郭如寧，楊玉坤，金瑋娜，姚 俊

消化系統(tǒng)惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的一類疾病，采用放化療等方法治療消化系統(tǒng)腫瘤，效果明顯，可有效改善患者的生存質(zhì)量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。研究表明，干預(yù)趨化因子/受體軸可在一定程度上影響實(shí)體性腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移以及侵襲。本文旨在探討CXCL12/CXCR4這一生物軸與消化系統(tǒng)惡性腫瘤間的關(guān)系，尋找應(yīng)對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的新途徑。

1 CXCL12/CXCR4軸概述

趨化因子是一類調(diào)控免疫細(xì)胞活化和遷移的小分子蛋白家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變中的作用已得到了廣泛的研究。CXCL12因其氨基酸序列含有2個(gè)半胱氨酸，因此將其歸為CXC家族，又稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(steomal cell derived factor-1，SDF-1)[1]，可調(diào)節(jié)許多過程，如白細(xì)胞運(yùn)輸、免疫細(xì)胞歸巢、細(xì)胞骨架重排、生理發(fā)育過程中的遷移和宿主免疫反應(yīng)等。

CXCL12的主要受體是CXCR4，是一種高度保守的G蛋白耦聯(lián)跨膜受體[2]。CXCR4與多種疾病有關(guān)，包括人類免疫缺陷病毒(juman immunodeficiency virus，HIV)感染、免疫缺陷、骨髓增生異常綜合征(warts,hypogammaglobulinemia,infections and myelokathexis，WHIM)、肺動(dòng)脈高壓(pulmonary artery hypertension，PAH)和肺損傷[3-6]，并且在結(jié)直腸癌、乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌、胃癌等多個(gè)腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)[7-10]。

CXCL12/CXCR4軸參與胚胎發(fā)育、免疫和炎癥反應(yīng)以及干細(xì)胞遷移[11]。CXCL12/CXCR4軸還通過促進(jìn)增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移參與各種腫瘤的惡性發(fā)展。Ma等[12]研究表明EphA1通過CXCL12/CXCR4信號(hào)通路在體內(nèi)外改善帕金森(Parkinson’s disease，PD)模型的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)病理變化。李陽(yáng)等[13]發(fā)現(xiàn)陽(yáng)和湯對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效，可能與其降低CXCL12/CXCR4以及VEGF的表達(dá)水平有關(guān)，且不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率且安全性較高?；|(zhì)金屬蛋白酶10通過調(diào)節(jié)CXCL12/CXCR4軸促進(jìn)人肝細(xì)胞癌的血管生成、生長(zhǎng)和擴(kuò)散，磷酸酶和張力蛋白同源物可以負(fù)調(diào)節(jié)前列腺腫瘤中CXCL12/CXCR4的表達(dá)，從而控制腫瘤生長(zhǎng)[14]。據(jù)報(bào)道，在包括黑色素瘤、腎、肺、腦、前列腺、胰腺、結(jié)直腸癌和卵巢腫瘤在內(nèi)的幾種實(shí)體瘤中，白細(xì)胞向腫瘤組織的運(yùn)輸增加，以及趨化因子受體表達(dá)增加與預(yù)后不良相關(guān)[15]。缺氧的腫瘤微環(huán)境有利于單核細(xì)胞、單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌細(xì)胞中CXCR4和CXCL12的上調(diào)，通過全局調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子1 α(HIF-1α)[16]。CXCL12/CXCR4也被特定的微小RNA(miR)上調(diào)，例如CRC中miR-125[17]。CXCL12/CXCR4 還參與黑色素瘤、乳腺癌的轉(zhuǎn)移[18-19]。此外，結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲和EMT通過Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)涉及CXCL12/CXCR4軸[20]。了解這些機(jī)制將有助于設(shè)計(jì)新的靶向療法來阻斷趨化因子誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，進(jìn)而降低疾病的發(fā)生率。

