李冰,王樹文,程曉博,曹曄,劉艷,金銀鵬

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心,上海 201508)

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2019年全球約有2.96億人患有慢性乙型肝炎(CHB)，每年新增感染病例150萬例，其中我國攜帶者人數(shù)為1億，并以每年10萬的速度增長[1-2]。1980年代至2000年初期，在乙型肝炎(乙肝)疫苗推廣以前，我國5歲以下兒童乙肝病毒(HBV)感染率為5%，隨著乙肝疫苗的推廣，2019年HBV感染率降至1%。HBV持續(xù)感染會引起肝臟慢性炎性損害，持續(xù)半年以上轉(zhuǎn)為CHB，其中約1/3為重癥[3]。通過對乙肝e抗原(HBeAg)的檢測，CHB又可分為HBeAg陽性和陰性CHB。乙型肝炎病毒(HBV)是目前已知能夠感染人類的最小的雙鏈DNA病毒，其DNA分子僅由3 200個核苷酸組成，編碼乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗原(HBcAg)和DNA多聚酶，其中HBsAg對診斷HBV感染具有重要的意義。雖然乙肝的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但是研究表明HBV持續(xù)感染引發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝損傷和炎癥持續(xù)發(fā)生，使病情發(fā)展至肝硬化甚至惡化為肝癌的主要原因[4]。病毒復(fù)制周期機(jī)制的發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)了新治療藥物的發(fā)展。本文對抗HBV藥物及新的HBV治療方案進(jìn)行了總結(jié)，期望能為乙肝臨床治療提供參考。

1 乙肝的治療現(xiàn)狀

根據(jù)我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》和2022年最新《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》以及2017年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)指南[5]，HBV-DNA陽性、有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史、年齡大于30歲，無論HBeAg水平如何，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)是否正常，都需要開始抗病毒治療。其臨床藥物主要為干擾素(IFN)和核苷(酸)類藥物(NAs)。

1.1 IFN

IFN由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，是一種能夠通過刺激細(xì)胞因子、激活免疫調(diào)節(jié)而直接抑制HBV復(fù)制的可溶性糖蛋白，為最早應(yīng)用于乙肝臨床治療的藥物之一。根據(jù)半衰期的長短IFN可分為短效IFN和長效IFN。國內(nèi)常用的短效IFN為IFN-α，該藥通常應(yīng)用于首次接受治療并希望在短期內(nèi)快速完成療程的年輕及有生育要求的病人。長效IFN更適用于病程相對較長的病人。有研究表明，對于CHB病人，長效IFN聚乙二醇干擾素α(Peg-IFN-α)的癥狀改善率以及HBeAg、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率顯著高于短效IFN[6]。需要指出的是，IFN不宜在妊娠、肝衰竭及存在神經(jīng)系統(tǒng)病變的情況下使用，其不良反應(yīng)包括骨髓抑制以及內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。

1.2 NAs

治療乙肝的NAs主要有核苷類(拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等)和核苷酸類(阿德福韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋等)。在病毒的復(fù)制過程中，NAs模擬、取代延長聚合酶鏈的天然核苷(酸)，抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和聚合酶，從而阻止聚合酶鏈的延長，起到抑制HBV-DNA復(fù)制的作用。雖然NAs抗病毒活性強(qiáng)、安全性高、臨床應(yīng)用廣泛，但其耐藥屏障低，耐藥率高，并且易產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、頭痛和腎毒性等不良反應(yīng)，因此不宜長期服用[8]。為最大程度減少藥物副作用，新藥的研發(fā)一直在進(jìn)行。2021年批準(zhǔn)上市的用于乙肝治療的創(chuàng)新藥艾米替諾福韋片是第二代替諾福韋，為替諾福韋的亞磷酰胺藥物前體，是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。相較于替諾福韋，艾米替諾福韋通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)，擁有更高血漿穩(wěn)定性，經(jīng)肝細(xì)胞代謝，活性代謝產(chǎn)物雙磷酸替諾福韋在肝臟高濃度聚集，從而實(shí)現(xiàn)肝靶向，提升了藥物的利用度，能更快發(fā)揮抗病毒的作用，強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制。該藥只需要少于替諾福韋1/10的劑量便可獲得相似的抗病毒效用，且對骨密度及腎臟影響較小。

