王亞麗，吳敏婭，裴少芳

相對于高血壓來說，低血壓的治療手段較少。米多君作為治療直立性低血壓的有效藥物之一，常常應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病伴發(fā)直立性低血壓的治療。它的作用機(jī)制主要為激動血管內(nèi)皮平滑肌的α1-腎上腺素能受體，常見不良反應(yīng)有臥位高血壓、豎毛反應(yīng)、寒戰(zhàn)等。因在膀胱頸部和后尿道也存在α1受體，故米多君也有可能會導(dǎo)致尿潴留，但其發(fā)生率較低。本文報道1例神經(jīng)退行性疾病患者僅使用小劑量的米多君即出現(xiàn)明顯尿潴留現(xiàn)象，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以便引起臨床工作者對此不良反應(yīng)的注意。

1 病例患者，男，65歲，因“右上肢不自主抖動伴頭昏1年，頭昏加重3 d”入院?；颊?年前無明顯誘因下出現(xiàn)右上肢不自主抖動，呈搓丸樣，走路步幅稍小，院外門診就診，考慮帕金森病(PD)可能。予以美多芭0.125 g 3次/d治療，后自覺右上肢抖動較前好轉(zhuǎn)，定期服用藥物治療(美多芭0.125 g，3次/d)。3 d前患者自覺頭昏明顯，故就診于我院?；颊咂剿爻Ｓ蓄^暈不適，主要為站立時發(fā)生。既往有腔隙性腦梗死、食管癌術(shù)后、焦慮狀態(tài)。否認(rèn)高血壓病、2型糖尿病,否認(rèn)藥物過敏史。入院查體：體溫36.8°C，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓130/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右上肢靜止性震顫，右上肢肌張力稍高，其他無明顯陽性體征。入院后測臥位血壓135/83 mmHg，立位3 min血壓105/65 mmHg，臥立位血壓收縮壓差值>20 mm Hg，故予以米多君1.25 mg 3次/d治療，頭暈較前好轉(zhuǎn)。但患者服藥當(dāng)天出現(xiàn)急性尿潴留，予以留置導(dǎo)尿管，導(dǎo)出尿液800 ml后腹脹緩解。送檢尿常規(guī)未見異常，前列腺彩超提示內(nèi)徑稍增大伴鈣化?；颊叻裾J(rèn)既往有尿潴留病史，否認(rèn)尿頻、尿急、尿痛等，否認(rèn)前列腺增生病史。4 d后，考慮尿潴留可能與藥物有關(guān)，故予以停用米多君。停藥后12 h拔導(dǎo)尿管，患者可自行排尿。

2 討論急性尿潴留常見病因有:(1)由于尿道狹窄或結(jié)石堵塞等造成梗阻性尿潴留;(2)由于脊椎損傷致膀胱感覺或運(yùn)動神經(jīng)受損等導(dǎo)致的神經(jīng)源性尿潴留;(3)由于麻醉等致膀胱過度充盈等引起的肌源性尿潴留。本例患者腎臟、輸尿管、膀胱、尿道等泌尿系統(tǒng)未發(fā)現(xiàn)結(jié)石梗阻，且無脊髓損傷或者麻醉等中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)等因素，且尿潴留出現(xiàn)與米多君服藥病史有明顯的時間相關(guān)性，停用后恢復(fù)排尿，故考慮為服用米多君引發(fā)的不良反應(yīng)。

正常排尿反射為刺激副交感神經(jīng)，釋放乙酰膽堿，激活逼尿肌上的M受體，促進(jìn)逼尿肌收縮; 反之，刺激交感神經(jīng)可使膀胱逼尿肌松弛，內(nèi)括約肌收縮，從而可興奮膀胱頸部和后尿道α1受體，使平滑肌收縮，尿道閉合壓力升高，可防止尿液滲漏。米多君在體內(nèi)經(jīng)酶水解代謝為有藥理活性的脫甘氨酸米多君，后者可選擇性的刺激α1-腎上腺素能受體，從而起到收縮血壓的作用。α1-腎上腺素能受體除了分布在血管平滑肌外，還分布在神經(jīng)節(jié)、豎毛肌、脊髓、膀胱、前列腺、尿道平滑肌等部位，因此激動α1-腎上腺素能受體還可起到抑制前列腺增生、控制排尿、豎毛等作用[1]。故米多君有可能導(dǎo)致尿潴留、皮膚瘙癢、皮膚感覺異常、臥位高血壓、豎毛反應(yīng)、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)。

