陸杰，林柳余，杭海倫，張紀(jì)紅，石靜萍，陳道文

重癥肌無力(MG)是一種主要由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與的自身免疫性疾病，引起神經(jīng)肌肉接頭信號傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力，與胸腺瘤密切相關(guān)。接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(Caspr2)在CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均有分布[1]，是神經(jīng)元電壓門控鉀通道(VGKC)復(fù)合體自身抗體的主要靶抗原，可引起Caspr2相關(guān)邊緣葉腦炎及莫旺綜合征等[2]表現(xiàn)，亦與胸腺瘤密切相關(guān)。我科收治1例反復(fù)多次住院患者，臨床表現(xiàn)為MG及莫旺綜合征合并癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)抗AChR抗體及抗Caspr2抗體雙陽性，診治過程中曾發(fā)現(xiàn)胸腺瘤并行手術(shù)治療，提示可能存在胸腺瘤相關(guān)抗體疾病譜，現(xiàn)結(jié)合文獻探討MG伴隨Caspr2抗體相關(guān)莫旺綜合征的臨床特點。

1 臨床資料

患者，男，70歲，因“反復(fù)肌無力、精神行為異常、肌肉抽動4年，加重1周”于2019年2月11日收入我院?；颊?015年12月始出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂、復(fù)視，吞咽、咳痰費力，雙下肢無力、酸軟，蹲下后站立困難。2016年1月患者出現(xiàn)精神癥狀，有時會自言自語，內(nèi)容凌亂，別人不能理解，并有視幻覺，如拿起床上不存在的東西，說自己能看到“骷髏頭”，在床上舞動胳膊說自己在擦玻璃等，曾疑診“路易體癡呆”。失眠、睡眠差，睡眠時會出現(xiàn)咀嚼動作、口周及四肢肌肉顫搐、亂摸情況，有時會出現(xiàn)肌陣攣樣抽搐，曾疑診“癲癇”。2016年5月診斷MG，發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，并行手術(shù)切除治療，病理診斷：傾向B2型胸腺瘤，伴少量B3型胸腺瘤成分(<10%)，局灶區(qū)域侵犯包膜，大小為10.5 cm×10 cm×1 cm。術(shù)后未放化療，口服溴吡斯的明及潑尼松治療，肌無力、精神癥狀及肢體肌顫搐癥狀稍有改善。2017年5月、9月，2018年2月、4月、6月，先后5次因“呼吸、吞咽困難、咳痰費力”等肌無力危象于我科住院，行氣管插管等搶救治療。2018年多次因雙大腿外側(cè)疼痛，燒灼感，予糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)。期間查血清(2017年5月)AChR抗體(+)，抗骨骼肌抗體(1∶320)，抗心肌抗體(1∶100)，抗Titin()。EMG(2018年4月)：所檢神經(jīng)的運動和感覺纖維傳導(dǎo)速度及波幅正常，重復(fù)神經(jīng)電刺激示低頻刺激遞減陽性。針極EMG：右股內(nèi)側(cè)肌、股外側(cè)肌、脛前肌見肌顫搐電位。病程中患者常失眠，出汗明顯增多，2018年12月下旬患者口服糖皮質(zhì)激素逐漸減量停用。于此次入院前1周患者再次感四肢無力加重，吞咽、呼吸費力，咳痰困難，聲音低啞，胸悶，癥狀持續(xù)加重，自行加用潑尼松30 mg/d，溴吡斯的明片60 mg,6 h/次，癥狀無改善，出現(xiàn)端坐呼吸，進食困難，汗多，每日后半夜腹瀉4～5次，為求進一步治療擬“MG”收治入院。平素體質(zhì)較差，有高血壓病、糖尿病、腔隙性腦梗死、冠心病病史，2016年行胸腺瘤切除史。個人史、家族史無特殊。