2 抗乙肝新藥的進(jìn)展

由于現(xiàn)有抗病毒藥物只能控制HBV復(fù)制而無法清除病毒，且面臨耐藥性產(chǎn)生的問題，因此全球的科研工作者仍在努力優(yōu)化現(xiàn)有藥物或挖掘新的治療靶點(diǎn)以期阻斷新的肝細(xì)胞感染，消除病毒cccDNA儲存庫，進(jìn)而有效抑制病毒復(fù)制并最終恢復(fù)機(jī)體的正常生理功能。新的抗HBV靶標(biāo)包括抑制HBV復(fù)制、降低和阻斷HBV/丁型肝炎病毒(HDV)受體的鈉離子-?；撬崮懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)表達(dá)、干擾HBV衣殼體的組裝等，雖然這些基于新機(jī)制的抗HBV藥物大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)期，但已有的研究表明，它們在抗病毒的有效性、安全性、耐藥性、不良反應(yīng)等方面要優(yōu)于原有的抗病毒藥物。

2.1 病毒進(jìn)入抑制劑

Myrcludex B是一種合成型脂質(zhì)肽，可通過阻斷HBV與NTCP受體的結(jié)合來抑制HBV進(jìn)入肝臟細(xì)胞。一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)表明，慢性HBV/HDV復(fù)合感染病人通過Myrcludex B與Peg-IFN-α聯(lián)合治療以后，HBsAg清除率高達(dá)27%，并且3/4的病人出現(xiàn)了血清HBsAg轉(zhuǎn)陰[9]。

2.2 消除cccDNA儲存庫藥物

沉默或者清除被感染肝細(xì)胞中的cccDNA儲存庫是另一種新興的HBV治療方法。cccDNA是包裹在轉(zhuǎn)錄活性和非轉(zhuǎn)錄活性染色質(zhì)中穩(wěn)定的非整合型微染色體，是核酸酶基因編輯的HBV最佳治療靶標(biāo)[10]。近來，定向誘變引起了極大的關(guān)注，此方法的原理是通過使用序列特異性RNA引導(dǎo)的核酸酶來編輯cccDNA使之永久沉默，從而治愈HBV感染病人。這類核酸酶包括鋅指核酸酶(ZFN)、轉(zhuǎn)錄活化劑樣效應(yīng)核酸酶(TALEN)以及CRISPR-CAS系統(tǒng)[11-14]。新型的分子cccDNA去穩(wěn)定劑ccc_R08，能顯著而持續(xù)地降低血清中HBsAg、HBeAg、HBV-DNA和HBV-RNA的水平，并能降低HBV感染模型小鼠肝臟中cccDNA的水平[15]。

