羅朝霞 夏輝 龔昭 姚磊

在全球范圍內(nèi)，原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)是一種較常見的惡性腫瘤，我國(guó)肝癌的發(fā)病率位居惡性腫瘤的第5位，死亡人數(shù)位居第2位[1]。原發(fā)性肝癌起病隱匿，大多數(shù)病人初診時(shí)已屬于中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除治療的最佳時(shí)機(jī)。目前，國(guó)內(nèi)外指南推薦的肝癌姑息治療和轉(zhuǎn)化治療的方法之一是肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)聯(lián)合靶向藥物治療[2]。本研究對(duì)臨床上使用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)進(jìn)行安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

1.通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、ClinicalTrials.gov，收集從2015年1月1日～2021年7月25日關(guān)于TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照研究。無(wú)語(yǔ)種限制。采用的檢索方式是主題詞和自由詞相結(jié)合同時(shí)進(jìn)行，主要檢索詞為：肝癌、肝細(xì)胞癌、肝腫瘤、肝動(dòng)脈化療栓塞、阿帕替尼、艾坦；Liver Neoplasms、Hepatic Carcinoma、liver cancer、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、apatinib。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：納入的研究是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2) 研究對(duì)象：經(jīng)影像學(xué)(超聲、CT、磁共振)或病理穿刺確診為中晚期肝癌；KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；既往無(wú)手術(shù)史或局部治療史。(3)治療措施：聯(lián)合組采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，阿帕替尼的起始劑量及時(shí)間不限；非聯(lián)合組采用TACE治療；兩組TACE的治療次數(shù)不限。(4)結(jié)局指標(biāo) ：主要結(jié)局指標(biāo)為客觀緩解率(ORR)：根據(jù)mRECIST評(píng)估腫瘤反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)變化(SD)、進(jìn)展(PD)；ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo)為半年生存率，1年生存率，2年生存率，不良反應(yīng)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：干預(yù)措施不是阿帕替尼聯(lián)合TACE與TACE的對(duì)比，或存在其他干預(yù)措施；非隨機(jī)對(duì)照研究；結(jié)局指標(biāo)不符合限定；重復(fù)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、護(hù)理文獻(xiàn)、會(huì)議摘要、數(shù)據(jù)不完整。

二、方法

文獻(xiàn)的檢索、篩選、閱讀和提取資料均由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，進(jìn)行討論或者由第三方研究者給出意見。資料提取的主要內(nèi)容包括：研究者的信息、各項(xiàng)研究研究對(duì)象的一般資料(如年齡、性別、腫瘤的初始直徑等)、具體干預(yù)措施以及相關(guān)觀察指標(biāo)等。

利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)隨機(jī)分配方法；(2)分配方案隱蔽：是否嚴(yán)格執(zhí)行了隨機(jī)數(shù)字的結(jié)果；(3)是否采用盲法(受試者、研究者、評(píng)估者)；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(5)是否選擇性報(bào)告結(jié)果；(6)其他偏倚來(lái)源。針對(duì)所有納入研究對(duì)以上6項(xiàng)做出“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”的評(píng)價(jià)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得初始文獻(xiàn)152篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)71篇，閱讀題目、摘要、全文后最終納入20篇文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià):最終納入的20篇文獻(xiàn)都是隨機(jī)對(duì)照研究[3-22]，共1 373例病人，實(shí)驗(yàn)組687例，對(duì)照組686例，20項(xiàng)研究的基本特征見圖2，資料均具有一致性，存在可比性。其中有8篇文獻(xiàn)明確指出分組方法是隨機(jī)數(shù)字表法，1篇隨機(jī)抽簽。另外11篇未明確指出隨機(jī)分配方案；1篇文獻(xiàn)明確指出實(shí)行雙盲；其余文獻(xiàn)未明確指出盲法；1篇文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組有2例退組。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

