2022年12月，國際著名期刊Journal of the American Chemical Society（IF：16.383）在線發(fā)表了我校藥學(xué)院王磊/尤啟冬團(tuán)隊題為“Protein phosphatase 5-recruiting chimeras for accelerating apoptosis signal-regulated kinase 1 dephosphorylation with antiproliferative activity”的最新研究成果。課題組博士后張秋月為本文的第一作者，王磊副教授、尤啟冬教授、張連山教授為本論文的通訊作者，中國藥科大學(xué)為本論文的第一通訊單位。

近年來，王磊/尤啟冬團(tuán)隊圍繞靶向分子伴侶系統(tǒng)復(fù)雜蛋白相互作用的小分子藥物設(shè)計開展了大量研究工作，基于伴侶系統(tǒng)與底物識別機(jī)制提出了多種分子設(shè)計新策略并取得了多項(xiàng)重要研究成果（J Med Chem，2022，65：8144-8168；J Med Chem，2022，65：10809-10847；J Med Chem，2022，65：8091-8112；J Med Chem，2021，64：8916-8938；J Med Chem，2020，63：1281-1297；Acta Pharm Sin B， 2020，10：1904-1925；Sci Adv， 2019，5，eaax2277）。

本研究在前期工作基礎(chǔ)上，基于HSP90-CDC37-PP5-Kinases分子伴侶體系特點(diǎn)，設(shè)計小分子精確地調(diào)控底物蛋白的異常磷酸化。本研究以共伴侶蛋白PP5 的磷酸酶功能為基礎(chǔ)，通過將PP5 和底物蛋白ASK1 的小分子配體通過化學(xué)連接鏈相連，發(fā)現(xiàn)了PhoRCs磷酸酶募集嵌合體多特異性小分子DDO3711，可特異性將p-ASK1T838去磷酸化，解決了胃癌細(xì)胞中因ASK1 的過度磷酸化而導(dǎo)致的細(xì)胞異常增殖問題。DDO3711 能夠以直接結(jié)合并拉近ASK1 和PP5 的方式來促進(jìn)p-ASK1T838 的去磷酸化調(diào)控，進(jìn)而抑制ASK1 下游信號通路JNK、p-38 的激活以及細(xì)胞周期相關(guān)蛋白CDK4/6、cyclin D1的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)了顯著的抗胃癌細(xì)胞增殖效果。以上研究充分利用了共伴侶蛋白PP5的磷酸酶功能，巧妙地設(shè)計小分子調(diào)控劑將其與過度磷酸化的底物蛋白相連，在不影響底物蛋白表達(dá)的同時，實(shí)現(xiàn)了對其磷酸化過程的精準(zhǔn)調(diào)控，為小分子調(diào)控蛋白的翻譯后修飾過程提供了重要研究思路與范例。