2.3 RNA干擾藥物

HBV具有5個病毒mRNA轉(zhuǎn)錄子，其中任何一個被干擾均可使病毒抗原的合成出現(xiàn)障礙，因此，另一種潛在的治療方法是RNA干擾。小干擾RNA(siRNA)屬于雙鏈RNA分子，長度為20～25個堿基對，可調(diào)節(jié)基因表達(dá)[16]。其中一條鏈與Ago2/RISC復(fù)合物相互作用而降解，另一條鏈則與互補(bǔ)mRNA結(jié)合，通過一種RNA誘導(dǎo)沉默的復(fù)合物的介導(dǎo)而使mRNA降解[17]。從理論上來說，這類化合物能夠影響HBV-DNA、HBeAg和HBcAg的水平，從而逆轉(zhuǎn)免疫力衰弱而激發(fā)有效的HBV特異性免疫，實(shí)現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)陰和功能性治愈。值得注意的是，siRNA需要合適的載體來實(shí)現(xiàn)靜脈給藥，目前有一些臨床試驗(yàn)通過特定途徑將HBV特異性siRNA傳遞到被感染肝細(xì)胞。特異性siRNA與GalNAc偶聯(lián)形成GalNAc-siRNA能夠通過皮下用藥進(jìn)入體內(nèi)，與肝細(xì)胞上高度表達(dá)的脫唾液酸糖蛋白受體相互作用。EASL ILC于2018年首次報(bào)道了這種新型siRNA：AB-729在Ⅰa/b期臨床試驗(yàn)中能夠以4個HBV的開放閱讀框(ORFs)作為靶標(biāo)，有效地拮抗A～H型HBV，在高濃度下無細(xì)胞毒性；且前期實(shí)驗(yàn)表明，每月給藥能夠顯著降低動物模型HBsAg、HBeAg和HBV-DNA水平[18]。ARB-1467是一類包含了3種siRNA的脂質(zhì)納米顆粒(LNP)，單次或多次給藥后能夠靶向3個不同的位點(diǎn)抑制轉(zhuǎn)錄后HBV抗原的合成，如HBsAg[19]。另一種藥物JNJ-3989(也稱ARO-HBV)能夠沉默HBV-RNA和宿主整合的HBV-DNA。實(shí)驗(yàn)研究顯示，此藥能夠迅速降低所有可測量病毒產(chǎn)物的水平，包括HBeAg陽性和陰性病人的HBsAg水平[20]。此外，一項(xiàng)ⅡA期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，GSK3389404(一種反義多聚核苷酸)給藥3個月可以迅速降低HBeAg陽性和陰性病人的HBsAg水平[21]。

2.4 核心蛋白抑制劑

核心顆粒中的pgRNA是逆轉(zhuǎn)錄合成負(fù)鏈DNA鏈的模板，由于pgRNA能夠被核糖核酸酶(RNase)H裂解，所以RNase H抑制劑能夠抑制這個過程的發(fā)生并阻止正鏈DNA的合成?；谝陨显?，RNase H抑制劑類藥物也是一種潛在的HBV治療方向，這類藥物如α-hydroxytropolones、N-hydroxyisoquinolinediones和N-hydroxylpyridinediones的臨床研究正在進(jìn)行中[22-23]。

HBV核心蛋白在整個病毒復(fù)制周期內(nèi)能夠脫膜釋放rcDNA、合成核衣殼并包裹pgRNA、在病毒最終形成階段與HBsAg結(jié)合。該蛋白能夠結(jié)合細(xì)胞啟動子和cccDNA，改變核間隙并調(diào)節(jié)基因表達(dá)，因此核心蛋白抑制劑是一種潛在的研究方向。目前有兩類核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAMs)：Ⅰ型(雜芳基二氫嘧啶(HAP))和Ⅱ型(苯基丙烯酰胺、氨磺酰基苯甲酰胺和其他型)。HAP衍生物能夠誘導(dǎo)核心蛋白二聚體組成異常的非衣殼聚合物從而降解核蛋白[24]。甲磺酸莫非賽定(GLS4)能夠抑制病毒在肝細(xì)胞系上清液中的堆積，降低肝腫瘤小鼠體內(nèi)HBV-DNA水平[25]。一種口服Ⅰ型CpAMs RO7049389能夠誘導(dǎo)異常HBV核蛋白聚集體的形成，阻止HBV的合成和復(fù)制?；赗O7049389藥物的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)以及抗HBV活性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，不過現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，給藥4周后，慢性、無肝硬化乙肝病人的HBV-DNA、HBV-RNA水平顯著下降，但是HBsAg水平?jīng)]有顯著變化[26]。另外，對比現(xiàn)有CHB療法，HAP_R01具有更高的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率，也是潛在的抗HBV藥物之一[27]。Ⅱ型CpAMs能夠加速衣殼的組裝，同時阻止pgRNA包裹，從而組裝空衣殼[28]。EDP514能夠降低小鼠HBV-DNA、HBV-RNA、HBsAg和HBeAg的水平，并且能夠與其他核心蛋白抑制劑協(xié)同抗病毒[29]。另外，AB-423、ABI-H0731、JNJ-56136379和JNJ-6379也正處于研究階段[30-31]。

