱匿，錯過最佳治療時期的80.23%；腎小管功能評價措施缺乏79.1%。提示人們對該類疾病的認識有待提高。此外絕大多數原發(fā)性腎小管疾病的發(fā)病率較低，多為罕見及少見疾病，目前尚無公認的歸類方法和人口學資料，這也為該類疾病的早期診斷和及時干預增加了難度。近年來隨著醫(yī)學實踐和認識增加，尤其分子生物學技術的發(fā)展，腎小管疾病的病因被逐漸認識，為更好地掌握各類腎小管疾病的臨床診治思路提供了新的方法[3]。

1 腎小管疾病分類

腎小管疾病目前尚無國際統(tǒng)一分類方法，臨床上多根據臨床癥狀特征結合腎小管病變部位，或結合病理生理機制進行分類，如腎小管酸中毒（近端/遠端）、腎性糖尿、失鹽性腎小管疾病等；也有根據首先報道者進行命名，如Fanconni 綜合征、Dent病、Bartter 綜合征、Gitelman 綜合征、Liddle 綜合征等[4-6]。統(tǒng)一規(guī)范的分類有助于該類疾病的診治。筆者將腎小管疾病根據病程、病因、累及部位、物質轉運障礙類型以及人類基因組組織（Human Genome Organisation，HUGO）的統(tǒng)一命名進行分類，以期加深對腎小管疾病的認識[7-8]。

1.1 按病程分類

分為急性和慢性腎小管疾病。急性腎小管疾病主要為急性腎小管損傷、炎癥或壞死，輕重不等，多數隨病因去除而緩解以及腎小管本身功能代償而表現亞臨床型。原因主要包括：①缺血缺氧。如失血性休克、消化道丟失(嘔吐、腹瀉等)、大面積燒傷、使用過量利尿劑等引起細胞外液減少，腎病綜合征、心源性休克、過敏性休克、梗阻性休克等有效血容量減少，血管病變因素（如血栓性微血管?。┑?，上述因素可導致腎小管缺血缺氧，繼發(fā)急性腎小管壞死。②其他。藥物(非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類、順鉑、環(huán)孢素、他克莫司、兩性霉素B、含碘造影劑和部分中草藥等)、毒物(有機溶劑、蛇毒等)、重金屬中毒、血型不合等病因引起的血管內溶血，腫瘤細胞溶解綜合征等也可導致急性腎小管壞死[9-10]。急性腎小管壞死引起急性腎損傷，短期內致腎功能惡化和電解質異常，甚至危及生命。

慢性腎小管疾病是由各種基因缺陷、自身免疫性疾病、藥物毒物長期作用等導致慢性腎小管損傷或功能障礙?；蜃儺悓е碌母黝惸I小管疾病已逐漸被揭示，如Bartter綜合征、Gitelman綜合征、Dent病和腎小管酸中毒等。腎小管疾病也常繼發(fā)于干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等各類自身免疫性疾病。

1.2 按病因分類

分為原發(fā)性和繼發(fā)性腎小管疾病兩類。原發(fā)性腎小管疾病是因腎小管本身結構、功能異常所致，絕大多數為基因變異或特發(fā)性因素所致，也是兒童腎小管疾病常見的類型。該類患兒往往起病年齡?。ㄉ儆醒永m(xù)至成人發(fā)病者）或伴有明確的疾病家族史，基因檢測能明確致病基因，包括腎小管酸中毒、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、腎性尿崩癥、低磷性佝僂病、Fanconi 綜合征、Lowe 綜合征、Bartter 綜合征、Gitelman 綜合征、Liddle 綜合征、胱氨酸尿癥、假性醛固酮減少癥、高草酸尿癥、腎單位消耗相關綜合征和常染色體顯性遺傳性腎小管間質腎病等[4-6,11-14]。

繼發(fā)性腎小管疾病是指繼發(fā)于全身其他疾病或理化因素所致的腎小管功能異常，包括遺傳代謝疾病、免疫性疾病、腫瘤、感染、藥物、毒物、重金屬和缺血缺氧等炎癥及有害刺激的影響。其臨床表現根據腎小管損傷部位、功能損傷程度不同而各異，但往往與原發(fā)性腎小管疾病癥狀相互重疊或不典型而難以鑒別。

