劉蓮花，蔣 濱#，陳代謝，蘇 馳

超導(dǎo)磁共振儀器設(shè)備國產(chǎn)化現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

劉蓮花1*?，蔣 濱1#?，陳代謝2，蘇 馳2

1. 中國科學(xué)院精密測(cè)量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院，波譜與原子物理國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢磁共振中心，湖北 武漢 430071；2. 中國科學(xué)院條件保障與財(cái)務(wù)局，北京 100864

磁共振在化學(xué)分析和醫(yī)學(xué)影像等領(lǐng)域發(fā)揮著不可或缺的作用，而磁共振儀器設(shè)備是開展磁共振研究的必要前提．長(zhǎng)期以來，國外儀器廠商在我國磁共振儀器市場(chǎng)居于壟斷地位．近年來，隨著我國在磁共振儀器研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面不斷取得進(jìn)展，市場(chǎng)份額為外商壟斷的局面已大為改觀．本文調(diào)研綜述了我國磁共振儀器設(shè)備研制的現(xiàn)狀，以及面臨的若干挑戰(zhàn)．

磁共振；儀器設(shè)備；國產(chǎn)化；現(xiàn)狀

1 磁共振發(fā)展簡(jiǎn)介

為了解釋原子光譜中的超精細(xì)裂分，1924年物理學(xué)家Pauli提出原子核應(yīng)該具有自旋角動(dòng)量與磁矩[1]．1939年，物理學(xué)家Rabi在利用分子束實(shí)驗(yàn)測(cè)量氫原子核的核磁矩時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)靜磁場(chǎng)中的氫核照射射頻電磁波時(shí)，可以觀察到特定頻率下的能量吸收[2]，由此發(fā)現(xiàn)了核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）現(xiàn)象，Rabi也因此于1944年獲得諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)．然而此后數(shù)年間，人們只能在高真空環(huán)境下的分子束中觀察NMR現(xiàn)象．直到1946年斯坦福大學(xué)的Bloch與哈佛大學(xué)的Purcell各自在水和石蠟中發(fā)現(xiàn)了NMR現(xiàn)象[3,4]，為此他們兩人在1952年分享了諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)．

Bloch與Purcell發(fā)現(xiàn)凝聚態(tài)物質(zhì)中的NMR現(xiàn)象之后，起初科學(xué)家們主要利用NMR測(cè)量原子核的核磁矩，當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為各化合物中的同類原子核應(yīng)當(dāng)具有同樣的NMR頻率．然而1950年，我國科學(xué)家虞福春教授與合作者Proctor[5]觀測(cè)到硝酸銨（NH4NO3）在NMR實(shí)驗(yàn)中有兩個(gè)14N共振頻率，由此發(fā)現(xiàn)了化學(xué)位移現(xiàn)象．之后，Arnold等[6]在乙醇中區(qū)分了-CH3、-CH2-和-OH三個(gè)1H共振信號(hào)．緊接著，Gutowsky等[7]發(fā)現(xiàn)了偶合造成的NMR譜峰裂分現(xiàn)象．化學(xué)位移和偶合使得NMR成為強(qiáng)有力的化學(xué)分析工具．就在Bloch與Purcell獲得諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)的同時(shí)，Varian公司推出了第一臺(tái)商業(yè)化NMR波譜儀（Varian 30 MHz，場(chǎng)強(qiáng)0.705 T，30 MHz指該場(chǎng)強(qiáng)中1H核的共振頻率），自此NMR在化學(xué)分析領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用．化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)NMR是解析有機(jī)中小分子結(jié)構(gòu)的理想工具．Shoolery等[8]的研究表明，即使利用場(chǎng)強(qiáng)僅為40 MHz的波譜儀，也能利用NMR譜圖解析類固醇的分子結(jié)構(gòu)．在此期間，NMR實(shí)驗(yàn)也由1H核擴(kuò)展到13C核等其它原子核的觀測(cè)中[9]．

當(dāng)時(shí)NMR實(shí)驗(yàn)采用連續(xù)波（Continue Wave，CW）照射，依次記錄下發(fā)生NMR的頻率位置，最終得到NMR譜圖．為了避免譜峰扭曲，CW實(shí)驗(yàn)掃描頻率的速度必須足夠慢，這就導(dǎo)致NMR實(shí)驗(yàn)非常耗時(shí)，也不利于累加信號(hào)以提高信噪比．1966年，蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ETH Zürich）的Ernst[10]提出了脈沖傅里葉變換NMR（Fourier Transform-NMR，F(xiàn)T-NMR），它不僅能加快NMR實(shí)驗(yàn)，利于累加信號(hào)提高信噪比，也使得NMR能夠用于研究快速過程和動(dòng)態(tài)過程．幾年后，Ernst等[11]又提出二維NMR實(shí)驗(yàn)方法，將NMR譜圖由一維擴(kuò)展到二維平面，乃至更高維度的空間，避免了譜峰重疊，提高了譜圖分辨率，使得NMR用于分析更復(fù)雜的對(duì)象（如蛋白質(zhì)等生物大分子）成為可能．由于在FT-NMR與二維NMR方法上的貢獻(xiàn)，Ernst于1991年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)．

早在20世紀(jì)50年代，人們就嘗試使用NMR研究蛋白質(zhì)等生物大分子．1957年，Saunders等[12]在40 MHz波譜儀上獲得了第一張蛋白質(zhì)NMR譜圖，然而由于分辨率過低，譜圖能夠提供的信息非常有限．隨著FT-NMR、多維NMR等方法的出現(xiàn)，以及波譜儀場(chǎng)強(qiáng)的不斷提高（1966年Varian公司推出第一臺(tái)基于超導(dǎo)磁體的220 MHz波譜儀，1978商業(yè)波譜儀場(chǎng)強(qiáng)達(dá)到500 MHz，1987年達(dá)到600 MHz），獲得蛋白質(zhì)的高分辨譜圖已成為可能．1985年，ETH Zürich的Wüthrich等[13]發(fā)展了利用NMR獲得原子核距離，進(jìn)而計(jì)算獲得蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法，并基于此方法首次獲得了蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)（BUSI IIA，57個(gè)氨基酸殘基，分子量6 kDa）．Wüthrich因此獲得2002年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)．到目前為止，蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫PDB（Protein Data Bank）收錄的蛋白質(zhì)NMR結(jié)構(gòu)超過12 000個(gè)，其中最大的蛋白分子量高達(dá)385 kDa．不過多數(shù)利用NMR解析三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子量通常在50 kDa以內(nèi)．雖然冷凍電鏡與X射線晶體學(xué)能夠解析更大蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，但NMR在研究蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)性質(zhì)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)．

