李海軍 賈紹強(qiáng) 曲躍尊 張 尹

(云南白藥集團(tuán)股份有限公司，云南 昆明 650200)

引言

在《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》發(fā)布以前，化妝品以及日化產(chǎn)品領(lǐng)域并未對(duì)“批”進(jìn)行定義，以往通常參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》中的“批”的定義。但是化妝品的生產(chǎn)模式始終有別于藥品，藥品中關(guān)于“批”的定義對(duì)于化妝品來(lái)講并不是完全適用。隨著《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的陸續(xù)發(fā)布和實(shí)施，化妝品行業(yè)迎來(lái)了新的變革。作為日化產(chǎn)品的典型代表，牙膏雖然法規(guī)要求參照化妝品管理，但其生產(chǎn)模式也有別于化妝品。在大規(guī)模的生產(chǎn)模式下，企業(yè)需要根據(jù)自身的生產(chǎn)條件和需求，在法規(guī)條款允許的范圍內(nèi)制定符合自身特性的批定義，并對(duì)該批次定義內(nèi)的產(chǎn)品質(zhì)量和特征均一性開(kāi)展研究和驗(yàn)證，以保證在批次定義下生產(chǎn)的產(chǎn)品滿足工藝和質(zhì)量要求，并輔以持續(xù)的產(chǎn)品檢測(cè)和再驗(yàn)證，使之持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的日化產(chǎn)品。

1 批定義法規(guī)要求

1.1 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》

第十四章 附 則 第三百一十二條 本規(guī)范下列術(shù)語(yǔ)(按漢語(yǔ)拼音排序)的含義是：

(二十七)批：經(jīng)一個(gè)或若干加工過(guò)程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

例如：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

(二十八)批號(hào)：用于識(shí)別一個(gè)特定批的具有唯一性的數(shù)字和(或)字母的組合。

1.2 《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點(diǎn)(105條)》

根據(jù)《化妝品生產(chǎn)許可工作規(guī)范》附3《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點(diǎn)》第77條規(guī)定：應(yīng)建立產(chǎn)品批的定義，生產(chǎn)批次劃分應(yīng)確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特征的均一性，并確保不同批次的產(chǎn)品能夠得到有效識(shí)別。

1.3 《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

根據(jù)《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第九章 附 則 第六十四條規(guī)定：本規(guī)范有關(guān)用語(yǔ)含義如下：

(1)批：在同一生產(chǎn)周期、同一工藝過(guò)程內(nèi)生產(chǎn)的，質(zhì)量具有均一性的一定數(shù)量的化妝品。

(2)批號(hào)：用于識(shí)別一批產(chǎn)品的唯一標(biāo)識(shí)符號(hào)，可以是一組數(shù)字或者數(shù)字和字母的任意組合，用以追溯和審查該批化妝品的生產(chǎn)歷史?！?/p>

根據(jù)《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》第六章 附 則 第七十七條規(guī)定：牙膏參照本條例有關(guān)普通化妝品的規(guī)定進(jìn)行管理。牙膏備案人按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行功效評(píng)價(jià)后，可以宣稱牙膏具有防齲、抑牙菌斑、抗牙本質(zhì)敏感、減輕牙齦問(wèn)題等功效。牙膏的具體管理辦法由國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)擬訂，報(bào)國(guó)務(wù)院市場(chǎng)監(jiān)督管理部門(mén)審核、發(fā)布。

1.4 日化產(chǎn)品批的定義

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中對(duì)批的定義要求是經(jīng)混合工序后出來(lái)的一鍋(料)次料體為一批，而《化妝品生產(chǎn)許可檢查要點(diǎn)(105條)》中并未對(duì)批定義的要求作出具體要求。2020年6月29日，《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》發(fā)布，要求牙膏參照本條例有關(guān)普通化妝品的規(guī)定進(jìn)行管理。2022年1月7日，《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》正式發(fā)布，附則中對(duì)化妝品批的定義進(jìn)行了明確，要求是同一生產(chǎn)周期、同一工藝過(guò)程內(nèi)生產(chǎn)的，質(zhì)量具有均一性的一定數(shù)量為一批。該定義既涵蓋了批次定義均一性的要求，也充分考慮了化妝品行業(yè)以及日化產(chǎn)品行業(yè)的現(xiàn)狀；既可以按照單一的鍋(料)次劃定為一批，也可以按照統(tǒng)一生產(chǎn)周期內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)的多個(gè)鍋(料)次劃定為一批，具備高度的可操作性和靈活性。