1.3 按累及腎小管部位分類

分為近端、髓袢和遠端腎小管疾病。腎小管不同部位的功能存在差異，如近端腎小管是水、鈉、鉀、氯、鈣、氨基酸、葡萄糖和低分子蛋白等物質的主要吸收部位，也是最易出現功能障礙的部位。

1.3.1 近端腎小管功能障礙性疾病 ①原發(fā)性腎性糖尿，累及近端腎小管，與鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）編碼基因可溶性載體家族5成員2（solute carrier family 5 member 2，SLC5A2）變異有關[11,14]。②原發(fā)性腎性氨基酸尿，由近端腎小管氨基酸轉運蛋白的編碼基因變異所致，如賴氨酸尿蛋白不耐受癥致病基因為SLC7A7；Hartnup病的致病基因是SLC6A19，編碼Na+-依賴中性氨基酸轉運蛋白B0AT1；亞氨基甘氨酸尿病涉及編碼質子依賴的氨基酸轉運蛋白PAT 2基因SLC 36 A 2、編碼鈉依賴的亞氨酸轉運子SIT 1基因SLC 6 A 20以及編碼Na+-依賴的中性氨基酸轉運子B0AT 1 的基因SLC 6 A 19；二羧基氨基酸尿由編碼興奮性氨基酸轉運蛋白EAAT 3 的SLC 1 A 1基因功能變異所致等[12,15-16]。③近端腎小管酸中毒，是一種因近端腎小管重吸收碳酸氫鹽障礙引起的以持續(xù)性代謝性酸中毒為主要表現的臨床綜合征。原發(fā)性近端腎小管酸中毒與近端腎小管調控HCO3-重吸收相關的轉運蛋白變異所致，如編碼小管基側膜蛋白鈉碳酸氫鹽共轉運子（NBCe 1）的SLC 4 A 4基因。④胱氨酸尿，因胱氨酸和部分二堿基氨基酸(如賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸) 在近端腎小管或胃腸道重吸收和轉運障礙導致的代謝障礙，與SLC 3 A 1和SLC 7 A 9基因變異相關。其中SLC 3 A 1編碼rBAT，是正常轉運胱氨酸和二堿基氨基酸所需的蛋白質；編碼氨基酸轉運體B0AT 的SLC 7 A 9基因缺陷也可導致該病。⑤Dent 病，由CLCN 5基因及OCRL 1基因變異所致。CLCN5基因變異引起氯離子通道蛋白CLC-5 結構和功能異常，近端腎小管細胞胞吞和重吸收功能障礙。OCRL 1基因編碼脂酰肌醇4，5-二磷酸5-磷酸酶，該酶水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP 2），PIP 2 屬于跨膜蛋白，在近端腎小管上皮細胞內，主要分布于高爾基復合體和溶酶體，也可分布于早期內吞體，具有跨膜轉運調節(jié)作用，參與內吞作用，OCRL1基因變異導致近端腎小管對低分子蛋白的重吸收功能發(fā)生障礙，此外OCRL 1功能異常時，TRPV6介導的Ca2+重吸收增加，尿鈣排泄增多[17]。⑥Lowe綜合征，是一種罕見的X連鎖隱性遺傳性疾病，OCRL1基因變異，可累及近端腎小管[18]。

1.3.2 累及髓袢的腎小管疾病 包括Bartter 綜合征、HELIX 綜合征、家族性低鎂血癥、低鎂血癥伴抽搐精神障礙、EAST 綜合征等[5-6,19-20]。

1.3.3 遠端腎小管功能障礙性疾病 ①遠端腎小管酸中毒（dRTA），為遠端腎小管泌氫功能障礙引起的以持續(xù)性代謝性酸中毒為主要表現的臨床綜合征[21-22]。原發(fā)性遠端腎小管酸中毒分為兩種類型，一種是常染色體隱性遺傳dRTA，常見致病基因有ATP 6 V 1 B 1、ATP 6 V 0 A 4、SLC 4 A 1；二是常染色體顯性遺傳dRTA，常見致病基因為SLC 4 A 1。②Gitelman綜合征，系低鉀失鹽性腎小管疾病，病變部位位于遠端小管，由SLC 12 A 3基因變異致編碼鈉-氯協(xié)同轉運蛋白(NCCT）功能障礙[5-7]。

