林思詩(shī)，陳波，周瑩，尤小寒，章建娜，陳薪薪，丁曉凱，張?bào)K，陳朝生

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 慢性腎臟病研究所，浙江 溫州 325035

近年來(lái)的研究表明，受人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)和環(huán)境因素等影響，全球腎臟疾病的構(gòu)成發(fā)生較大變化，不同地區(qū)的流行病學(xué)特征亦存在差異[1-5]。目前國(guó)內(nèi)已有報(bào)道近年中國(guó)北部[6]、南部[7]等地區(qū)腎臟疾病類型變遷的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腎臟疾病譜發(fā)生了較大改變，但國(guó)內(nèi)其他地區(qū)少有相關(guān)報(bào)道。本研究回顧性分析2009年10月至2019年9月近10年來(lái)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病理資料，分析溫州地區(qū)近十年腎臟疾病譜的構(gòu)成特征和流行病學(xué)趨勢(shì)，為臨床診治提供重要的資料和思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年10月至2019年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受腎臟病理檢查的患者共6 102例，排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎活檢病例的臨床或病理資料缺失；②無(wú)法明確診斷的腎活檢病例；③移植腎活檢；④腎活檢時(shí)年齡＜14歲；⑤重復(fù)腎活檢中病理診斷完全相同的非初次腎活檢病例。最終納入5 114例腎活檢病例。按前、后5年分為2個(gè)時(shí)間段，即2009年10月至2014年9月為第一階段（組1），2014年10月至2019年9月為第二階段（組2）。按照腎活檢時(shí)患者年齡分為4組，青少年組（14～24歲），青年組（25～44歲），中年組（45～59歲），老年組（≥60歲）。

1.2 腎活檢組織病理學(xué)檢查 所有腎活檢組織采用石蠟包埋、切片，行HE、PAS、Masson和直接免疫熒光染色。部分患者需特殊染色，如懷疑存在淀粉樣變的患者需要行剛果紅及高錳酸鉀染色。對(duì)所有腎臟活檢組織標(biāo)本進(jìn)行光鏡和免疫熒光檢查，大部分病例行電鏡檢查（占總標(biāo)本數(shù)的80%～90%，尤其對(duì)光鏡、免疫熒光檢查后診斷尚不明確的病例行進(jìn)一步的電鏡檢查）。

1.3 臨床病理診斷及分類 病理診斷參照WHO 1995年腎小球疾病組織學(xué)分型方案以及梅奧診所/腎臟病理學(xué)會(huì)2016年關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報(bào)告共識(shí)，分類如下：①原發(fā)性腎小球疾?。╬rimary glomerular disease, PGD）：包括原發(fā)性IgA腎?。↖gA nephropathy, IgAN）、微小病變性腎?。╩inimal change nephropathy, MCD）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）、膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）、系膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN）、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis, EnPGN）、膜增生性腎小球腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis,MPGN）、新月體性腎小球腎炎（crescentic glomerulonephritis, CreGN）、硬化性腎小球腎炎（sclerosing glomerulonephritis, SGN）、C1q腎病（C1q nephropathy, C1qGN）、C3腎小球病（C3 glomerulopathy, C3 GN）；②繼發(fā)性腎小球疾病（secondary glomerular disease, SGD）：主要分為免疫介導(dǎo)性疾病、腫瘤代謝性疾病、感染相關(guān)性疾病，其中免疫介導(dǎo)性疾病包括狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）、過(guò)敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、血管炎腎損害（renal damage caused by vasculitis, VAS）等，腫瘤代謝性疾病包括高血壓腎損害（hypertensive renal damage, HT）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）、腎淀粉樣變性（renal amyloidosis, AMY）、單克隆免疫球蛋白沉積?。╩onoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD）等，感染相關(guān)性疾病包括乙肝病毒相關(guān)性腎炎（HBV glomerulonephritis, HBVGN）、梅毒相關(guān)性腎炎等；③腎小管間質(zhì)疾?。╰ubular interstitial disease, TIN）：包括急性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、急性腎盂腎炎等；④遺傳性腎病（hereditary nephropathy,HN）：包括薄基底膜腎病、Alport綜合征、III型膠原腎小球病等；⑤其他腎?。喊ㄈ焉锵嚓P(guān)腎?。╬regnancy nephropathy, PN）、Castleman病腎損害等。需要指出的是，本研究將各種繼發(fā)性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為SGD，將家族遺傳性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為HN。不明原因引起的MPGN歸為PGD，繼發(fā)性因素引起的MPGN歸為相應(yīng)的SGD。本研究所包含的所有C3 GN均診斷為C3腎小球腎炎，不包含致密物沉積病（dense deposit disease, DDD）和其他類型的C3腎小球病。一份腎活檢組織標(biāo)本具有一種以上腎小球疾病診斷時(shí)，以第一診斷即引起腎臟損害的主要原因納入研究。老年定義為年齡≥60歲。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R4.0.3軟件[8]進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用±s描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用M（Q）描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類變量采用例數(shù)（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，分層組間比較采用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征 本研究納入5 114例腎活檢確診病例，患者年齡14～88歲，平均（42.8±15.3）歲，組1平均年齡（40.3±15.3）歲，組2平均年齡（44.8± 15.1）歲。組1和組2年齡和性別構(gòu)成見(jiàn)表1。腎活檢患者平均年齡隨時(shí)間變化逐漸升高，老年患者腎活檢比例由7.7%升至20.4%，見(jiàn)圖1。