除了分子結(jié)構(gòu)表征，NMR還在材料（如納米顆粒[14]、金屬有機(jī)框架化合物MOF[15]等）、代謝組學(xué)[16]、石油探測(cè)[17]、藥物或食品的質(zhì)量控制[18,19]等諸多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用．

另一方面，人們也一直對(duì)NMR活體實(shí)驗(yàn)保持興趣．Bloch早在1946年就完成了第一個(gè)NMR活體實(shí)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)他將自己的手指伸入探頭，并獲得了手指中水的信號(hào)[20]．1973年，Lauterbur提出可在NMR實(shí)驗(yàn)中利用磁場(chǎng)梯度實(shí)現(xiàn)對(duì)樣品的成像[21]，同年Mansfield等提出利用磁場(chǎng)梯度實(shí)現(xiàn)空間定位[22]，這兩項(xiàng)技術(shù)開創(chuàng)了磁共振學(xué)科的一個(gè)廣闊的新領(lǐng)域—磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）．MRI在醫(yī)學(xué)及腦科學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著重要作用，Lauterbur與Mansfield也因此獲得2003年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)．MRI由于具有無創(chuàng)、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，并且可通過脈沖序列更換多種對(duì)比度機(jī)制，在疾病診斷方面發(fā)揮著重要作用，早已走進(jìn)千萬家醫(yī)院．

從以上磁共振發(fā)展的歷史，以及與磁共振相關(guān)的諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)，可以發(fā)現(xiàn)歷經(jīng)科學(xué)家們幾十年來的努力，磁共振已經(jīng)從物理學(xué)家所觀察的物理現(xiàn)象，發(fā)展成為化學(xué)家和生物學(xué)家不可缺少的分析工具，然后走進(jìn)醫(yī)院成為千萬人重要的診斷手段，在物理、化學(xué)、生物、材料、醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域發(fā)揮著不可替代的作用．

2 磁共振儀器簡(jiǎn)介

磁共振儀器是磁共振技術(shù)應(yīng)用的物質(zhì)前提和必要條件，主要分為NMR波譜儀、MRI成像儀，以及極化增強(qiáng)裝置三大類．

NMR波譜儀主要包括高場(chǎng)NMR波譜儀、低場(chǎng)NMR波譜儀．在NMR波譜儀的語境中，通常使用某磁場(chǎng)強(qiáng)度中1H核的共振頻率來代表磁場(chǎng)強(qiáng)度．如1H核在9.4 T場(chǎng)強(qiáng)中的共振頻率約為 400 MHz，則通常使用400 MHz來表示場(chǎng)強(qiáng)9.4 T．高場(chǎng)NMR波譜儀通常使用超導(dǎo)磁體，其場(chǎng)強(qiáng)通常高于400 MHz．商品化NMR波譜儀的常見場(chǎng)強(qiáng)有400 MHz、600 MHz、800 MHz等，其最高場(chǎng)強(qiáng)目前可達(dá)1.2 GHz（Bruker公司產(chǎn)品）．高場(chǎng)NMR波譜儀通常用于化合物的結(jié)構(gòu)表征分析，如新研藥物分子結(jié)構(gòu)的表征、蛋白質(zhì)/核酸結(jié)構(gòu)解析及相互作用研究等．低場(chǎng)NMR波譜儀通常使用永磁材料制作磁體，其磁場(chǎng)強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于高場(chǎng)波譜儀的場(chǎng)強(qiáng)．多數(shù)低場(chǎng)波譜儀并不提供常見的NMR化學(xué)位移譜圖，而是提供弛豫/擴(kuò)散信息[23]．目前也有少數(shù)桌面型波譜儀的場(chǎng)強(qiáng)可達(dá)60～80 MHz，能夠提供NMR化學(xué)位移譜圖，且受到越來越多人的關(guān)注．低場(chǎng)波譜儀體積小、重量輕、價(jià)格低廉、移動(dòng)方便，通常用于食品質(zhì)量控制、野外環(huán)境采樣檢測(cè)等場(chǎng)合[24]．有一類特化的低場(chǎng)NMR設(shè)備為配合地質(zhì)勘探鉆頭而設(shè)計(jì)，可用于油氣水等自然資源的地質(zhì)勘探[25]．

MRI成像儀主要分為臨床MRI成像儀，以及動(dòng)物MRI成像儀．臨床MRI成像儀主要用于人體成像，通常按照醫(yī)療器械進(jìn)行管理：其磁體孔徑較大，通常在60～90 cm之間；而場(chǎng)強(qiáng)較低，常見為1.5 T或3 T．動(dòng)物MRI成像儀用于科學(xué)研究：其磁體孔徑較小，多為30 cm或更??；但場(chǎng)強(qiáng)較高，主流產(chǎn)品為7 T或9.4 T．

由于磁共振能級(jí)間距小、極化程度低，導(dǎo)致信號(hào)弱、靈敏度低．通過極化增強(qiáng)裝置提高樣品的極化程度，可提高磁共振檢測(cè)的靈敏度．極化增強(qiáng)裝置主要包括動(dòng)態(tài)核極化（Dynamic Nuclear Polarization，DNP）[26]、仲氫誘導(dǎo)核極化[27]，及光泵抽運(yùn)氣體極化儀[28]．