2 CXCL12/CXCR4與胃癌

胃癌(gastric cancer,GC)是中國(guó)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是癌癥死亡的第三大原因。新的分子靶點(diǎn)開發(fā)可能會(huì)提高胃癌的預(yù)后。CXCL12可以刺激胃癌細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)配體，包括雙調(diào)蛋白和肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子，從而增加遷移能力。此外，還發(fā)現(xiàn)CXCL12促進(jìn)非受體酪氨酸激酶c-類固醇受體共激活劑(tyrosine kinase C-steroid receptor coactivator，SRC)的激活和SRC/EGFR異二聚體的形成，而SRC抑制劑PP2阻斷SRC /EGFR 異源二聚體和 EGFR 的激活，以及由CXCL12誘導(dǎo)的CXCR4介導(dǎo)的遷移[21]。Dong等[22]研究結(jié)果顯示，lncRNA COL1A1-014的過表達(dá)增加了CXCL12的mRNA表達(dá)，胃癌細(xì)胞中高水平的CXCL12/CXCR4蛋白COL1A1-014對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖活性可被CXCL12-CXCR4軸抑制劑AMD-3100阻斷。Daisuke等[23]研究顯示，來自CAFs的CXCL12通過增強(qiáng)胃癌細(xì)胞中整合素β1的聚集促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲，導(dǎo)致胃癌加劇，因此抑制CXCL12/CXCR4軸的信號(hào)傳導(dǎo)可能是進(jìn)行胃癌治療的有效策略之一。

3 CXCL12/CXCR4與食管癌

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，大多數(shù)食管癌患者在確診時(shí)已處于中晚期，多數(shù)情況下已經(jīng)發(fā)生癌細(xì)胞廣泛擴(kuò)散，5 a生存率僅為15%～25%[24]。食管鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要組織學(xué)類型，腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征，對(duì)食管癌患者的治療效果和預(yù)后具有重要影響。

Carl等[25]通過RT-PCR和PCR-RFLP分析了69例人食管胃交界處和胃腺癌新鮮冷凍樣本中CXCL12的表達(dá)模式及其多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)CXCL12(SNP rs1801157)多態(tài)性GA/AA的表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P=0.026)，但與預(yù)后無關(guān)。然而，CXCL12的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移和分級(jí)沒有顯著相關(guān)性。由于CXCL12多態(tài)性介導(dǎo)食管胃癌中的腫瘤細(xì)胞傳播，因此可以作為晚期疾病的標(biāo)志物。針對(duì)CXCL12/CXCR4 軸的拮抗劑可能是該病的新治療選擇。Wang等[26]研究顯示食管癌干細(xì)胞不僅自分泌大量CXCL12，而且其相應(yīng)受體CXCR4也高表達(dá)，CXCL12/CXCR4激活ERK1/2通路，從而最終維持食管癌干細(xì)胞高水平侵襲和轉(zhuǎn)移的特征，有可能成為治療食管癌患者的潛在靶點(diǎn)之一。

4 CXCL12/CXCR4與胰腺癌

胰腺癌是高死亡率的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，中位生存期不到1 a，總體5 a生存率僅為6%，進(jìn)展迅速，惡性程度極高，早期診斷率低，預(yù)后差[27]。

Shen等[28]研究表明CXCL12/CXCR4軸在促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲中起重要作用。Biasci等[29]研究顯示抑制CXCL12刺激的趨化因子與CXCR4結(jié)合，可阻斷PD-1/PD-L1 T細(xì)胞檢查點(diǎn)，誘導(dǎo)小鼠和人類胰腺癌中的T細(xì)胞浸潤(rùn)和抗癌反應(yīng)，闡明了CXCR4抑制影響腫瘤免疫微環(huán)境的機(jī)制。Cui等[30]的研究顯示，CXCL12在腫瘤組織中的表達(dá)明顯低于癌旁組織、正常胰腺和淋巴結(jié)。相比之下，癌組織中CXCR4的表達(dá)明顯高于正常胰腺。此外，還確定了CXCL12/CXCR4軸的表達(dá)模式與臨床病理特征(如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)之間的相關(guān)性。CXCR4與其配體CXCL12之間的趨化相互作用可能是胰腺癌進(jìn)展過程中的關(guān)鍵因素，其潛在機(jī)制可能是由CXCL12和CXCR4的相互作用調(diào)節(jié)的血管生成和淋巴管生成的誘導(dǎo)。