表1 腎活檢患者的性別、年齡構(gòu)成[例（%）]

圖1 腎活檢年齡及老年患者構(gòu)成比隨時(shí)間的變化

2.2 腎臟疾病的構(gòu)成與演變 腎活檢病例中，PGD占76.9%，SGD占20.2%，TIN占2.1%，HN占0.5%，其他腎病占0.2%。PGD中以IgAN最常見(jiàn)，占PGD的48.5%。SGD中免疫介導(dǎo)性疾病占55.0%，腫瘤代謝性疾病占33.8%，感染相關(guān)性腎病占3.7%，其他病因未明的SGD占7.5%。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD所占比例升高（74.6%vs.78.8%，P=0.002），SGD（22.0%vs.18.9%，P=0.033）、HN（0.8%vs.0.3%，P=0.032）比例有所降低，TIN構(gòu)成無(wú)明顯差異，見(jiàn)圖2。其中，免疫介導(dǎo)性疾病相關(guān)的SGD所占比 例明顯下降，下降比例超過(guò)1/3（67.9%vs.43.1%，P＜0.001），腫瘤代謝性疾病所占比例升高（24.0%vs.44.4%，P＜0.001），見(jiàn)圖3。

圖2 腎小球疾病的病理類型構(gòu)成變化

圖3 SGD病理類型的構(gòu)成變遷

2.2.1 原發(fā)性腎臟疾病的構(gòu)成比變化：IgAN、MN、MCD、FSGS是四種最常見(jiàn)的PGD，IgAN的好發(fā)年齡段為青壯年，平均發(fā)病年齡37.8歲，MN的好發(fā)年齡段為中老年，平均發(fā)病年齡50.6歲，見(jiàn)圖4。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD中MN所占比例顯著升高（24.3%vs.36.8%，P＜0.001），IgAN（53.4%vs.44.9%，P=0.001）、MCD（13.1%vs.8.7%，P＜0.001）所占比例相對(duì)降低，見(jiàn)圖5。根據(jù)PGD的年齡分層分析顯示，與組1相比，組2在除14～24歲外的所有年齡段中MN所占比例均顯著升高，其中以45～59歲年齡段中的增長(zhǎng)幅度最為顯著（31.3%vs.50.0%，P＜0.001），IgAN在45～59歲年齡段中比例相對(duì)下降（45.2%vs.33.5%，P＜0.001），MCD在除 14～24歲外的所有年齡段中比例均相對(duì)下降。隨年齡增長(zhǎng)，人群PGD的常見(jiàn)類型由IgAN轉(zhuǎn)變?yōu)镸N，見(jiàn)表2。

表2 常見(jiàn)PGD的年齡分層分析[例（%）]