NMR波譜儀和MRI成像儀的主要組成部分是極為相似的，均由以下部件組成[29,30]：

（1）磁體．磁體是磁共振儀器系統(tǒng)最重要的組成部分，通常用于提供靜磁場(chǎng)0，磁體一般分為永磁體、常導(dǎo)型電磁體和超導(dǎo)型磁體．永磁體由磁性物質(zhì)制造，經(jīng)磁化后能夠長(zhǎng)期保持磁性，但存在重量大、熱穩(wěn)定性差、磁場(chǎng)均勻性調(diào)試?yán)щy和磁場(chǎng)強(qiáng)度較低等不足．常導(dǎo)型電磁體基本上已經(jīng)被淘汰．超導(dǎo)型磁體一般包括主線圈、勻場(chǎng)線圈、屏蔽線圈和液氦杜瓦等，具有磁場(chǎng)穩(wěn)定、均勻性能好等優(yōu)點(diǎn)，是目前唯一可達(dá)到高磁場(chǎng)強(qiáng)度的磁體．

（2）控制臺(tái)．控制臺(tái)負(fù)責(zé)解釋和執(zhí)行磁共振脈沖序列，提供控制參數(shù)和指令，產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)所需的射頻脈沖信號(hào)、梯度波形信號(hào)及各種控制信號(hào)，控制儀器整機(jī)的運(yùn)行，并對(duì)所收集的信號(hào)進(jìn)行處理，獲得NMR譜圖或者磁共振圖像．

（3）射頻收發(fā)系統(tǒng)．射頻收發(fā)技術(shù)的主要作用是激發(fā)檢測(cè)部位原子核自旋并采集磁共振信號(hào)，一般由射頻探頭、射頻前端及射頻功放等組成，其中射頻探頭是磁共振系統(tǒng)信號(hào)激發(fā)和采集的關(guān)鍵部件，其靈敏度和信噪比直接關(guān)系到譜圖和圖像質(zhì)量的高低．

（4）磁場(chǎng)梯度系統(tǒng)．磁場(chǎng)梯度的主要作用是產(chǎn)生線性變化的磁場(chǎng)，對(duì)NMR信號(hào)進(jìn)行空間編碼．梯度強(qiáng)度、梯度切換速率和梯度的線性度是磁場(chǎng)梯度的重要性能指標(biāo)，它決定了最高分辨率、最小層厚、最短回波時(shí)間及重復(fù)時(shí)間等，不僅影響成像時(shí)間，而且決定圖像的空間分辨率．獨(dú)立的磁場(chǎng)梯度系統(tǒng)通常用于MRI成像儀中，NMR波譜儀中通常集成在探頭部件中．

3 中國磁共振儀器市場(chǎng)現(xiàn)狀

3.1 高場(chǎng)NMR波譜儀市場(chǎng)情況

目前我國高場(chǎng)NMR波譜儀年銷售量約100余臺(tái)，保有存量約2 300臺(tái)，中國市場(chǎng)中高場(chǎng)NMR波譜儀廠商主要有三家：德國Bruker公司（1960年成立），日本電子（JEOL，1956年成立），及武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司（2013年成立，以下簡(jiǎn)稱中科牛津波譜）．三者市場(chǎng)銷售份額大致為80%、10%、10%．其中，Bruker公司在600 MHz及以上場(chǎng)強(qiáng)的譜儀銷售中占據(jù)絕對(duì)壟斷地位．

中科牛津波譜公司是目前我國國產(chǎn)的高場(chǎng)NMR波譜儀唯一生產(chǎn)服務(wù)商，在售產(chǎn)品主要有400 MHz、500 MHz、600 MHz液體高場(chǎng)NMR波譜儀，已經(jīng)成功開拓海外市場(chǎng)．

3.2 臨床MRI成像儀市場(chǎng)情況

臨床MRI成像儀主要廠商包括外資品牌通用電氣（GE）、飛利浦、西門子，以及國產(chǎn)品牌上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)影醫(yī)療）、東軟醫(yī)療系統(tǒng)股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱東軟醫(yī)療）等．長(zhǎng)期以來，外資品牌在市場(chǎng)上處于壟斷地位．但聯(lián)影醫(yī)療自2010年創(chuàng)立后，逐漸成長(zhǎng)為國產(chǎn)MRI成像儀生產(chǎn)商中的領(lǐng)軍公司．2020年，聯(lián)影醫(yī)療在1.5 T臨床MRI成像儀銷售占比為20%左右，僅次于GE的25%；在3 T臨床MRI成像儀銷售占比為18%左右．在市場(chǎng)份額上，聯(lián)影醫(yī)療已經(jīng)與知名外資品牌并駕齊驅(qū)．東軟醫(yī)療是我國第二大臨床MRI成像儀生產(chǎn)商．其它國產(chǎn)廠商約10余家，其中較知名廠商有奧泰醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司（以下簡(jiǎn)稱奧泰醫(yī)療）及鑫高益醫(yī)療設(shè)備股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱鑫高益醫(yī)療）等．

3.3 動(dòng)物MRI成像儀市場(chǎng)情況

動(dòng)物MRI成像儀方面，目前Bruker公司仍占據(jù)壟斷地位，其主流產(chǎn)品場(chǎng)強(qiáng)為9.4 T，孔徑為20 cm或30 cm．聯(lián)影集團(tuán)近年新成立武漢聯(lián)影生命科學(xué)儀器有限公司（以下簡(jiǎn)稱聯(lián)影科儀），進(jìn)軍科學(xué)儀器市場(chǎng)，最近與中國科學(xué)院（以下簡(jiǎn)稱中科院）精密測(cè)量科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新研究院（以下簡(jiǎn)稱精密測(cè)量院）合作研制出9.4 T動(dòng)物MRI成像儀，目前已推向市場(chǎng)．

