石建文 鄧正棟 王劍明

遠(yuǎn)端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,DCC)是指膽囊管和肝總管交界處以下的膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，占膽管癌的20%～40%[1]。根治性手術(shù)切除是DCC病人獲得治愈的唯一手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高，5年總生存率僅為27%[2]。有效的術(shù)后輔助治療對(duì)改善DCC病人的預(yù)后尤為重要。目前，術(shù)后輔助化療在治療DCC中的臨床效果仍存在爭(zhēng)議。探究DCC根治術(shù)后輔助化療的臨床療效、明確術(shù)后輔助化療的潛在獲益人群對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，分析DCC切除術(shù)后輔助化療的臨床療效。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

這是一項(xiàng)基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性研究，所有數(shù)據(jù)獲取前已獲得美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)15906-Nov2020)。通過(guò)SEER*Stat8.3.9軟件收集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010年至2015年的DCC病人資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理檢查結(jié)果為DCC；(2)進(jìn)行根治性手術(shù)治療；(3)遠(yuǎn)端膽管為原發(fā)腫瘤部位。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡；術(shù)前接受放化療；手術(shù)方式不明；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；化療、放療、病理類(lèi)型、腫瘤大小等信息不全。采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版TNM分期系統(tǒng)，篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)病例資料篩選流程圖

二、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并應(yīng)用 Log-rank檢驗(yàn)比較曲線差異。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果用HR(95%CI)表示。采用傾向評(píng)分匹配(PSM)將術(shù)后化療組和單純手術(shù)組按1∶1進(jìn)行匹配[8]，組間變量差異采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估并根據(jù)TNM分期(ⅠA、ⅠB、ⅡA及ⅡB)、腫瘤分化程度(高分化、中分化、低/未分化)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移進(jìn)行亞組分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.DCC病人基線特征：共納入455例行根治性手術(shù)治療的DCC病人信息。傾向得分匹配前數(shù)據(jù)顯示，術(shù)后化療組(243例)和單純手術(shù)組(212例)病人在TNM分期、輔助放療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡等變量存在顯著差異(均P<0.05)。傾向得分匹配后，術(shù)后化療組(80例)和單純手術(shù)組(80例)病人所有基線特征分布均衡(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 遠(yuǎn)端膽管癌病人傾向評(píng)分匹配結(jié)果(例)

2.PSM后輔助化療對(duì)DCC病人預(yù)后的影響：PSM匹配后,術(shù)后化療組和單純手術(shù)組病人3年生存率分別為71.3% 和 43.8%，中位生存時(shí)間分別為42.0個(gè)月和 35.0個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Cox單因素預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期、輔助化療、N分期可能影響DCC病人的生存預(yù)后(P<0.05)。見(jiàn)表2。將上述有意義的變量納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNM分期、輔助化療是DCC術(shù)后病人預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 PSM匹配后單因素分析結(jié)果

表3 PSM匹配后多因素分析結(jié)果

3.PSM后化療療效的亞組分析：TNM分期亞組分析結(jié)果顯示，Ⅱ期DCC病人均可以從術(shù)后輔助化療中獲益，術(shù)后化療組 3年存活率與中位生存時(shí)間均高于單純手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。由于Ⅲ期病人病例數(shù)較少，此次不納入研究。

表4 PSM后不同TNM分期DCC病人術(shù)后化療對(duì)生存預(yù)后的影響

腫瘤分化亞組分析結(jié)果顯示，腫瘤高分化病人未能從術(shù)后化療中獲益(P>0.05)；而腫瘤中低分化/未分化病人中，化療組3年存活率與中位生存時(shí)間均高于單純手術(shù)組，分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 PSM后腫瘤不同分化程度DCC病人術(shù)后化療對(duì)生存預(yù)后的影響

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCC病人中，術(shù)后化療組 3年存活率與中位生存時(shí)間顯著高于單純手術(shù)組(P<0.05)，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人可以從術(shù)后輔助化療中獲益；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性病人未能從術(shù)后化療中獲益(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 PSM后是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DCC病人術(shù)后化療對(duì)生存預(yù)后的影響