入院查體：呼吸急促費力，端坐呼吸，不能平臥，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心率120 次/分，血壓154/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，雙眼瞼不全性下垂，眼球活動自如，伸舌居中，咀嚼咬牙力弱，咽反射(+)。四肢肌力，肌張力正常，肱二頭肌腱反射(+)，膝腱反射(-)，病理征(-)，深淺感覺未見異常，腦膜刺激征(-)，數(shù)數(shù)1到5，屏氣3 s。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)7.15×109/L，中性粒細(xì)胞百分比81.9%，Hb 96 g/L；血清自身抗體組合、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、副腫瘤相關(guān)抗體檢測均陰性。神經(jīng)肌肉接頭相關(guān)抗體檢查：抗AChR抗體IgG陽性 9.137 nmol/L (<0.5 nmol/L 陰性)，抗肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)抗體IgG、抗聯(lián)接蛋白(Titin)抗體IgG陰性。血清抗Caspr2抗體IgG 1∶300。床邊胸片：兩肺紋理增多心影增大，縱隔影增寬，左側(cè)胸腔積液可能。胸腺CT平掃+增強：(1)胸腺瘤術(shù)后改變；(2)兩下肺索條灶；(3)主動脈壁鈣化；左冠脈壁少量鈣化；(4)兩側(cè)胸膜增厚，兩側(cè)胸腔少量積液(左側(cè)稍著)。EEG：廣泛中度異常EEG(慢化&波為主)。頭顱MRI：多發(fā)腔隙性腦梗死，未見海馬、顳葉異常信號。診斷考慮：(1)MG，肌無力危象；(2)MG伴Caspr2抗體相關(guān)莫旺綜合征；(3)胸腺瘤術(shù)后；(4)高血壓??；(5)2型糖尿?。?6)腔隙性腦梗死；(7)冠心病?；颊呷朐捍稳昭獨夥治鎏崾?型呼衰，予以氣管插管，機械通氣，治療上予以丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊治療，溴吡斯的明60 mg 4 h/次鼻飼，并予以抗感染，化痰，補液及對癥支持等治療。重癥肌無力臨床絕對及相對評分(MGARS-MG)治療前35分，治療后相對評分0.6，好轉(zhuǎn)出院。后一直門診隨訪治療，潑尼松逐漸減量至10 mg/d，聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg 2次/d維持治療，患者病情穩(wěn)定，生活自理。

2 討 論

MG是由于自身抗體所致的免疫性疾病，相關(guān)抗體包括[3-4]致病性抗體：抗AChR抗體、抗MuSK抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)抗體；以及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)抗體：抗Titin抗體、抗蘭尼堿受體(RyR)抗體。對MG的研究[5]發(fā)現(xiàn)胸腺切除術(shù)在整體AChR所致MG群體有效，但在其他MG亞群如MuSK抗體相關(guān)MG效果不佳。約80%的MG患者伴有胸腺異常，20%～25%[4,6]MG患者伴有胸腺瘤；而20%～25%胸腺瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀。MG患者合并自身免疫性疾病的風(fēng)險增加[7]，10%合并自身免疫性甲狀腺疾病，1%～8%合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡和4%合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。臨床中MG患者時常存在一些被忽略的共存病[3]，對于患者癥狀超出MG表現(xiàn)時，需要考慮共存病可能。本例患者有胸腺瘤病史，除了眼瞼下垂、復(fù)視，吞咽、咳痰費力，四肢肌無力外；尚存在胡言亂語、視幻覺等精神癥狀；失眠、睡眠時出現(xiàn)咀嚼、口周肌肉抽動、四肢抽動、亂摸；出現(xiàn)肌陣攣樣肢體抽搐；雙側(cè)下肢疼痛，大腿外側(cè)疼痛為主，燒灼感；出汗增多，需考慮合并共存病可能，故行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查，發(fā)現(xiàn)血清抗Caspr2抗體IgG 1∶300。