圖5 常見(jiàn)PGD病理類型的構(gòu)成變遷

2.2.2 繼發(fā)性腎臟疾病的構(gòu)成比變化：LN、HSPN、HT、DN、AMY是最常見(jiàn)的SGD，合占全部SGD的81.7%。LN的好發(fā)人群為青壯年，平均發(fā)病年齡33.0歲。HT的好發(fā)人群為中老年，平均發(fā)病年齡46.0歲。HSPN的構(gòu)成比隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降。DN的好發(fā)人群為中老年，平均發(fā)病年齡49.6歲。AMY在年輕人群中所占比例較低，在44歲后所占比例陡然升高，平均發(fā)病年齡63.0歲，見(jiàn)圖4。

圖4 常見(jiàn)PGD和SGD的年齡構(gòu)成

與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 SGD中AMY（2.2%vs.11.9%，P＜0.001）、DN（5.9%vs.11.5%，P=0.034）、肥胖相關(guān)性腎損害（obesityrelated glomemlopathy, ORG）（0.6%vs.3.0%，P=0.004）所占比例增加，在矯正年齡、性別因素之后，LN比例明顯降低（47.7%vs.27.6%，P＜ 0.001），見(jiàn)圖6。年齡分層分析顯示，LN在25～44歲年齡段中構(gòu)成比下降（65.1%vs.48.4%，P=0.001），HT在45～59歲年齡段中比例降低（40.7%vs.24.2%，P=0.002），DN在25～44歲年齡段中構(gòu)成比升高2.83倍（4.8%vs.12.9%，P=0.009），AMY在45～ 59歲及＞60歲年齡段中比例顯著升高，分別達(dá)3.8倍（4.4%vs.16.7%，P=0.016）和2.2倍（21.2%vs.46.7%，P=0.016），ORG在14～24歲（0%vs.5.3%，P=0.038）及25～44歲（0.5%vs.5.4%，P=0.004）年齡段中占比增加，見(jiàn)表3。性別分析顯示，LN以女性好發(fā)，女:男=5.75:1，其中女性LN在25～34歲達(dá)高峰，之后隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降；男性LN隨年齡增長(zhǎng)逐漸下降，無(wú)明顯高峰年齡。男、女性HT好發(fā)的高峰年齡均為45～54歲。DN以男性好 發(fā)，男:女=-3.14:1。HT、AMY分布無(wú)明顯性別差異，見(jiàn)圖7。

表3 常見(jiàn)SGD的年齡分層分析[例（%）]

圖6 常見(jiàn)SGD病理類型的構(gòu)成變遷

圖7 按性別劃分的常見(jiàn)SGD的年齡分布

3 討論

本研究分析了溫州地區(qū)2009年10月至2019年9月近10年來(lái)共5 114例經(jīng)活檢確診的腎臟疾病患者，發(fā)現(xiàn)：與組1相比，組2中腎活檢病例數(shù)明顯增加，原因可能包括：①腎活檢指征的改變：臨床醫(yī)師對(duì)于腎活檢重要性的認(rèn)識(shí)提高，對(duì)腎活檢更加積極；②腎活檢技術(shù)的提高和普及；③溫州地區(qū)的人口數(shù)量增長(zhǎng)；④疾病發(fā)病率的增長(zhǎng)等。某些腎臟疾病比例的增加可能代表了其在人群中實(shí)際發(fā)病率的增高，某些受環(huán)境或生活方式影響較大的疾病，如DN等，支持此推斷。

過(guò)去10年溫州地區(qū)腎臟疾病的流行病學(xué)發(fā)生顯著變化。PGD仍為最主要的腎臟疾病，且所占比例升高，SGD比例降低，這一趨勢(shì)與我國(guó)其他研究[6-7，9-12]不一致，原因可能為：近年來(lái)我院科室分診精細(xì)化，大量LN、HSPN等免疫介導(dǎo)性疾病患者選擇于我院風(fēng)濕免疫科就診，而接受腎活檢的患者比例較少，導(dǎo)致LN等SGD患者減少，但具體原因仍需要進(jìn)一步研究。