日化產(chǎn)品具有生產(chǎn)規(guī)模龐大、市場(chǎng)消耗數(shù)量多、產(chǎn)品升級(jí)更新?lián)Q代快的特點(diǎn)，按照單一的鍋(料)次劃定批次是不現(xiàn)實(shí)的。在生產(chǎn)以牙膏為代表的日化產(chǎn)品的過(guò)程中，批定義為：指在同一段時(shí)間內(nèi)，同一工藝條件下連續(xù)生產(chǎn)出的具有同一性質(zhì)和質(zhì)量的產(chǎn)品確定的數(shù)量。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。經(jīng)長(zhǎng)期以來(lái)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察結(jié)果及管理需要，產(chǎn)品批的劃分原則可如下：連續(xù)生產(chǎn)的同一香型、規(guī)格的產(chǎn)品，在某一固定、連續(xù)的生產(chǎn)期限內(nèi)完成的訂單，定該訂單量為1批，該固定、連續(xù)的生產(chǎn)期限可根據(jù)企業(yè)自身的設(shè)備設(shè)施、空間環(huán)境條件和需求，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確定具體的時(shí)間。

在該批定義下，可以使用同一臺(tái)真空均質(zhì)乳化機(jī)，也可使用多臺(tái)真空均質(zhì)乳化機(jī)，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)，連續(xù)生產(chǎn)多個(gè)鍋(料)次日化產(chǎn)品膏體，以此定義為一個(gè)批次，但是如何證明該批定義下連續(xù)生產(chǎn)的這些若干鍋(料)次產(chǎn)品具有質(zhì)量和特征均一性，便是支撐以上批定義最核心和關(guān)鍵的問(wèn)題。

2 批定義驗(yàn)證

2.1 驗(yàn)證背景介紹

驗(yàn)證的目的是通過(guò)數(shù)據(jù)分析，證明上述批次定義下生產(chǎn)出的日化產(chǎn)品的質(zhì)量和特征均一性；證明在經(jīng)過(guò)工藝驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝步驟和嚴(yán)格的質(zhì)量管控機(jī)制下，日化產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)所有生產(chǎn)設(shè)備、場(chǎng)地及固定的生產(chǎn)工藝等能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量和特性均一、品質(zhì)穩(wěn)定、符合法規(guī)要求和消費(fèi)者信賴的日化產(chǎn)品。制定驗(yàn)證方案后并按計(jì)劃執(zhí)行相關(guān)操作，通過(guò)在連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)，對(duì)不同生產(chǎn)設(shè)備、不同供應(yīng)商原輔料、不同牙膏品種香型、不同時(shí)間段所生產(chǎn)出的不同批次及鍋(料)次產(chǎn)品進(jìn)行取樣檢測(cè)分析，根據(jù)分析結(jié)果確定在上述批次定義下連續(xù)生產(chǎn)出的日化產(chǎn)品質(zhì)量合格且質(zhì)量和特征均一性能夠得到有效保證。

2.2 驗(yàn)證流程簡(jiǎn)述

物料準(zhǔn)備階段：檢查用于驗(yàn)證批次生產(chǎn)的所有物料，采購(gòu)自合格供應(yīng)商，并經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)合格和放行。確認(rèn)稱量的數(shù)量與生產(chǎn)工藝規(guī)程中的配方一致。

制膏生產(chǎn)階段：按照生產(chǎn)工藝規(guī)程和過(guò)程控制程序中的步驟，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)投料操作，并確保生產(chǎn)設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)符合內(nèi)控要求。

取樣檢測(cè)階段：膏體制備完成后，按照半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)驗(yàn)證批次內(nèi)生產(chǎn)的每一鍋(料)次膏體進(jìn)行檢測(cè)，檢驗(yàn)指標(biāo)包括膏體外觀性狀、香味、相對(duì)密度、即時(shí)稠度(mm)、24小時(shí)稠度(mm)、泡沫量(mm)、穩(wěn)定性考察(24小時(shí)感官)、活性成分含量(mg/100g)等。

數(shù)據(jù)分析階段：在成品檢驗(yàn)合格的基礎(chǔ)上，使用Minitab軟件對(duì)批次定義內(nèi)所有鍋(料)次半成品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行更具體的分析，研究潛在的問(wèn)題，為產(chǎn)品批次定義內(nèi)質(zhì)量和特征均一性提供更強(qiáng)有力的證據(jù)和說(shuō)明。

2.3 驗(yàn)證條件

2.3.1 設(shè)備條件：真空均質(zhì)乳化機(jī)制膏系統(tǒng)及各公輔系統(tǒng)的設(shè)備4Q確認(rèn)及驗(yàn)收工作完成，屬于能夠正常使用的完好設(shè)備，取樣點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)合理且方便取樣。

2.3.2 清潔條件：真空均質(zhì)乳化機(jī)制膏系統(tǒng)及配套生產(chǎn)設(shè)施的設(shè)備清潔驗(yàn)證完成，確保按照已驗(yàn)證的設(shè)備清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔和消毒后，設(shè)備的清潔狀態(tài)滿足質(zhì)量要求。

2.3.3 工藝條件：各牙膏香型的工藝驗(yàn)證已經(jīng)完成，關(guān)鍵工藝控制參數(shù)確定，工藝規(guī)程能夠正確指導(dǎo)整個(gè)制膏生產(chǎn)流程的進(jìn)行。