2.5 HBsAg抑制劑

乙肝表面抗體(HbsAb)對HBV感染具有免疫抑制作用，包括獲得性免疫和天然免疫。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清中HBsAg的消除可以增強(qiáng)機(jī)體對HBV的免疫作用，并且放大Peg-IFN-a的效果[32]。REP-2055、REP-2139和REP-2165可以抑制肝細(xì)胞中HBsAg的釋放[33]。HBV/HDV合并感染病人持續(xù)15周、每周1次接受REP-2139-Ca靜脈注射，接下來15周每周1次聯(lián)合使用REP-2139/Peg-IFN-a靜脈注射，然后接受單藥Peg-IFN-a治療33周，試驗(yàn)終止后，42%的病人體內(nèi)HBsAg被清除[34]。然而，多次使用REP-2139-Ca能夠加重肝臟負(fù)擔(dān)，而有試驗(yàn)顯示REP-2165能使REP-2139在保持抗病毒活性同時減少對肝臟的毒副作用。

成年人從急性HBV感染中的自主恢復(fù)依賴于廣泛的多種特異性免疫反應(yīng)。雖然先天免疫應(yīng)答自然清除HBV感染的機(jī)制尚不明確，但最近的研究表明，NK細(xì)胞參與早期HBsAg的清除，其他細(xì)胞可能參與免疫調(diào)節(jié)[35]。在癥狀出現(xiàn)前，病毒滴度下降可能與病毒復(fù)制過程中NK和NKT細(xì)胞分泌IFN-α介導(dǎo)的非細(xì)胞溶解抑制有關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明，自然條件下針對病毒蛋白(例如HBcAg)的HBV的特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)應(yīng)答反應(yīng)強(qiáng)烈并具有多克隆性質(zhì)，在清除被感染的肝細(xì)胞過程中十分重要[36]。

不同于急性HBV感染，CHB感染的原因與機(jī)體對HBV的特異性免疫反應(yīng)有關(guān)。感染初期由于NK細(xì)胞和漿質(zhì)樹突細(xì)胞(pDC)功能異常導(dǎo)致分泌IFN-a不足而使得先天免疫反應(yīng)過慢。下游的抗原呈遞細(xì)胞(例如DCs)成熟過程被HBsAg或者HBeAg破壞，從而誘導(dǎo)免疫耐受。另外，在免疫病理學(xué)方面，促炎細(xì)胞因子的存在導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞、NK、NKT和T細(xì)胞浸潤肝組織，引起慢性肝炎[37]。然而，CTL的局限性和特異性使其不足以清除所有感染肝細(xì)胞內(nèi)的病毒。因此，任何新療法都應(yīng)該旨在消除感染肝細(xì)胞的病毒、避免健康肝細(xì)胞被感染、建立長期病毒控制和消除cccDNA儲存庫。

Toll Like Receptors(TLRs)是抵御入侵微生物的第一道防線。它們感受病原體相關(guān)分子(PAMPs)，通過信息傳導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子。TLR-7、8激動劑參與內(nèi)源性IFN的產(chǎn)生、IFN刺激基因(ISGs)的誘導(dǎo)以及其他信號通路(如JAK/STAT)的激活。TLR-7激動劑GS-9620在人類肝細(xì)胞系HepaRG和感染HBV原代細(xì)胞中，能夠通過誘導(dǎo)Ⅰ型IFN持久抑制復(fù)制，但是不能降低cccDNA水平[38]。然而此藥應(yīng)用于NAs治療的HBV病人時，對HBsAg水平?jīng)]有顯著影響[29]。聯(lián)用TLR-7激動劑(RO7020531)和一類衣殼裝配調(diào)節(jié)劑(RO749389)能夠顯著降低AAV-HBV小鼠的HBV-DNA和HBsAg水平[40]。在人體內(nèi)，單次和多次遞增劑量的RO7020531能夠激發(fā)IFN-a誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和ISGs產(chǎn)生[41]。維甲酸誘導(dǎo)基因1(RIG-1)能夠激活I(lǐng)SGs產(chǎn)生IFN-a和其他抗病毒細(xì)胞因子。未曾接受治療的CHB肝硬化病人接受RIG-1/NOD-2激動劑Inarigivir(SB 9200)12周再改用富馬酸替諾福韋治療12周后，HBV-DNA、HBV-RNA和HBsAg水平均降低[42]。另外，干擾素基因激動劑、PD-1抑制劑等也處于臨床研究階段。