IgAN、MCD在PGD中所占比例減少，與我院2015年的研究[9]比較發(fā)現(xiàn)，2000—2010年IgAN、MCD比例逐漸增加，近10年內(nèi)比例有所下降，這一變化趨勢(shì)與近年我國(guó)其他研究[6-7，9-12]相一致，其原因可能與腎活檢平均年齡增長(zhǎng)、老年患者比例增加有關(guān)。中老年患者的腎臟疾病中以MN占比較高，腎活檢患者老齡化導(dǎo)致MN所占比例增加，而IgAN和MCD的比例相對(duì)降低。

MN在PGD中所占比例顯著增加，以45～59歲年齡段增長(zhǎng)幅度最大，在45～59歲及＞60歲的年齡段中MN所占PGD的比例超過(guò)IgAN，成為該年齡段中患病人數(shù)最多的PGD，提示在中老年腎病患者中，MN已取代IgAN成為最常見(jiàn)的PGD。MN的比例增加這一趨勢(shì)與國(guó)內(nèi)其他研究[6-7，9-12]相一致，原因可能與中國(guó)人口老齡化有關(guān)，但國(guó)外相關(guān)報(bào)道[1，13-14]顯示MN呈下降趨勢(shì)，因此，我國(guó)MN比例的增加也可能與20世紀(jì)以來(lái)我國(guó)的工業(yè)化進(jìn)程加快、環(huán)境污染加重等原因有關(guān)。XU等[15]研究顯示，長(zhǎng)期暴露于高水平的PM2.5環(huán)境中與原發(fā)性MN的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其機(jī)制可能與PM2.5促進(jìn)循環(huán)中自身抗體的形成和免疫復(fù) 合物在腎臟的沉積有關(guān)。另外，有研究顯示[16-19]，MN的發(fā)生與患者對(duì)重金屬元素的暴露及其在體內(nèi)的堆積有關(guān)，QIN等[20]研究推斷長(zhǎng)期暴露于低濃度汞可能通過(guò)免疫機(jī)制引起MN，但具體機(jī)制尚未闡明。

繼發(fā)性腎臟疾病中，DN、AMY、ORG等腫瘤代謝性疾病相關(guān)的SGD所占比例升高，其中DN、ORG在青中年人群中明顯升高。其原因可能為人群中糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生率逐年升高，導(dǎo)致DN、ORG比例增加，且發(fā)病人群年輕化。ZHANG等[21]于2016年首次報(bào)道我國(guó)住院患者中，從2011年開(kāi)始，糖尿病相關(guān)CKD已超過(guò)慢性腎小球腎炎，且逐年增高，這預(yù)示著以DN為代表的SGD將成為我國(guó)未來(lái)最重要和極具挑戰(zhàn)的腎臟疾病。AMY以往在疾病中所占比例較低，近年來(lái)比例升高的原因可能與臨床及病理醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)程度提高、病理診斷技術(shù)的改進(jìn)或疾病自身的發(fā)病率提高有關(guān)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。HT所占比例略有下降，可能與我院腎臟病理活檢指征的改變有關(guān)。

本研究存在一定的局限性。作為一項(xiàng)單中心、回顧性研究，研究結(jié)果僅能反映腎活檢患者腎臟疾病的發(fā)生情況，無(wú)法確定腎臟疾病比例變化的原因，且受腎活檢指征的影響，無(wú)法避免存在一定的偏差。但溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院是溫州地區(qū)最大的醫(yī)療中心，患者來(lái)源于整個(gè)溫州地區(qū)，且腎臟病理診斷中心接收本院及溫州地區(qū)其他醫(yī)院送檢的腎活檢標(biāo)本，可以代表溫州地區(qū)總的腎臟疾病譜概況，因此，本研究為近10年來(lái)溫州地區(qū)腎臟疾病譜的改變提供了重要信息，可為臨床診治和流行病學(xué)研究提供重要參考。

綜上所述，在過(guò)去的10年中，溫州地區(qū)腎臟疾病譜發(fā)生顯著變化，雖然PGD仍為主要的腎臟疾病，并以IgAN為主要的病理類型，但MN比例已明顯升高，已成為中老年患者最常見(jiàn)的PGD。在SGD中，DN、AMY 等腫瘤代謝性疾病比例明顯升高。本研究顯示的腎臟疾病譜的變化趨勢(shì)在一定程度上反映了腎臟疾病實(shí)際發(fā)病率的改變。