欒慧文，郝晨宇，陳永幸，陳學(xué)叢，田雨禾，時(shí)寶林

鈷銨素C(cblC)缺乏癥在先天性細(xì)胞內(nèi)鈷胺素即維生素B12代謝缺陷疾病譜中最為常見(jiàn)，其致病基因?yàn)镸MACHC(OMIM 609831)[1]。該病為常染色體隱性遺傳，其主要生物學(xué)標(biāo)志物就是尿甲基丙二酸(MMA)和血總同型半胱氨酸(tHcy)顯著升高[2],故又名MMA血癥伴高Hcy血癥cblC型(cblC type)。大多數(shù)cblC缺乏癥在嬰幼兒期即表現(xiàn)出癥狀，只有不到20%的患者在青春期或成人之前正常，稱(chēng)之為晚發(fā)型cblC缺乏癥[3]?，F(xiàn)報(bào)告1例較為罕見(jiàn)的以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏的病例。

1 病例患者,男性，24歲，未婚，無(wú)業(yè)，因“走路不穩(wěn)3個(gè)月，加重半個(gè)月”收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)走路不穩(wěn)，左右傾斜，易跌倒，走路踩棉花感，環(huán)境黑暗時(shí)明顯，無(wú)明顯精神行為異常，無(wú)肢體麻木、無(wú)力，無(wú)言語(yǔ)不清、吞咽困難、飲水嗆咳，無(wú)視物不清，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱MRI未見(jiàn)異常，現(xiàn)為求進(jìn)一步診治收入院?；颊叽舜伟l(fā)病以來(lái)，神志清，精神可，飲食睡眠可，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。既往體健，無(wú)胃病史，飲食正常，無(wú)素食嗜好。個(gè)人史、流行病學(xué)史、家族史無(wú)特殊。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。心肺未及明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，精神可，言語(yǔ)流利。MMSE 26分(初中學(xué)歷)，定向力、近記憶力差。寬基底步態(tài)，無(wú)眼震，無(wú)面舌癱，四肢肌力Ⅴ級(jí)，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，無(wú)不自主運(yùn)動(dòng)。淺感覺(jué)正常，雙側(cè)髂前上棘以下音叉震動(dòng)覺(jué)減退，關(guān)節(jié)位置覺(jué)正常，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)尚穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征睜閉眼不穩(wěn)，雙上肢反射對(duì)稱(chēng)正常，雙下肢反射對(duì)稱(chēng)活躍，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：血常規(guī)，生化，凝血常規(guī)，尿常規(guī)，大便常規(guī)，抗核抗體，甲狀腺功能五項(xiàng)，鋅鐵鈣銅鎂，銅藍(lán)蛋白，葉酸，維生素A、D、E、B12及CSF常規(guī)、生化未見(jiàn)異常，血Hcy 145.97 μmol/L。肝膽胰脾超聲正常。EMG：雙側(cè)脛后神經(jīng)F波異常，余四肢被檢肌肉神經(jīng)未見(jiàn)明顯異常。雙下肢體感誘發(fā)電位：雙下肢P11潛伏期正常，P40未引出肯定波形;雙下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)通路重度障礙。EEG：輕度異常。頭顱MR平掃+動(dòng)態(tài)強(qiáng)化：顱腦未見(jiàn)明顯異常。頸椎MR平掃+水成像：頸髓后索長(zhǎng)T2信號(hào)，倒V字征。頸椎MRI強(qiáng)化：未見(jiàn)明顯異常。

氣質(zhì)聯(lián)用法尿有機(jī)酸分析報(bào)告示尿MMA增高為145.86 mmol/mol肌酐，(參考值：0.20～3.60 mmol/mol肌酐);高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法血液氨基酸及酰基肉堿譜示游離肉堿降低為7.51 μmol/L(正常值：10.00～102.00 μmol/L)，丙酰肉堿正常為2.78 μmol/L(正常值0.35～3.36 μmol/L)，丙酰肉堿與乙酰肉堿比值升高為0.39(正常值：0.02～0.25)。向患方交代基因檢測(cè)的必要性，患方表示同意，完善目標(biāo)區(qū)域捕獲高通量測(cè)序，患者M(jìn)MACHC基因表型存在c.482G>A,p.R161Q(編碼區(qū)第482號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤，導(dǎo)致第161號(hào)氨基酸由精氨酸變異為谷氨酰胺)為雜合錯(cuò)義突變，其父親未見(jiàn)該突變，推測(cè)來(lái)自其母親;c.609G>A,p.W203*(編碼區(qū)第609號(hào)核苷酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為腺嘌呤，導(dǎo)致第 203 號(hào)氨基酸由色氨酸變異為終止)，為無(wú)義突變，其父親為雜合，存在該突變，推測(cè)來(lái)自其父親。據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查結(jié)果，可確診為以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥。治療上予以靜脈注射羥鈷胺，口服葉酸、維生素B6、甜菜堿。出院時(shí)患者走路不穩(wěn)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)跌倒。1年后門(mén)診隨診癥狀較前進(jìn)一步緩解，未再出現(xiàn)走路不穩(wěn)，且無(wú)反復(fù);血Hcy下降至15.85 μmol/L，尿MMA降至3 mmol/mol肌酐，行頸椎MR平掃+水成像示頸髓后索未見(jiàn)明顯異?！，F(xiàn)仍繼續(xù)皮下注射羥鈷胺，口服甜菜堿治療。