圖2 納入文獻(xiàn)的基本情況

3.Meta分析結(jié)果:(1)兩種治療方法的ORR比較:共納入20個(gè)研究[3-22]，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，20個(gè)研究匯總的RR值為1.77，95%置信區(qū)間為1.56～2.00，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖3。(2)兩種治療方法的生存率比較:關(guān)于6個(gè)月生存率，納入4個(gè)研究[5,7,12,17]，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，6個(gè)月生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.09，95%CI 0.95-1.25，P>0.05)。關(guān)于1年生存率，共納入5個(gè)研究[5,12,18,20-21]，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，與非聯(lián)合組比較，聯(lián)合組的1年生存率有明顯提高(RR=1.36，95%CI 1.14～1.62，P<0.05)。 2年生存率共納入3個(gè)研究[5,18,20]，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，非聯(lián)合組相比較，聯(lián)合組的2年生存率有明顯提高(RR=1.47，95%CI 1.11～1.96，P<0.05)。(3)兩種治療方法不良反應(yīng)比較:將治療方法的不良反應(yīng)類型經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，聯(lián)合組的發(fā)熱(RR=0.86，95%CI 0.73～1.00，P=0.05)、腹痛(RR=0.74，95%CI 0.57～0.97，P<0.05)、骨髓抑制(RR=0.66，95%CI 0.45～0.99，P<0.05)低于非聯(lián)合組，聯(lián)合組的腹瀉(RR=1.68，95%CI 1.04～02.07，P<0.05)、高血壓(RR=5.79，95%CI 3.08～10.88，P<0.05)、蛋白尿(RR=14.69，95%CI 5.45～39.63，P<0.05)、手足綜合征(RR=16.59，95%CI 6.55～41.74，P<0.05)發(fā)生率顯著高于非聯(lián)合組。聯(lián)合組的惡心、嘔吐則與對(duì)照非聯(lián)合組無(wú)明顯差異(RR=0.79，95%CI 0.62～1.02，P>0.05)。(4)發(fā)表偏倚檢驗(yàn):通過(guò)繪制漏斗圖對(duì)ORR這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。兩組的ORR均位于95%CI中，散點(diǎn)分布不均勻?qū)ΨQ，提示存在發(fā)表偏倚可能。圖4。

圖3 兩組ORR的Meta分析

圖4 兩組ORR漏斗圖

討論

原發(fā)性肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率較高的惡行腫瘤之一。早期肝癌最佳的治療方案是手術(shù)治療，但約70%的病人確診時(shí)已是中晚期肝癌，錯(cuò)失了治療時(shí)機(jī)，預(yù)后不佳[23]。近年來(lái)，TACE的興起和發(fā)展使得肝癌治療的ORR不斷增高，在中晚期肝癌病人中，這一比例高達(dá)11.9%[23-24]。肝的雙重血供特性，使TACE遠(yuǎn)期療效并不理想，同時(shí)，TACE還可能通過(guò)促進(jìn)殘留癌組織誘導(dǎo)產(chǎn)生促血管生成分子。因此，越來(lái)越多的臨床醫(yī)生選擇TACE聯(lián)合抗血管生成的絡(luò)氨酸激酶抑制劑藥物。阿帕替尼聯(lián)合TACE治療作為當(dāng)下臨床工作中廣泛應(yīng)用的方案之一，其安全性和有效性尚無(wú)確切定論。本文運(yùn)用Meta分析收集相關(guān)文獻(xiàn)，旨在探索評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療肝癌的安全性與有效性,結(jié)果表明，對(duì)于原發(fā)性中晚期肝癌病人，TACE聯(lián)合阿帕替尼較單純的TACE治療可明顯提高病人的ORR、1年生存率與2年生存率，可減少病人骨髓抑制的發(fā)生率；但會(huì)在一定程度內(nèi)增加高血壓、蛋白尿、手足綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生率，不良反應(yīng)能耐受且均可通過(guò)調(diào)整藥物劑量或使用藥物對(duì)癥處理便得以緩解。

TACE和阿帕替尼連用可以減少病人骨髓抑制可能的原因分析如下：阿帕替尼的劑量、TACE中化療藥物及劑量使用不同對(duì)骨隨抑制程度不同，但肝臟為實(shí)質(zhì)性臟器在介人術(shù)后壞死組織較多，大量壞死組織吸收人血，與血液感染均能刺激骨髓造血功能增強(qiáng)，刺激造血的過(guò)程與化療藥所致的骨髓抑制作用同時(shí)存在，白細(xì)胞并不明顯降低，反而有一定的升高，表現(xiàn)為骨髓抑制減少；其結(jié)果及機(jī)制有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

本研究納入文獻(xiàn)同質(zhì)性良好，但仍具有以下局限性：(1)納入的研究大部分沒(méi)有提及具體的隨機(jī)分配方法、盲法、配隱藏情況等;(2)阿帕替尼的給藥劑量、給藥時(shí)間、給藥周期不統(tǒng)一；TACE中使用的材料和藥品也不盡相同，TACE的應(yīng)用次數(shù)沒(méi)有提及；(3)漏斗圖提示有可能存在發(fā)表偏倚；(4)所納入研究的樣本量不大。未來(lái)我們?nèi)孕枰M(jìn)行大樣本、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期的隨訪研究進(jìn)一步來(lái)證實(shí)，對(duì)藥品使用劑量及時(shí)間給出最合適的規(guī)范的同時(shí)探討TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的有效性及安全性，以便為臨床治療提供更有力的指導(dǎo)。