討論

DCC是一種高度惡性的消化道腫瘤。盡管采取積極的手術(shù)治療，遠(yuǎn)期預(yù)后仍不理想。多項(xiàng)研究表明，膽管癌病人術(shù)后輔助治療有利于延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存期。但遠(yuǎn)端膽管癌術(shù)后輔助化療的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中455例DCC病人的臨床資料，使用PSM，證實(shí)了DCC切除術(shù)后術(shù)后輔助化療的臨床療效。

DCC術(shù)后病人的預(yù)后與多種因素有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，神經(jīng)周?chē)?rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、R0切除和腫瘤分化程度是病人5年生存率的重要預(yù)后因素，術(shù)后輔助化療不能改善預(yù)后[3]。Sahara等[4]報(bào)道，DCC根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)與R1切除、淋巴血管受累、中性細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值、總膽紅素峰值等相關(guān)。在本項(xiàng)研究中，TNM分期、N分期與術(shù)后輔助化療與DCC根治術(shù)后病人的預(yù)后顯著相關(guān)，輔助化療是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

吉西他濱、氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物是膽道腫瘤的重要化療藥物。目前，尚無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估術(shù)后輔助化療在DCC中的作用。現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究主要是單中心、小樣本病例的回顧性研究，且大部分研究對(duì)象并未針對(duì)DCC病人。美國(guó)約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)中心和韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)院研究報(bào)道了DCC術(shù)后接受輔助放化療是一種有效且可耐受的治療策略[5-6]。Kim等[7]研究發(fā)現(xiàn)，根治術(shù)后輔助化療或放化療可以明顯改善DCC病人的總生存期(OS)。Takahashi等[8]報(bào)道，DCC術(shù)后化療病人和單純手術(shù)病人的中位OS分別為1 171天、849天，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后輔助化療可以改善預(yù)后。DCC術(shù)后輔助化療的療效仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)PSM的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放化療可以改善肝門(mén)部膽管癌病人的中位OS，且具有高危風(fēng)險(xiǎn)特征(T3/T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴血管侵犯和中/低分化腫瘤)的人群往往更加受益。但DCC病人的中位OS沒(méi)有得到改善[9]。Wang等[10]和Ethun等[11]也得到了相似結(jié)論，術(shù)后輔助化療可提高胰腺癌、肝內(nèi)和肝門(mén)部膽管癌病人的遠(yuǎn)期生存期，但DCC病人無(wú)法從中獲益。最近法國(guó)一項(xiàng)多中心、PSM的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不能明顯改善DCC病人的OS[12]。上述研究療效的差異可能與研究對(duì)象選擇不同和缺乏標(biāo)準(zhǔn)的化療方案有關(guān)。本研究采用傾向評(píng)分匹配分析研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后化療組中位生存期較單純手術(shù)組長(zhǎng)7個(gè)月，術(shù)后輔助化療能夠顯著改善DCC病人預(yù)后。進(jìn)一步亞組分析現(xiàn)實(shí)，Ⅱ期、中低/未分化腫瘤及淋巴結(jié)陽(yáng)性的DCC病人可以從術(shù)后輔助化療中獲得生存收益。

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)PSM證實(shí)了DCC術(shù)后輔助化療的臨床療效，并通過(guò)亞組分析篩選出輔助化療的潛在受益人群，有利于腫瘤個(gè)體化治療并減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本研究仍存在以下不足：首先，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)缺少化療的具體方案，可能會(huì)對(duì)本研究的準(zhǔn)確性造成影響；其次，納入人群主要來(lái)自美洲，本研究結(jié)果不能完全說(shuō)明我國(guó)DCC病人的輔助化療的受益情況。因此，本研究的結(jié)果需要在臨床應(yīng)用前還需要進(jìn)一步通過(guò)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。