2 討論cblC在任何年齡的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)功能中都具有重要作用。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可能是遺傳性或獲得性cblC缺乏的最早且通常是唯一的表現(xiàn); 特別是在MMA血癥伴高Hcy血癥cblC型(MMACHC)基因突變引起的晚發(fā)型cblC缺乏癥中，周?chē)窠?jīng)病仍然是cblC缺乏的常見(jiàn)的并發(fā)癥。因此，cblC缺乏癥尤其是更為罕見(jiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥的臨床、電生理和病理特征尚不清楚[4]。MMACHC基因突變誘導(dǎo)的cblC缺乏是MMA血癥合并高Hcy血癥的主要類(lèi)型，可表現(xiàn)為丙酰肉堿增高或丙酰肉堿/乙酰肉堿、丙酰肉堿/游離肉堿、丙酰肉堿/棕櫚酰肉堿比值升高，可通過(guò)尿有機(jī)酸檢測(cè)到升高的MMA[5]。cblC缺乏癥與亞急性聯(lián)合變性均與維生素B12缺乏相關(guān)，盡管本例報(bào)道患者既往體健，無(wú)胃病史，飲食正常，無(wú)素食嗜好，血維生素B12正常，但可能維生素B12吸收存在障礙，cblC缺陷會(huì)導(dǎo)致維生素B12向其甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素兩種代謝活性形式轉(zhuǎn)化障礙[6]。本例患者此次行走不穩(wěn)為亞急性起病，體感誘發(fā)電位示雙下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)通路重度障礙，提示病變部位可能在脊髓后索，頸椎MR平掃見(jiàn)后索長(zhǎng)T2信號(hào)，倒“V”字征，均高度符合亞急性聯(lián)合變性的表現(xiàn); 此外，本例患者成年起病，合并高Hcy，且尿MMA、血Hcy升高，且?；鈮A存在異常，可明確診斷為以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥?；颊呖沙霈F(xiàn)精神行為異常、發(fā)育性腦病、痙攣性麻痹、脊髓病、周?chē)窠?jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙等臨床表現(xiàn)[7]。與早發(fā)型相比，晚發(fā)型cblC缺乏癥較罕見(jiàn)，而以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)的晚發(fā)型cblC缺乏癥更少有報(bào)道。于玥等[8]報(bào)道720例cblC缺乏患者，其中僅21.1%為1歲以后起病，即僅21.1%為晚發(fā)型cblC缺乏癥; 趙玉英等[1]曾報(bào)道26例晚發(fā)型cblC缺乏癥患者，其中1例為39歲男性的患者符合亞急性聯(lián)合變性表現(xiàn)，該患者素食2個(gè)月后出現(xiàn)雙下肢無(wú)力、行走不穩(wěn)，維生素B12下降，頸髓MR平掃T2WI矢狀位及橫斷面掃描示頸髓后索異常信號(hào)，與本例患者M(jìn)RI相似; 還有1例19歲女性，因精神行為異常而進(jìn)食欠佳營(yíng)養(yǎng)不良后出現(xiàn)行走不穩(wěn)、肢體僵硬，伴維生素B12下降，MRI未見(jiàn)頸髓損害表現(xiàn)。以上分析表明，本例患者以亞急性聯(lián)合變性為主要表現(xiàn)少見(jiàn)于晚發(fā)型cblC缺乏癥，而影像和臨床表現(xiàn)同時(shí)支持亞急性聯(lián)合變性的則更為少見(jiàn)。

晚發(fā)型cblC缺乏癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，MMA、Hcy和其他代謝物具有神經(jīng)毒性，可引起甲基化障礙，影響基因組成、器官發(fā)育、神經(jīng)髓鞘形成，進(jìn)一步引起神經(jīng)功能缺損問(wèn)題[1]。筆者考慮，cblC缺乏癥在遺傳代謝病中較為常見(jiàn)，代謝病又與酶的正常合成密切相關(guān)，而據(jù)報(bào)道[9]，現(xiàn)鈷胺素缺乏癥致病基因MMACHC已發(fā)現(xiàn)250種不同類(lèi)型的突變；Augoustides-Savvopoulou等[10]證實(shí)，相同突變位點(diǎn)中不同的基因突變也會(huì)出現(xiàn)早發(fā)型和晚發(fā)型的差異。推斷該病患者臨床表現(xiàn)差異包括且不限于亞急性聯(lián)合變性，與該基因不同的基因突變相關(guān)。

本例患者雖維生素B12正常，但仍不能完全除外亞急性聯(lián)合變性，應(yīng)進(jìn)行其他相關(guān)檢查進(jìn)一步明確診斷；在臨床中當(dāng)遇到不明原因的亞急性聯(lián)合變性的成年患者時(shí)要及時(shí)檢查血Hcy、尿MMA，除外晚發(fā)型cblC缺乏癥的可能，使該病患者能早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、及時(shí)治療，獲得較好的預(yù)后收益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突