4 磁共振儀器國產(chǎn)化現(xiàn)狀

1953年，美國Varian公司率先研制了第一臺(tái)NMR波譜儀，之后不久我國磁共振學(xué)家也隨即開始磁共振儀器的研制工作．早期開展磁共振儀器研制的單位機(jī)構(gòu)有中科院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所和中科院武漢物理研究所等．如1964年，中科院武漢物理研究所（現(xiàn)中科院精密測(cè)量院的前身之一）的陳則圣、向淵海等研制出電四極矩波譜儀；同年，楊蔭民、戴培林等研制出順磁共振波譜儀，該成果獲得“全國新技術(shù)新儀器展院重大成果獎(jiǎng)”．1968年，武漢物理研究所的葉朝輝、李麗云等成功對(duì)60 MHz NMR波譜儀進(jìn)行升級(jí)改造．1984年，長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所研制了100 MHz脈沖FT-NMR波譜儀，獲中科院科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)．1988年，武漢物理研究所研制了NMR油料種子含油量分析儀，獲國家星火獎(jiǎng)；1988年，武漢物理研究所的葉朝輝、裘鑒卿、李麗云等研制360 MHz超導(dǎo)NMR波譜儀，獲中科院科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)．1993年，武漢物理所的葉朝輝、裘鑒卿、李麗云等因成功研制1.94 T DNP波譜儀，獲中科院科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)．

經(jīng)過幾十年的不懈努力，目前我國已經(jīng)具備較完整、較先進(jìn)的磁共振儀器研制能力．在高場(chǎng)NMR波譜儀和MRI成像儀方面，已經(jīng)有多家公司提供商業(yè)產(chǎn)品，如NMR波譜儀整機(jī)廠商中科牛津波譜公司，臨床MRI成像儀整機(jī)廠商聯(lián)影醫(yī)療、東軟醫(yī)療、奧泰醫(yī)療、鑫高益醫(yī)療等，動(dòng)物MRI成像儀廠商聯(lián)影科儀等．寧波健信核磁技術(shù)有限公司（以下簡(jiǎn)稱寧波健信）的超導(dǎo)磁體產(chǎn)品具有較大的市場(chǎng)份額．低場(chǎng)NMR波譜儀是一個(gè)相對(duì)較小的細(xì)分市場(chǎng)，蘇州紐邁是重要的國產(chǎn)廠商．

在商業(yè)公司之外，科研院所也是我國磁共振儀器技術(shù)研究的重要力量．中科院電工研究所在先進(jìn)超導(dǎo)磁體研制，中科院精密測(cè)量院在波譜儀控制臺(tái)、極化增強(qiáng)裝置、射頻收發(fā)系統(tǒng)等方面具有較高的研究水平．中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院、中科院生物物理研究所、中科院大連化學(xué)物理研究所、廈門大學(xué)、華東師范大學(xué)、中科院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所等在磁共振儀器研制方面也具有不俗的研究基礎(chǔ)．

4.1 我國主要磁共振儀器廠商

（1）聯(lián)影醫(yī)療．

聯(lián)影醫(yī)療創(chuàng)建于2010年，總部位于上海嘉定．創(chuàng)建人薛敏博士曾就讀于中科院武漢物理研究所，師從葉朝輝院士，90年代開始從事臨床MRI成像儀的開發(fā)工作．經(jīng)過10余年的努力，聯(lián)影醫(yī)療已經(jīng)發(fā)展為產(chǎn)品覆蓋MRI、計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography，CT）等全線高端醫(yī)療影像設(shè)備的優(yōu)秀公司．

為據(jù)Wk中對(duì)角陣Wjj計(jì)算得到的塊對(duì)角陣，稱為理想分割狀態(tài)的Laplacians矩陣，Lkj=Ij-Dj-1Wjj為Wjj的Laplacians矩陣，Ij為nj階單位陣，nj為類別j對(duì)應(yīng)區(qū)域內(nèi)像素?cái)?shù)，Dj=diag(di,i=1,2,…,nj)且為Wk中非對(duì)角塊Wjj′影響產(chǎn)生的擾動(dòng)項(xiàng)[18].

目前聯(lián)影醫(yī)療的MRI產(chǎn)品線主要包括1.5 T、3 T兩種場(chǎng)強(qiáng)，不同孔徑，近10款不同型號(hào)．2020年，在我國1.5 T臨床MRI儀器市場(chǎng)銷售占比已經(jīng)約20%左右，在我國3 T臨床MRI儀器市場(chǎng)銷售占比約18%左右，已經(jīng)與西門子、GE、飛利浦等國際知名廠商并駕齊驅(qū)．

聯(lián)影醫(yī)療在MRI成像儀方向的研發(fā)是全鏈條覆蓋的，包括超導(dǎo)磁體、梯度系統(tǒng)、譜儀控制臺(tái)、探頭線圈、控制軟件及脈沖序列，全部為自主研發(fā)設(shè)計(jì)．在超導(dǎo)磁體方面，產(chǎn)品包括1.5 T、3 T、5 T三種場(chǎng)強(qiáng)，產(chǎn)品孔徑最大可達(dá)95 cm左右．由于通常超導(dǎo)磁體需要向國外采購液氦，聯(lián)影已著手布置無液氦磁體的研發(fā)工作．聯(lián)影醫(yī)療在探頭線圈方面的產(chǎn)品線完整，能滿足對(duì)頭部、軀干、四肢等部位的檢測(cè)，并且已開展科研用高密度多通道線圈的研發(fā)工作．與國際知名廠商相比較，聯(lián)影醫(yī)療在人工智能圖像處理方面比較領(lǐng)先，如利用人工智能加快采樣、實(shí)現(xiàn)圖像降噪，以及圖像分割及智能診斷等．

聯(lián)影醫(yī)療與多所科研機(jī)構(gòu)開展交流合作，如中科院精密測(cè)量院、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、浙江大學(xué)、上海交通大學(xué)等．