獲得性免疫主要是通過疫苗調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)。最近研發(fā)的ABX-203(HeberNasvac)是一種含有HBsAg和HBcAg的鼻腔注射疫苗。Ⅲ期臨床研究表明，疫苗和Peg-IFN-a對于病人HBV-DNA的抑制率相似(59.0% vs 62.5%)，但是疫苗展示出更高的血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率[43]。INO-1800是一種能夠編碼HBsAg和HBcAg序列的疫苗，在動物實(shí)驗(yàn)中展示出強(qiáng)大而廣泛的細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力[44]。然而該疫苗需要通過電穿孔給藥，這種給藥方法較難實(shí)施而且可能產(chǎn)生副作用。GS-4774是一種重組、熱滅活的酵母型疫苗，能夠編碼HBsAg、HBcAg和X蛋白，雖然臨床試驗(yàn)中此疫苗相較口服抗病毒藥物并沒有實(shí)質(zhì)性的突破，但是它能刺激IFN-a、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素2(IL-2)的產(chǎn)生，并且能刺激CD8+T細(xì)胞的免疫抗炎活性[45]。

3 乙肝的中醫(yī)治療進(jìn)展

中醫(yī)藥在乙肝治療中具有十分重要的地位。近年來中醫(yī)藥在單方和復(fù)方制劑抗HBV的研究方面取得了一定的進(jìn)展。中醫(yī)通常將乙肝歸為“肝溫”“肝毒”“脅痛”“黃疸”等范疇，一般認(rèn)為其中醫(yī)的病因病機(jī)為正氣不足、濕熱疫毒侵襲，導(dǎo)致濕熱郁結(jié)、肝郁脾虛、肝腎陰虛等[3,46-52]。治療上采用清熱利濕、舒肝健脾、滋陰解毒等治則。加減逍遙散是一個經(jīng)典的中醫(yī)方劑，常用來治療肝郁氣滯型的CHB病人。有研究表明，運(yùn)用該方劑治療2月能夠顯著提升該型CHB病人的肝功能[53]；使用該方劑聯(lián)合恩替卡韋治療CHB半年后，病人的癥狀包括腹脹、肝郁等得到明顯改善，有效率高達(dá)83%[54]。中藥復(fù)方肝復(fù)康能夠增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的免疫清除功能，阻斷HBV復(fù)制，顯著降低HBsAg水平[55]。扶正解毒湯能夠抑制病毒復(fù)制、減輕肝損傷，服用半年后CHB病人的臨床癥狀明顯改善[56]。五虎湯配伍白術(shù)、大棗、萊菔子、茯苓等健脾益氣類中藥可以明顯改善CHB病人的脅痛、心悸及腹脹等癥狀[57]。小柴胡湯加減則能夠改善肝功能，提高HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率[58]。這些研究表明，中藥方劑有可能成為未來乙肝治療的藥物。

中藥單味藥及單體化合物治療乙肝的研究也受到廣泛關(guān)注。有研究結(jié)果表明，葉下珠制劑具有抗HBV活性、抑制HBsAg和HBeAg產(chǎn)生的作用，同時還能夠防止和延緩肝纖維化和肝硬化[59]?？鄥⒏械纳飰A苦參素可以阻止HBV的復(fù)制，顯著提高人體免疫力[60]。黃芪能夠激活肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激作用，黃芪中的黃芪多糖能刺激細(xì)胞因子和內(nèi)源性IFN的產(chǎn)生，清除HBV，保護(hù)肝功能，防止或延緩肝癌的發(fā)生[61]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，黃連及其活性成分(如穆坪馬兜鈴酸酰胺、鹽酸巴馬汀、槲皮素、小檗堿等)能夠通過多成分-多靶點(diǎn)協(xié)同與潛在靶標(biāo)蛋白分子MAPK1、MAPK3、MMP3以及CASP3等對接，發(fā)揮保肝抗炎從而治療乙肝的作用[62]。