1.3.4 腎小管多部位累及的疾病 ①遺傳性假性醛固酮增多癥(Liddle綜合征)，由編碼遠端小管及集合管的上皮鈉通道(ENaC）基因變異所致，致病基因包括SCNN 1 A、SCNN 1 B和SCNN 1 G基因，因鈉通道過度激活，鈉重吸收增加，表現為頑固性高血壓、低血鉀及代謝性堿中毒等[23]。② 假性醛固酮減少癥，I型假性醛固酮減少癥(PHA-I）與遠端小管和集合管ENaC 的編碼基因SCNN 1 A、SCNN 1 B和SCNN 1 G變異有關，引起該通道失活；Ⅱ型假性醛固酮減少癥(PHA-Ⅱ）與表達在遠端小管和集合管的WNK1和WNK4編碼變異有關，引起Na+、Cl-重吸收增加，血容量擴張，產生高血壓并伴有K+分泌功能障礙[24]。③腎性尿崩癥，系抗利尿激素(也稱為精氨酸血管加壓素，AVP)分泌和釋放完全缺乏或部分缺乏，抑或腎臟對AVP不敏感，導致腎小管對水回吸收功能障礙，AVP 受體主要分布在髓袢升支粗段及集合管上皮細胞[25]。④原發(fā)性高草酸尿癥，系先天性乙醛酸代謝異常引起肝臟內草酸鹽產生過多，導致系統(tǒng)損傷以及腎小管及間質病變。

1.4 按腎小管物質轉運障礙類型分類

腎小管在水、電解質、氨基酸、葡萄糖、低分子蛋白、酸堿平衡等方面發(fā)揮了重要的重吸收及調節(jié)作用。因此根據相應物質轉運障礙類型分為①失鹽性腎小管疾病，為兒童最多見的原發(fā)性腎小管疾病之一，表現為低鉀、低磷、低鎂、低鈣性腎小管疾病，常伴有明顯酸堿平衡紊亂，生長發(fā)育及骨骼異常、腎臟鈣鹽沉積、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）異常表現；②酸堿平衡紊亂性腎小管疾病：也是最常見的兒童原發(fā)性腎小管疾病，包括原發(fā)性腎小管酸中毒、原發(fā)性腎小管堿中毒；③濃縮功能異常，以多飲多尿為表現包括腎性尿崩癥、Gitelman綜合征、髓質囊性相關性疾?。∟PHP-RC）等；④大分子營養(yǎng)物質轉運異常，多發(fā)生近端小管，如腎性糖尿、腎性氨基酸尿、胱氨酸尿、黑尿癥等。

1.5 按HUGO統(tǒng)一命名分類

隨著人類基因組計劃的完成以及對人體組織物質轉運的認識，HUGO 將人類物質轉運體進行了統(tǒng)一命名。如溶質轉運體（solute carrier,SLC）根據轉運物質不同及發(fā)現先后命名SLC 1～SLC 65，并有新的更新，近來有作者提出按照該命名體系進行腎小管疾病統(tǒng)一分類避免混淆，有一定的可取性。如SLC 12 家族為編碼電中性陽離子耦聯(lián)氯離子共轉運體，在維持細胞內外氯離子平衡及相關細胞生理過程起著至關重要的作用，SLC 12 家族由9個成員組成(A 1～A 9)，其中腎小管特異性表達的為SLC12A1基因編碼的NKCC2（Na+-K+-2Cl-共轉子）以及SLC 12 A 3基因編碼的NCC（Na+-Cl-交換子），分別分布于髓袢升支粗段上皮細胞頂膜和遠端小管，SLC 12 A 1基因變異引起典型Bartter 綜合征，而SLCA3基因變異則導致Gilteman綜合征，統(tǒng)稱為SLC12相關性腎小管疾病。以此類推，SLC4相關腎小管疾病、SLC5相關性腎小管疾病等[7-8]。