（2）武漢中科牛津波譜．

武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司是我國目前唯一能提供高場(chǎng)超導(dǎo)NMR波譜儀的企業(yè)．中科牛津波譜公司技術(shù)源于中科院精密測(cè)量院（前身之一為中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所，簡(jiǎn)稱武漢物數(shù)所）．武漢物數(shù)所于2007年首批承擔(dān)了科技部“十一五”科技支撐計(jì)劃“科學(xué)儀器設(shè)備研制與開發(fā)”重大項(xiàng)目《300 MHz～500 MHz核磁共振波譜儀的研制》，順利結(jié)題后又于2011年承擔(dān)了《500 MHz超導(dǎo)核磁共振波譜儀的工程化》項(xiàng)目．通過以上儀器研制項(xiàng)目，形成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)及產(chǎn)業(yè)化價(jià)值的高場(chǎng)NMR波譜儀技術(shù)．為了配合產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，武漢中科牛津波譜技術(shù)有限公司于2013年成立．

該公司主要在售產(chǎn)品是高場(chǎng)NMR波譜儀Quantum-I Plus系統(tǒng)，具體包括超導(dǎo)磁體（含400 MHz、500 MHz、600 MHz三種場(chǎng)強(qiáng)）、探頭、控制臺(tái)，及配套的控制與處理軟件等．該公司在波譜儀研發(fā)方面，采取“自主研發(fā)+引進(jìn)吸收”的技術(shù)發(fā)展路線：控制臺(tái)這一核心技術(shù)為完全自主研發(fā)；在超導(dǎo)磁體和射頻探頭方面，則采取引進(jìn)吸收方式．有文獻(xiàn)[31]報(bào)道，該公司波譜儀與Bruker同類產(chǎn)品檢測(cè)所得譜圖具有高度一致性．

在超導(dǎo)磁體方面，該公司于2015年與牛津儀器（Oxford Instrument，英國）合作，引進(jìn)NMR超導(dǎo)磁體制造技術(shù)及生產(chǎn)線，2017年在武漢開始生產(chǎn)400 MHz超導(dǎo)磁體，2020年在武漢開始生產(chǎn)600 MHz超導(dǎo)磁體．目前為止已有40余臺(tái)磁體下線，第一臺(tái)磁體在客戶單位已安全穩(wěn)定運(yùn)行超過31 300 h．在更高場(chǎng)強(qiáng)的超導(dǎo)磁體研制方面，該公司已經(jīng)與中科院電工研究所開展合作研究．

在射頻探頭方面，該公司2016年在瑞士設(shè)立探頭子公司進(jìn)行探頭研發(fā)，2018年自研射頻探頭投入生產(chǎn)使用．2020年，在武漢設(shè)立探頭組裝/調(diào)試/維修平臺(tái)，目前在武漢組裝的探頭已交付客戶使用．

該公司目前正開展超高場(chǎng)超導(dǎo)磁體、射頻探頭等先進(jìn)技術(shù)的研制工作．中科牛津波譜公司與中科院精密測(cè)量院、中科院電工研究所，以及廈門大學(xué)有較多的交流合作．

（3）東軟醫(yī)療．

東軟醫(yī)療具有較全面的醫(yī)學(xué)影像設(shè)備產(chǎn)品線，如MRI、CT、超聲等．它擁有臨床MRI產(chǎn)品全部部件的自主研制能力，包括磁體、控制臺(tái)，梯度系統(tǒng)，射頻收發(fā)系統(tǒng)，及控制軟件等．主要產(chǎn)品線包括1.5 T、3.0 T，以及永磁MRI成像儀，其中主打產(chǎn)品是1.5 T超導(dǎo)成像儀．永磁體MRI成像儀是其特色產(chǎn)品，目前年銷售量近百臺(tái)，在中國市場(chǎng)排名第一．

東軟醫(yī)療目前在人工智能、定量圖像等先進(jìn)技術(shù)方向開展研究，且與國內(nèi)相關(guān)科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作，如跟廈門大學(xué)聯(lián)合開展回波平面成像（Echo Planar Imaging，EPI）快速采樣技術(shù)的高級(jí)應(yīng)用，與清華大學(xué)合作研究運(yùn)動(dòng)不敏感的成像技術(shù)等．

4.2 關(guān)鍵部件的國產(chǎn)化現(xiàn)狀

（1）超導(dǎo)磁體．

根據(jù)用途，磁共振超導(dǎo)磁體可分為波譜儀磁體和成像儀磁體．

波譜儀磁體的孔徑較?。ㄐ∮?00 mm），應(yīng)力較小，更容易達(dá)到較高場(chǎng)強(qiáng)．但是，波譜儀超導(dǎo)磁體的設(shè)計(jì)制造難度很大，其原因是NMR實(shí)驗(yàn)對(duì)磁場(chǎng)的均勻度和穩(wěn)定度要求很高．例如，NMR譜圖分辨率常要求達(dá)到0.5 Hz數(shù)量級(jí)，而對(duì)于600 MHz波譜儀的磁場(chǎng)來說，就要求其相對(duì)均勻度為0.5/600 000 000，即小于1 ppb．可見，盡管NMR波譜儀磁體的場(chǎng)強(qiáng)（例如600 MHz波譜儀的場(chǎng)強(qiáng)為14.1 T）顯著低于許多脈沖強(qiáng)磁場(chǎng)（如華中科技大學(xué)脈沖強(qiáng)磁場(chǎng)中心研制的脈沖高場(chǎng)磁體場(chǎng)強(qiáng)可達(dá)80 T），但對(duì)于其均勻度和穩(wěn)定度的要求是遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于脈沖磁體的．國內(nèi)主要波譜儀磁體研制機(jī)構(gòu)有中科牛津波譜公司和中科院電工研究所．中科牛津波譜通過引進(jìn)牛津儀器的超導(dǎo)磁體制造技術(shù)，可生產(chǎn)400 MHz、500 MHz、600 MHz高場(chǎng)波譜儀所需磁體．電工研究所王秋良院士團(tuán)隊(duì)具備很好的研究基礎(chǔ)和水平[32]，正在開展更高場(chǎng)強(qiáng)的磁體研制工作．目前我國急需發(fā)展的先進(jìn)超導(dǎo)磁體包括寬腔磁體、無液氦磁體，以及更高場(chǎng)強(qiáng)（600 MHz以上）磁體等．