最近，有研究顯示，在CHB的治療上，針灸、穴位注射、針灸配合中藥或西藥治療，能夠顯著提高HBeAg和HBV-DNA的轉(zhuǎn)陰率[63-65]。針灸治療CHB可能是一個具有前景的課題。

4 CHB的聯(lián)合/序貫抗病毒治療

國際上CHB的治愈分為完全治愈和臨床治愈。完全治愈也稱病毒學(xué)治愈，是指血清中檢測不出HbsAg，血清整合HBV-DNA和肝內(nèi)cccDNA完全清除。由于目前尚無針對cccDNA的特異性靶向治療藥物，故完全治愈很難達(dá)到。CHB防治指南認(rèn)為最理想的治愈為臨床治愈，臨床治愈又稱功能性治愈，是指血清中HBsAg和HBV-DNA均檢測不出，HBeAg轉(zhuǎn)陰，肝臟慢性炎癥緩解，肝功能指標(biāo)ALT正常，肝組織病理學(xué)改善。隨著治療方案的不斷優(yōu)化，抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)劑通過聯(lián)合/序貫治療，強(qiáng)效抑制病毒，恢復(fù)機(jī)體免疫應(yīng)答，使臨床治愈的實(shí)現(xiàn)成為可能。有Meta分析結(jié)果顯示，在病毒學(xué)和血清學(xué)反應(yīng)中IFN與NAs聯(lián)合治療CHB的效果優(yōu)于IFN的單一療法[66]。LIU等[67]通過檢索Web of Science和Embase databases數(shù)據(jù)庫，綜合性分析發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，IFN聯(lián)合NAs治療或者NAs治療后序貫IFN治療與NAs單一治療相比較能夠明顯提高HBsAg的清除率。CHEN等[68]的臨床研究結(jié)果顯示，HBeAg陰性CHB病人在接受NAs治療24周后增加Peg-IFNα-2b聯(lián)合治療，治療48周后，其HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率均顯著高于NAs單獨(dú)治療組。但是，在臨床上選擇IFN與NAs聯(lián)合使用或序貫使用或者單獨(dú)使用時不能一概而論，而要根據(jù)防治指南及病人自身的實(shí)際情況綜合考慮。

5 結(jié)語

乙肝是多發(fā)性頑疾。HBV通過不斷更新的cccDNA儲存庫而持續(xù)存在于肝細(xì)胞核中，半衰期較長。免疫應(yīng)答受損和無效嚴(yán)重阻礙了感染HBV肝細(xì)胞的清除。乙肝并發(fā)癥的高發(fā)在世界上引起廣泛的關(guān)注，雖然抗病毒藥物能夠高效抑制HBV復(fù)制，但cccDNA清除、停藥反應(yīng)以及耐受性差等仍是問題所在。因此，現(xiàn)有的乙肝治療藥物和方法仍有局限性，單一靶點(diǎn)治療乙肝毒性大、治愈率低。在過去的幾年中，關(guān)于病毒生命周期和病毒作用機(jī)制方面的研究取得了很大的進(jìn)展，為新藥的開發(fā)指明了新的方向，包括HBV附著抑制劑、RNA干擾、核仁核心抑制劑、HBsAg抑制劑和免疫療法等。中醫(yī)藥治療乙肝也在臨床、實(shí)驗(yàn)研究中展示出較好的療效與較低的副作用，因此臨床上中西醫(yī)結(jié)合、聯(lián)合/序貫治療乙肝可能會為當(dāng)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供新的方向。