5 CXCL12/CXCR4與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，是男性中第三大最常見的癌癥和第四大最常見死因。結(jié)直腸癌的起因隱匿，早期診斷困難，發(fā)展迅速并且預(yù)后極差。CRC的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，因?yàn)樗艿缴罘绞较嚓P(guān)因素的影響，例如吸煙和飲酒、不良飲食、久坐的生活方式、肥胖、環(huán)境因素以及遺傳傾向，例如結(jié)腸息肉增加、炎癥性腸病、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等。盡管大多數(shù)結(jié)腸癌是散發(fā)性的，但遺傳性種系突變?nèi)哉糃RC的不到10%[31]。

Yu等[32]研究顯示CXCR4的高表達(dá)會(huì)加劇villin-CXCR4轉(zhuǎn)基因小鼠的結(jié)腸炎相關(guān)癌癥，CXCR4的過表達(dá)可促進(jìn)結(jié)腸組織中的上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transformation，EMT)及骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，加速結(jié)腸炎相關(guān)和Apc突變驅(qū)動(dòng)的結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，為阻止CXCL12/CXCR4誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌進(jìn)展提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

6 CXCL12/CXCR4與肝癌

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，肝癌發(fā)病率的地理分布具有異質(zhì)性，發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率最高，發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率較低但呈上升趨勢(shì)。這種分布反映了已知風(fēng)險(xiǎn)因素的普遍性。尋求疫苗接種和/或改善早期診斷等預(yù)防策略可能會(huì)為 HCC 提供長(zhǎng)期益處。然而，由于大多數(shù)腫瘤通常是無聲的，并且由于多發(fā)性肝臟病變和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不適合進(jìn)行根治性手術(shù)切除，因此需要針對(duì)晚期疾病的新的療法。

幾項(xiàng)臨床前研究的結(jié)果已經(jīng)確定了許多參與 HCC 的信號(hào)通路，提高了對(duì)其發(fā)病機(jī)制的理解，并為開發(fā)全身治療提供了靶點(diǎn)。大多數(shù)研究表明高CXCR4表達(dá)與侵襲性腫瘤行為、轉(zhuǎn)移發(fā)展和不良預(yù)后之間存在相關(guān)性。Ismael等[33]人確定CXCR4 過表達(dá)是 181 名 HCC 患者的無病生存期(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]=5.440；P=0.023)和總生存期(RR=7.082；P=0.001)降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)CXCR4的表達(dá)，結(jié)果顯示CXCR4表達(dá)是268名HCC患者的總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。Jeng等[34]研究顯示通過CXCL12/CXCR4 信號(hào)通路，Ephrin A1激活增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶10的表達(dá)，從而進(jìn)一步刺激癌細(xì)胞遷移。因此，CXCR4可被視為癌癥干細(xì)胞標(biāo)志物。CXCR4表達(dá)和HCC細(xì)胞遷移由α-胎蛋白促進(jìn)，激活A(yù)KT/雷帕霉素信號(hào)傳導(dǎo)的目標(biāo)。CXCR4也有可能影響索拉非尼對(duì)HCC的治療。因此，靶向CXCL12/CXCR4信號(hào)通路可能是HCC治療中一個(gè)有前景的策略。

7 展望

綜上所述，CXCL12/CXCR4信號(hào)通路與消化道腫瘤有著密切的關(guān)系，其異常表達(dá)參與胃癌、食管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等消化道腫瘤的發(fā)生發(fā)展，主要機(jī)制為通過AKT/雷帕霉素信號(hào)傳導(dǎo)、ERK1/2通路、SRC/EGFR異二聚體的形成、Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)等促進(jìn)惡性腫瘤的遷移和轉(zhuǎn)移，CXCL12/CXCR4信號(hào)通路可作為消化道腫瘤診斷及預(yù)后的指標(biāo)。此外，通過AMD-3100等抑制劑抑制CXCL12/CXCR4軸的信號(hào)傳導(dǎo)，可阻止惡性腫瘤的進(jìn)展。因此，探究CXCL12/CXCR4在消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病過程中的作用機(jī)制，為尋求潛在有效的治療靶點(diǎn)提供了新的思路。但長(zhǎng)期使用 CXCL12/CXCR4抑制劑是否存在一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有待進(jìn)一步觀察和研究。