2 重視腎小管疾病的早期識別

腎小管疾病的臨床癥狀不典型，起病隱匿，因此，該類疾病的早期識別較為困難。但結合腎小管功能特征以及生理特點，臨床上注重以下三方面有助于疾病的早期診斷。

2.1 重視腎小管疾病相關的早期表現

腎小管疾病臨床癥狀雖不典型，但仔細進行癥狀詢問與觀察，并開展詳細的體格檢查，有助于其早期診斷。腎小管主要功能包括水電解質、酸堿平衡調節(jié)，物質轉運（氨基酸、低分子蛋白、葡萄糖、磷酸鹽等物質），內分泌等。臨床上早期癥狀往往以上述一種和/或多種功能障礙為表現，如①長期多飲多尿，尤其夜間多尿、尿頻、固定或低比重尿需要注意排除腎小管及小管間質疾??；②乏力、電解質紊亂，低鉀性失鹽腎小管疾病為兒童最常見的腎小管疾病，表現為乏力、脫水、嘔心嘔吐等，尤其在感染或腹瀉時加劇，因此，對于經常乏力且低鉀血癥患者不僅僅停留于癥狀短暫糾正，更需要警惕腎小管疾病的可能；③生長發(fā)育落后或佝僂病，亦不可單純地認為系內分泌疾病或營養(yǎng)不良所致，腎小管疾病也是重要的致病因素。此外，特殊面容存在于部分腎小管疾病患兒，如I型Bartter綜合征患兒可表現為三角面容、前額突出、大眼睛和嘴角下垂等。癥狀和體征的觀察往往是早期診斷的關鍵。

2.2 建立健全腎小管相關實驗室與影像學檢查

在臨床工作中，許多腎小管疾病是在體檢或者因其他疾病就診進行實驗室檢查時意外發(fā)現并診斷，然而目前兒童腎小管相關實驗室檢測手段有限，且解讀不規(guī)范或常被疏忽，因此開展兒童常規(guī)及特殊腎小管疾病相關檢查可利于腎小管疾病早期發(fā)現。①重視兒童腎小管常規(guī)檢查規(guī)范及解讀，尿常規(guī)及普通尿沉渣檢查為早期發(fā)現腎小球及腎小管疾病最簡便易行的方法，但臨床實踐中常常被忽略，尤其在初步判斷是否存在腎小管疾病時除尿蛋白、尿紅細胞、白細胞等外，尿比重、尿糖、尿結晶、尿嗜酸性細胞、管型尿等非常關鍵，應規(guī)范解讀；②建立健全兒童腎小管功能及特殊腎小管檢查，包括近端小管功能（尿糖、尿氨基酸、尿β 2-微球旦白、尿α 2微球蛋白、尿NAG 等）、遠端小管功能（尿比重、尿滲透壓、濃縮稀釋功能、尿酸化功能）、濃縮稀釋試驗（3 h尿比重試驗、晝夜尿比重試驗莫氏試驗）、尿滲透壓測定、尿酸化功能實驗、尿電解質及物質排泄分數測定等；③腎小管特殊功能檢查，如新型近端腎小管損傷生物標志物NGAL、KIM-1、TIMP-2、IGFBP-7，髓袢損傷標志物UMOD，尿結晶成分分析，以及特殊物質成分鑒定等；④分子診斷平臺建立，分子診斷技術發(fā)展及推廣有助于原發(fā)性腎小管疾病精準診斷，同時需強調功能驗證以減少誤診。

2.3 詳細詢問病史

應詳細詢問患兒的疾病家族史、母親孕期情況和個人史，從病史詢問中了解腎小管疾病早期表現。絕大多數原發(fā)性腎小管疾病系先天/遺傳性疾病，與基因變異或胚胎發(fā)育異常相關。腎小管疾病陽性家族史（如腎性糖尿、佝僂病、低鉀血癥等），妊娠期母親感染、藥物使用史，胎兒期羊水情況（部分如Bartter 綜合征等腎小管疾病出現羊水過多）等均與腎小管疾病發(fā)生有關。此外，注意患兒生活習慣（如失鹽性腎小管疾病患兒常有咸性食物嗜好）以及其他畸形或障礙（腎小管疾病多伴有生長發(fā)育障礙，甚至神經系統(tǒng)發(fā)育障礙或其他發(fā)育畸形）。

總之，腎小管疾病為兒童常見疾病，早期診斷不僅需要詳細地追問病史，也要仔細觀察患兒臨床癥狀與體征，開展細致合理的實驗室和影像學檢查。此外，由于腎小管疾病患兒早期可能因為生長發(fā)育落后、佝僂病、骨骼異常、多飲多尿和乏力而就診于內分泌科、兒童保健科、神經內科、消化科、骨科等多個科室，因此，多學科合作對早期診斷腎小管疾病十分有益。