2.3.4 環(huán)境條件：生產(chǎn)車(chē)間內(nèi)稱量、配料、制膏等各工序的環(huán)境衛(wèi)生符合規(guī)定要求，空間環(huán)境經(jīng)過(guò)檢測(cè)且合格，符合D級(jí)潔凈區(qū)各項(xiàng)指標(biāo)要求。

2.3.5 人員條件：車(chē)間相關(guān)操作人員、質(zhì)量保證部QA和質(zhì)量檢測(cè)部QC人員經(jīng)過(guò)驗(yàn)證方案的相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，各部門(mén)人員能夠嚴(yán)格按照相關(guān)流程中的程序進(jìn)行操作。

2.3.6 生產(chǎn)條件：生產(chǎn)車(chē)間排產(chǎn)需配合該驗(yàn)證任務(wù)的進(jìn)行，保證每種牙膏香型各連續(xù)生產(chǎn)3個(gè)批次，驗(yàn)證涉及批次生產(chǎn)所用的物料經(jīng)檢驗(yàn)合格后放行使用。

2.4 半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

表1 半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.5 驗(yàn)證結(jié)果數(shù)據(jù)分析

以某香型某批次檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析：

2.5.1 比重指標(biāo)控制圖分析

圖1 比重指標(biāo)分析控制圖

2.5.2 比重指標(biāo)過(guò)程能力分析

圖2 比重指標(biāo)過(guò)程能力分析圖

2.5.3 泡沫量指標(biāo)控制圖分析

圖3 泡沫量指標(biāo)分析控制圖

2.5.4 泡沫量指標(biāo)過(guò)程能力分析

圖4 泡沫量指標(biāo)過(guò)程能力分析圖

2.5.5 活性成分含量指標(biāo)控制圖分析

圖5 活性成分含量指標(biāo)分析控制圖

2.5.6 活性成分含量指標(biāo)過(guò)程能力分析

圖6 活性成分含量指標(biāo)過(guò)程能力分析圖

2.5.7 pH值指標(biāo)控制圖分析

圖7 pH值指標(biāo)分析控制圖

2.5.8 pH值指標(biāo)過(guò)程能力分析

從圖8中可以看出樣本測(cè)量值和預(yù)測(cè)總體值的擬合曲線有所差異，但分布較為集中。CPK值為1.93，說(shuō)明當(dāng)前PH值指標(biāo)的過(guò)程能力充分，說(shuō)明本批次香型膏體pH值指標(biāo)質(zhì)量穩(wěn)定，具有較為穩(wěn)定的質(zhì)量水平和均一性特征。

圖8 pH值指標(biāo)過(guò)程能力分析圖

2.5.9 衛(wèi)生指標(biāo)分析

用于膏體制備的真空均質(zhì)乳化機(jī)已進(jìn)行清潔驗(yàn)證，連續(xù)生產(chǎn)清潔周期內(nèi)微生物限度合格，本次批次定義驗(yàn)證周期內(nèi)對(duì)應(yīng)的成品批次微生物限度指標(biāo)正常。

表2 微生物限度檢測(cè)結(jié)果

3 結(jié)論

在驗(yàn)證這些產(chǎn)品pH值指標(biāo)近似服從正態(tài)分布規(guī)律的基礎(chǔ)上進(jìn)行控制圖分析，從以上各分析控制圖中可以看出，該批次產(chǎn)品內(nèi)所有鍋(料)次膏體各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的樣本值均在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)合格范圍內(nèi)，且在較小的范圍之間波動(dòng)，說(shuō)明各個(gè)料次膏體之間的各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)數(shù)據(jù)差異較小，各項(xiàng)指標(biāo)控制的較為穩(wěn)定和均一。從過(guò)程能力分析圖中可以看出，樣本測(cè)量值和預(yù)測(cè)總體值的擬合曲線有所差異，但分布較為集中。四項(xiàng)指標(biāo)中CPK值最小值為1.23，說(shuō)明當(dāng)前各項(xiàng)指標(biāo)的過(guò)程能力充分，說(shuō)明本批次膏體各項(xiàng)指標(biāo)質(zhì)量穩(wěn)定，具有較為穩(wěn)定的質(zhì)量水平和均一性特征，同時(shí)，在本連續(xù)生產(chǎn)批定義周期內(nèi)，所有料次的微生物限度指標(biāo)均檢測(cè)合格，滿足產(chǎn)品生產(chǎn)衛(wèi)生要求。

無(wú)論是對(duì)國(guó)家監(jiān)管法規(guī)的要求還是行業(yè)實(shí)踐來(lái)說(shuō)是切實(shí)可行的，該研究和驗(yàn)證基于原料可控、生產(chǎn)過(guò)程可控和最終產(chǎn)品可控的前提條件下，通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量特性加以研究，尤其是微生物指標(biāo)和活性成分含量指標(biāo)，強(qiáng)有力地支撐了批次定義的科學(xué)性和合理性，同時(shí)在日化產(chǎn)品行業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)模式下探索和研究，符合日化產(chǎn)品行業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)模式的現(xiàn)狀和需求，對(duì)整個(gè)日化產(chǎn)品行業(yè)具有高度的可推廣、可復(fù)制性。