Caspr2是抗VGKC復(fù)合物的結(jié)構(gòu)蛋白之一[1-2]。Caspr2及富含亮氨酸的神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活蛋白-1(LGI1)是神經(jīng)元VGKC復(fù)合體自身抗體的主要靶抗原[8-9]。臨床發(fā)現(xiàn)抗LGI1和抗Caspr2雙抗體陽性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)受累廣泛, 全面累及中樞、周圍和自主神經(jīng)。Caspr2抗體是一種能引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)表面抗體[1-2]，對VGKC的正確定位至關(guān)重要。Caspr2發(fā)現(xiàn)以來，其臨床疾病譜不斷擴大[2]，現(xiàn)已知在邊緣葉腦炎和/或莫旺綜合征患者中，與Caspr2抗體相關(guān)的臨床癥狀較多，且大多數(shù)癥狀有疊加。

莫旺綜合征多見于老年男性，是一種罕見的自身免疫性腦炎[8]。該綜合征[10-12]可呈慢性或亞急性起病，診斷時平均癥狀持續(xù)時間可達12個月，會同時表現(xiàn)周圍神經(jīng)過度興奮、自主神經(jīng)功能紊亂和CNS功能障礙等癥狀。周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累導(dǎo)致痛性痙攣、神經(jīng)病理性疼痛以及外周神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加；自主神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括心律失常、皮膚改變、出汗、流涎、流淚等增加；嚴(yán)重失眠、幻覺、激越、復(fù)雜性夜間行為、癲癇及精神癥狀等為CNS受損的表現(xiàn)。莫旺綜合征臨床診斷至少包括以下4項表現(xiàn)：肌肉顫搐或神經(jīng)性肌強直、自主神經(jīng)癥狀、嚴(yán)重睡眠障礙和波動性腦病伴生動幻覺。莫旺綜合征患者頭顱MRI通常正常，EEG通常為彌漫性慢波改變。EMG可見肌強直放電、肌顫搐放電；運動傳導(dǎo)測定中可見后放電現(xiàn)象；纖顫電位和正銳波很少見到。莫旺綜合征可能與其他自身免疫性疾病同時出現(xiàn)[2,10-12]，包括MG、自身免疫性甲狀腺炎和過敏性皮炎等。

本例MG患者同時具有莫旺綜合征的臨床特征，而目前尚未檢索到國內(nèi)有MG合并Caspr2抗體所致莫旺綜合征的病例報道。Caspr2抗體在大多數(shù)莫旺綜合征患者中呈高滴度，特別是在胸腺瘤和MG患者中，約有1/2的莫旺綜合征患者合并存在胸腺瘤[13]。有研究[14]報道血清CASPR2抗體滴定值≥1∶200時，診斷敏感性為85%，特異性為81%，故診斷方面不能單純依靠抗Caspr2抗體陽性，只有較高的血清抗Caspr2抗體滴度才有助于診斷[10-12,14]。若血清抗Caspr2抗體低于1∶32更多見于其他疾病[14]，低抗體滴度可能是神經(jīng)系統(tǒng)破壞過程中的附帶現(xiàn)象，故目前血清抗Caspr2抗體推薦的cut-off值為1∶32。因此，在診斷過程中，除抗Caspr2抗體陽性這一檢查結(jié)果外，還應(yīng)與患者的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、其他實驗室檢查相結(jié)合，并充分排除其他可能的疾病。對于MG患者，合并急性或亞急性起病的神經(jīng)精神癥狀, 尤其是伴有失眠、肌肉顫搐和多汗者, 需要考慮共存莫旺綜合征可能。本病例強調(diào)了MG、莫旺綜合征和胸腺瘤的重疊，另外還有抗LGI1和/或抗Caspr2抗體引起自身免疫性邊緣葉腦炎，這三種情況都可能與胸腺瘤有關(guān)，提示腫瘤篩查的重要性，治療可以通過手術(shù)切除潛在腫瘤、免疫療法能改善急性期癥狀，長期免疫維持治療可以預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。