在臨床MRI成像儀磁體方面，目前主流產(chǎn)品的場(chǎng)強(qiáng)為1.5 T或3 T．多家國產(chǎn)MRI成像儀廠商均掌握MRI磁體的自主研制技術(shù)，如聯(lián)影醫(yī)療、東軟醫(yī)療及奧泰醫(yī)療等．目前國內(nèi)臨床MRI超導(dǎo)磁體場(chǎng)強(qiáng)最高的產(chǎn)品是聯(lián)影醫(yī)療的5 T磁體．另外，寧波健信生產(chǎn)的各種孔徑的1.5 T和3 T磁體產(chǎn)品，在國產(chǎn)臨床MRI廠商中頗受歡迎，獲得較多采用．

動(dòng)物MRI成像儀由于不屬于醫(yī)療器械，且磁體孔徑較小（通常為20 cm或30 cm），因此場(chǎng)強(qiáng)通常高于臨床MRI成像儀，常見場(chǎng)強(qiáng)為7 T和9.4 T．目前聯(lián)影科儀與中科院精密測(cè)量院合作研制了9.4 T動(dòng)物MRI成像儀．

（2）控制臺(tái)的國產(chǎn)研制情況．

控制臺(tái)是另一項(xiàng)國產(chǎn)化較為成功的關(guān)鍵技術(shù)．頭部國產(chǎn)廠商（如聯(lián)影醫(yī)療、東軟醫(yī)療、中科牛津波譜等）均自主開發(fā)控制臺(tái)．在科研機(jī)構(gòu)中開展波譜儀控制臺(tái)研究的單位主要有中科院精密測(cè)量院等．在2007年承擔(dān)的“300 MHz～500 MHz高場(chǎng)核磁共振譜儀”項(xiàng)目中，其前身之一的武漢物數(shù)所采用較新的電子及信息技術(shù)研制開發(fā)了波譜儀控制臺(tái)．中科牛津波譜公司的譜儀控制臺(tái)即源于該技術(shù)．精密測(cè)量院目前仍在繼續(xù)控制臺(tái)的研制開發(fā)工作，新技術(shù)基于模塊化構(gòu)建，具有性能高、靈活性好的優(yōu)點(diǎn)．

（3）射頻收發(fā)系統(tǒng)的國產(chǎn)研制情況．

在MRI成像儀方面，頭部國產(chǎn)廠商具備完全自主的射頻收發(fā)系統(tǒng)的研制能力，如功率放大器、前置放大器，及各種MRI探頭線圈等．當(dāng)前各廠商正著手開發(fā)多核成像系統(tǒng)，如129Xe成像、13C成像等．在這個(gè)領(lǐng)域，國產(chǎn)廠商與國際廠商大致處于同一起跑線．中科院精密測(cè)量院目前在多核成像系統(tǒng)方面有較成熟的產(chǎn)品，該產(chǎn)品與129Xe氣體極化裝置配合，已在多家醫(yī)院獲得使用．

在NMR波譜儀的射頻收發(fā)系統(tǒng)方面，中科牛津波譜公司通過位于瑞士的全資探頭公司，獲得了NMR波譜儀商品化探頭生產(chǎn)技術(shù)，但探頭產(chǎn)品線仍需進(jìn)一步擴(kuò)充．目前多家機(jī)構(gòu)正在開展高端探頭的研制工作，如中科院精密測(cè)量院與聯(lián)影科儀正合作研制超低溫探頭，目前其探頭線圈溫度可降低至30 K，已接近國際廠商同類產(chǎn)品的水平，顯著提高了檢測(cè)靈敏度；魔角旋轉(zhuǎn)探頭亦正在開發(fā)中．

（4）極化增強(qiáng)裝置的國產(chǎn)研制情況．

磁共振的能級(jí)間距小，導(dǎo)致極化度微弱，使得檢測(cè)靈敏度較低，這對(duì)磁共振的應(yīng)用造成重大限制．目前提高樣品極化度的主要技術(shù)路線包括光泵抽運(yùn)氣體超極化技術(shù)[28]、仲氫誘導(dǎo)核極化[27]，及DNP技術(shù)[26]．

氣體的密度是液體的1/1 000，因此檢測(cè)氣體的磁共振信號(hào)極為困難．人體中肺部大部分區(qū)域是空腔，常規(guī)MRI難以檢測(cè)．利用光泵抽運(yùn)將氣體超極化，可將氣體磁共振信號(hào)提高幾個(gè)數(shù)量級(jí)，使得肺部MRI成為可能．中科院精密測(cè)量院的周欣團(tuán)隊(duì)在光泵抽運(yùn)氣體超極化技術(shù)方面有長(zhǎng)期的研究基礎(chǔ)，他們發(fā)展的129Xe氣體超極化技術(shù)將信噪比提高了7萬倍[33]，相關(guān)技術(shù)通過中科極化公司進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化．肺部超極化129Xe氣體MRI已在武漢同濟(jì)醫(yī)院和武漢金銀潭醫(yī)院獲得應(yīng)用[34]，在2020年抗擊新冠疫情期間發(fā)揮了重要作用，并于2020年在上海國際工業(yè)博覽會(huì)上獲得展覽會(huì)大獎(jiǎng)．此外，中科院大連化學(xué)物理研究所包信和院士團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)相關(guān)裝置，將超極化129Xe氣體NMR用于多孔材料的研究[35]．

仲氫誘導(dǎo)核極化通過將富集后的仲氫（兩個(gè)氫原子核自旋方向相反）極化轉(zhuǎn)移至底物分子，提高待測(cè)物中原子核極化度，進(jìn)而提高NMR靈敏度．目前國內(nèi)開展仲氫誘導(dǎo)核極化研究的主要有廈門大學(xué)的陳忠團(tuán)隊(duì)、中科院精密測(cè)量院的鄧風(fēng)團(tuán)隊(duì)，以及華東師范大學(xué)的姚葉鋒團(tuán)隊(duì)等[27,36,37]．