米多君在口服后45～90 min可出現(xiàn)血管壓力反應(yīng)，半衰期為2.1 h，可持續(xù)4～6 h。米多君口服劑量2.5～10 mg，3次/d。米多君和脫甘氨酸米多君均經(jīng)肝臟代謝，而腎臟為其主要的排泄途徑。一般來說，在口服劑量中，對肺功能/腎臟功能、尿動力學(xué)、血液系統(tǒng)、大腸張力等無明顯影響[2]。米多君引起尿潴留的文獻(xiàn)報道尚不多。在23例血管迷走神經(jīng)性暈厥患者的臨床試驗[3]中，患者平均年齡31歲，服用米多君5 mg 2次/d，未見有尿潴留的發(fā)生，而常見的不良反應(yīng)為頭痛、寒顫、惡心等。在13例平均年齡為12歲的青少年血管迷走性暈厥患者的研究[4]中，予以米多君1.25～2.5 mg 2次/d，尿潴留不良反應(yīng)的發(fā)生率為0，只有1例出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)。在一項171例米多君治療直立性低血壓患者的研究[5]中，患者平均年齡60歲，米多君10 mg治療2～4周后，有5%的患者發(fā)生尿潴留。根據(jù)以上文獻(xiàn)可以看出，可能年齡越大，發(fā)生不良反應(yīng)包括尿潴留的可能性越高。然而，本例中米多君劑量較小，僅1.25 mg 3次/d即發(fā)生急性尿潴留。米多君在應(yīng)用于女性壓力性尿失禁的治療中，治療的起始劑量多以2.5 mg 3次/d口服[6]，本例患者的使用劑量僅為其一半。

郭操等[7]報道，在28例老年性低血壓患者中，平均年齡為68歲，使用米多君2.5～5 mg 1～2次/d，療程為2周，無1例出現(xiàn)尿潴留，該報道中有2例為PD患者，無其他神經(jīng)退行性疾病患者。同樣，有研究[8]對糖尿病周圍神經(jīng)病所致的直立性低血壓患者使用米多君6.5 mg 2次/d，無明顯尿潴留發(fā)生。在多系統(tǒng)萎縮(MSA)患者中，無論是以強(qiáng)直、少動的帕金森樣癥候的MSA-P型還是以步態(tài)不穩(wěn)、運(yùn)動協(xié)調(diào)障礙的小腦共濟(jì)失調(diào)的MSA-C型都有80%以上的患者伴有排尿障礙，可表現(xiàn)為尿不盡、尿潴留、排尿力弱、尿急、尿頻等[9]。本例患者主要表現(xiàn)為震顫、肌張力高、體位性低血壓，可能為MSA早期表現(xiàn)，不排除本身即存在一定的排尿障礙?；颊卟〕虨?年余，程度較輕，自身未察覺，入院后加服米多君后，加重了尿潴留的發(fā)生，分析這可能是患者在服用小劑量的米多君后就出現(xiàn)明顯尿潴留表現(xiàn)的原因之一。PD和MSA同屬于突觸核蛋白病，前者突觸核蛋白沉積在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，后者則在路易小體內(nèi)。二者均會伴隨直立性低血壓的發(fā)生，但MSA患者出現(xiàn)直立性低血壓的情況一般時間早且程度重，然而在PD的病程5年之內(nèi)發(fā)生直立性低血壓的患者相對較少。目前認(rèn)為交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)纖維受損是PD患者發(fā)生直立性低血壓的主要原因，其他相關(guān)因素還包括年齡的增長、疾病嚴(yán)重程度、病程等。而MSA病變主要在節(jié)前神經(jīng)元，根據(jù)此可采用間碘芐胍的心交感神經(jīng)影像技術(shù)將二者區(qū)分，PD往往心臟的放射性明顯減弱而MSA基本正?；蜉p度減弱[10]。

然而，目前針對變性疾病伴隨的直立性低血壓，雖然屈昔多巴不僅可以提高立位血壓，同時還對MSA患者的強(qiáng)直、震顫、步態(tài)障礙等有一定的療效，但是米多君仍使用較多。分析原因如下[11]：(1)米多君約在1974年進(jìn)入臨床，而屈昔多巴在2014年才作為孤兒藥被FDA批準(zhǔn); (2)尚無研究證實屈昔多巴在長期治療(>2周)中的療效; (3)屈昔多巴需要多巴胺脫羧酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素起到升壓作用，可能需要調(diào)整PD治療所用的美多芭等的劑量。

因此，本病例提示臨床醫(yī)師：(1)老年男性患者，尤其本身合并泌尿道系統(tǒng)梗阻等問題時，即使平常無明顯排尿障礙，也要警惕米多君所致的尿潴留不良反應(yīng); (2)MSA伴有尿潴留等風(fēng)險的患者，應(yīng)更加警惕米多君的不良反應(yīng)，針對直立性低血壓，使用米多君前可行彩超明確有無殘余尿，如果不耐受米多君，可嘗試屈昔多巴治療。