DNP是通過微波-射頻照射的方式將未成對(duì)電子的高極化度轉(zhuǎn)移到原子核上．DNP研制的難點(diǎn)，主要在于超低溫系統(tǒng)與高功率微波系統(tǒng)的整合．目前提供DNP商業(yè)化產(chǎn)品主要有Bruker公司和GE公司．Bruker公司主要面向科研儀器市場(chǎng)，而GE公司則希望在MRI臨床方面開拓市場(chǎng)．目前GE公司的產(chǎn)品主要為熔融型（Dissolution）DNP[38]，即樣品在固體狀態(tài)極化之后，融解為液體狀態(tài)后注射入生物體內(nèi)，以提高M(jìn)RI信號(hào)強(qiáng)度．GE公司產(chǎn)品的極化環(huán)境溫度可低至0.9 K，13C極化度可達(dá)70%左右，信噪比提高105倍．其目前在全球的裝機(jī)量約10余臺(tái)．中科院精密測(cè)量院在DNP儀器研制方面有長(zhǎng)期的研究積累：1993年，葉朝輝等成功研制1.94 T DNP波譜儀，獲得中科院科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)；2016年，劉買利、馮繼文、劉朝陽等成功研制0.35 T液態(tài)DNP儀器，目前正承擔(dān)3 T～5 T低溫DNP研制項(xiàng)目，將13C的極化度由10-8數(shù)量級(jí)提升至0.8．

5 磁共振儀器國產(chǎn)化面臨的挑戰(zhàn)

5.1 國內(nèi)磁共振研制的技術(shù)難點(diǎn)

磁共振儀器國產(chǎn)化研制面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)主要在先進(jìn)超導(dǎo)磁體、先進(jìn)探頭、極化裝置，以及MRI成像儀的臨床應(yīng)用等方面．

（1）先進(jìn)磁體制造技術(shù)．

磁體制造的困難主要是應(yīng)力控制、超導(dǎo)線圈的加工，及磁體制冷．

NMR波譜儀的磁體孔徑小，MRI成像儀磁體孔徑大．原理雖相同，但技術(shù)上是有差別的．小孔徑磁體的力學(xué)特性，尤其應(yīng)力特性容易控制，易做到極高場(chǎng)．另外，獲得較長(zhǎng)的高溫超導(dǎo)帶材比較困難，該問題在小孔徑磁體制造方面尚不突出，因?yàn)樗鑾Р妮^短，但在制作大孔徑磁體時(shí)則較為突出，因此大孔徑高場(chǎng)超導(dǎo)磁體制作難度很大．

在超導(dǎo)材料方面，鈮鈦技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)9.4 T（400 MHz）場(chǎng)強(qiáng)，輔以超流氦技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)11.7 T（約500 MHz）左右場(chǎng)強(qiáng)．鈮鈦/鈮三錫方案適用于11.7 T（500 MHz）～ 23.5 T（1 GHz）的磁體制造．高于23.5 T場(chǎng)強(qiáng)的磁體，則需鈮鈦/鈮三錫方案加上內(nèi)插技術(shù)．國內(nèi)在鈮鈦技術(shù)上已經(jīng)基本成熟，實(shí)現(xiàn)了9.4 T及以下場(chǎng)強(qiáng)磁體的自主研制，因此臨床MRI成像儀磁體基本不存在技術(shù)障礙．但國內(nèi)在鈮鈦/鈮三錫技術(shù)上尚不夠成熟，尤其是鈮三錫技術(shù)較為欠缺，如鈮三錫的熱處理和接頭等．此外，大孔徑磁體的制冷、高場(chǎng)磁體中勻場(chǎng)技術(shù)等也有待進(jìn)一步發(fā)展．

（2）先進(jìn)探頭/線圈技術(shù)．

MRI成像儀所需各類線圈，國產(chǎn)化進(jìn)展良好，數(shù)家頭部臨床MRI成像儀國產(chǎn)廠商均具備獨(dú)立研制能力和完整的產(chǎn)品線．在NMR波譜儀探頭方面，目前產(chǎn)品線較為單薄，尚需發(fā)展超低溫探頭、固體魔角旋轉(zhuǎn)探頭，及高分辨多核探頭等高端探頭技術(shù)．其中超低溫探頭的研制難點(diǎn)在于真空低溫系統(tǒng)與射頻收發(fā)系統(tǒng)的整合；固體魔角旋轉(zhuǎn)探頭的研制難點(diǎn)在于轉(zhuǎn)子材料與氣動(dòng)裝置；高分辨多核探頭的研制難點(diǎn)則在于多核多通道激發(fā)與接收技術(shù)．

（3）極化增強(qiáng)裝置．

光泵抽運(yùn)氣體極化儀目前已由精密測(cè)量院進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展如下技術(shù)：延長(zhǎng)弛豫時(shí)間的極化氣體儲(chǔ)存裝置；與多核MRI成像儀的協(xié)調(diào)應(yīng)用技術(shù)；提高產(chǎn)率的氣體極化新技術(shù)等．在DNP儀方面，普通的連續(xù)微波照射的DNP儀研制較容易，而在臨床MRI有潛在重要應(yīng)用的Dissolution DNP則有較大的研制難度，其困難之處在于超低溫系統(tǒng)與高功率微波系統(tǒng)的協(xié)調(diào)．

（4）MRI成像儀的臨床應(yīng)用．

所謂臨床應(yīng)用，指的是臨床MRI成像儀為臨床MRI技師提供的關(guān)于特定檢測(cè)部位和特定檢測(cè)目標(biāo)的，高度集成化、自動(dòng)化的醫(yī)學(xué)影像采集處理方案．我國的臨床MRI成像儀先進(jìn)廠商在儀器硬件上已具備全鏈條研制能力，其產(chǎn)品也已接近國際廠商的水準(zhǔn)，但在臨床場(chǎng)景應(yīng)用方面，尚需廠商與臨床醫(yī)生密切配合以進(jìn)一步提高．

5.2 若干建議

磁共振儀器是高精尖的科學(xué)儀器，其涉及的產(chǎn)業(yè)鏈很長(zhǎng)，因此磁共振國產(chǎn)化水平依賴于產(chǎn)業(yè)鏈上下游多個(gè)環(huán)節(jié)．其超導(dǎo)磁體就涉及到超導(dǎo)材料、真空技術(shù)、低溫技術(shù)；其射頻和微波系統(tǒng)，涉及到高速模數(shù)轉(zhuǎn)換器（Analog Digital Converter，ADC）芯片，及高頻微波源裝置等；其控制臺(tái)系統(tǒng)的開發(fā)，則涉及到計(jì)算機(jī)、電子、通訊、自動(dòng)化等學(xué)科；其采樣和分析軟件，則涉及到磁共振技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)等．因此，打破技術(shù)封鎖，實(shí)現(xiàn)磁共振儀器的國產(chǎn)化，需要國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的同仁共同提高、共同解決．如國內(nèi)磁共振廠商與西部超導(dǎo)公司在超導(dǎo)線材方面的合作，再比如精密測(cè)量院與中國工程物理研究院在高頻微波源裝置的合作，都是這方面的典型例子．

在人才培養(yǎng)方面，科研院所和高校是培養(yǎng)磁共振儀器研制人才的基地．但從事儀器研制的研究人員，面臨發(fā)表論文少、發(fā)表論文影響因子低的境況，這影響了他們的職稱晉升和薪酬提高，導(dǎo)致儀器研制團(tuán)隊(duì)的人員隊(duì)伍不穩(wěn)定、人員流失嚴(yán)重，阻礙了相關(guān)技術(shù)的“傳幫帶”，也對(duì)研究課題的順利完成造成不良影響．建議相關(guān)單位采取切實(shí)措施，穩(wěn)定儀器研制的人才隊(duì)伍．

科研機(jī)構(gòu)是技術(shù)創(chuàng)新的源頭，而商業(yè)公司是科研成果的應(yīng)用出口，是提出儀器研制需求的來源．科研機(jī)構(gòu)和商業(yè)公司的密切合作，有利于科研成果順利轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，有利于科學(xué)家提出新的研究課題方向，有利于研究生的實(shí)習(xí)培養(yǎng)．傳統(tǒng)的院企合作方式是共同申報(bào)承擔(dān)研究項(xiàng)目．近年來，院企聯(lián)合成立研發(fā)機(jī)構(gòu)成為一種新型的合作方式，例如中科院精密測(cè)量院、聯(lián)影醫(yī)療、華中科技大學(xué)、武漢數(shù)家大型醫(yī)院與武漢市政府聯(lián)合發(fā)起成立了中科醫(yī)療科技工業(yè)技術(shù)研究院，匯聚各方面優(yōu)勢(shì)力量開展醫(yī)療器械技術(shù)的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，目前已取得良好效果．

另外，磁共振儀器技術(shù)復(fù)雜，導(dǎo)致研制周期長(zhǎng)、資金投入大．相關(guān)創(chuàng)業(yè)公司在起步階段需要投入大量資金用于研發(fā)，而產(chǎn)品則面臨國際廠商先進(jìn)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，銷售難、收入少等困難，企業(yè)易陷入長(zhǎng)期虧損的局面．建議國家對(duì)磁共振儀器公司在融資方面提供支持，以幫助創(chuàng)業(yè)公司度過難關(guān)．

6 結(jié)論

本文調(diào)研綜述了我國磁共振儀器國產(chǎn)化的現(xiàn)狀及面臨的問題．磁共振在化學(xué)分析和醫(yī)學(xué)影像等領(lǐng)域發(fā)揮著不可獲取的作用，磁共振儀器設(shè)備則是開展磁共振研究的物質(zhì)前提．近年來我國在磁共振儀器研制方面不斷取得進(jìn)展，已經(jīng)很大程度上打破了國外廠商的市場(chǎng)壟斷，但仍需在若干尖端技術(shù)研發(fā)中加大投入．

感謝中科院精密測(cè)量院李海東副研究員、鮑慶嘉研究員，中科院電工研究所王耀輝副研究員，中科牛津波譜公司首席科學(xué)家顏賢忠教授、王華譜博士、羅歡博士，聯(lián)影醫(yī)療副總裁賀強(qiáng)博士，聯(lián)影科儀總裁邢峣博士，東軟醫(yī)療副總裁徐勤博士、總監(jiān)蔣先旺博士等提供相關(guān)信息與數(shù)據(jù)．

無

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The Status and Challenge of the Domestic Manufacturing of Superconduct Magnetic Resonance Instruments in China

1*?，1#?，2，2

1. State Key Laboratory of Magnetic Resonance and Atomic and Molecular Physics, National Center for Magnetic Resonance in Wuhan, Innovation Academy for Precision Measurement Science and Technology, Chinese Academy of Sciences, Wuhan 430071, China; 2. Bureau of Facility Support and Budget, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100864, China

Magnetic resonance (MR) plays an essential role in chemical analysis and medical imaging. The reliable MR instrument is a prerequisite for MR related research. Foreign instrument companies have monopolized the MR instrument supply in China for a long time. Recently, the situation has witnessed impressive improvement due to progress made by Chinese domestic companies and institutions in developing and manufacturing MR instruments. This paper surveyed and reviewed the status and challenges of the domestic manufacturing of MR instruments in China.

magnetic resonance (MR), instrument, domestic manufacturing, status

O482.53

A

10.11938/cjmr20212961

2021-12-03;

2021-12-28

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目(2018YFA0704002)，國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21735007).

* Tel: 027-87198965; E-mail: liulh@apm.ac.cn;

# Tel: 02787198965; E-mail: jbin@apm.ac.cn.

?共同第一作者