楊春，劉晉菲，趙永霞，薛佳，張愛東

（1.國家毒品實驗室陜西分中心/陜西省公安廳毒品技術(shù)中心，陜西 西安 710300；2.陜西省公安司法鑒定中心，陜西 西安 710300）

毒品問題不僅僅是一個國家，一個民族的問題，而是全人類所面臨的挑戰(zhàn)?！?961 年麻醉品單一公約》《1971 年精神藥物公約》《聯(lián)合國禁止非法販運麻醉藥品和精神藥品公約》是針對毒品濫用問題相繼發(fā)布的聯(lián)合國三大國際禁毒公約，對麻醉藥品和精神藥物作了較為全面的規(guī)定，提出了藥物管制措施，對國際控制毒品犯罪起到了重要作用。2018 年，國家禁毒委提出“六全”毒品治理體系，我國逐漸走出了具有中國特色的毒品防治之路，毒品問題得到進一步控制。然而，毒品無法完全消除，面對依舊嚴峻的毒品形勢，如何對毒品進行準確檢測以及如何進行有效管控和預防一直以來都是值得探討的問題。

1 成癮危害

據(jù)統(tǒng)計[1]，全球已有170 多個國家和地區(qū)存在毒品消費問題，全球吸毒人數(shù)已超過2 億。吸毒人群日益年輕化，年齡在16 歲至64 歲的人口中約5%的人一年至少非法吸食過一次毒品。全球每年毒品交易額達8000 億至1 萬億美元，每年因濫用毒品致死的人數(shù)高達20 萬，上千萬人因吸毒而喪失勞動能力[2]。據(jù)《二〇二一年中國毒情形勢報告》[3]統(tǒng)計，近年來以甲基苯丙胺為代表的合成毒品（第二代毒品）濫用已超過了嗎啡、海洛因、氯胺酮、可卡因、大麻等，成為世界范圍內(nèi)濫用最多的毒品類型之一，甲基苯丙胺（俗稱冰毒，英文全稱Methamphetamine，簡稱MA）濫用已然成為全球重大的公共衛(wèi)生問題。2014 年至2021 年國內(nèi)毒情形勢見表1。

表1 2014 年至2021 年國內(nèi)毒情形勢

1.1 機體損傷

吸食冰毒成癮對人體神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的損害是相當嚴重的，并且患上感染性疾病的風險極高，例如乙肝、艾滋病等。有研究證明[4，5]，吸食冰毒確實會導致心血管疾病、乙肝、丙肝的發(fā)生，應(yīng)及時進行相關(guān)檢查。除此之外，一些本身伴有其他病癥的患者在吸食MA 過程中極有可能導致一系列潛在致命因素的增加，如糖尿病患者在使用MA 時極有可能引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒的風險，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐等癥狀，嚴重者會引起心梗、腦梗，甚至猝死[6]。

1.2 精神類疾病

在歐洲，由于年輕人濫用甲基苯丙胺的數(shù)量不斷增加，造成醫(yī)療資源的嚴重短缺。據(jù)報道稱[7]，MA 使用者患有持續(xù)性精神病和偏執(zhí)狂。對冰毒濫用者的初步神經(jīng)影像學研究表明[8，9]，冰毒可能具有神經(jīng)毒性，且核磁共振成像顯示，一些人在使用甲基苯丙胺后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，出現(xiàn)腦出血等癥狀。

值得注意的是，很大一部分MA 的慢性使用者會發(fā)展成興奮劑使用障礙—甲基苯丙胺型（MUD）。例如，2012 年，美國有120 萬成年人使用MA，其中44%（535000）符合MUD 的標準[10]。有研究已證明[11-13]，長期使用MA 會產(chǎn)生許多精神問題，如失眠、激動、偏執(zhí)、急性精神病、焦慮和抑郁癥。

1.3 后代影響

2022 年《世界禁毒報告》顯示[14]，雖然大多數(shù)吸毒人員是男性，但女性使用某些類型的藥物幾乎與男性一樣多，但是接受戒毒治療的女性人數(shù)相較男性而言仍然過低。再者，吸食MA 不僅僅對女性身體機能造成損害，而且在妊娠期、哺乳期的女性吸食MA 對胎兒和新生兒的生長發(fā)育和后天認知功能均有一定的影響，母體對MA 的依賴直接導致出生后的胎兒患有先天性疾病和畸形的概率增加，出現(xiàn)心臟缺陷、唇裂、膽道閉鎖等癥狀的概率也會明顯增高。與此同時，在生長發(fā)育過程中也會出現(xiàn)智力發(fā)育遲緩、認知功能障礙以及癲癇敏感性增加等癥狀，日常表現(xiàn)為情緒激動、焦慮、抑郁，注意力分散，易患多動癥[15]。

2 現(xiàn)有檢測方法與研究

國內(nèi)外研究者利用不同儀器設(shè)備開發(fā)了多種檢測甲基苯丙胺的方法。對于多種類型的生物檢材，包括血液、唾液、尿液、毛發(fā)、指甲等，現(xiàn)階段甲基苯丙胺的檢測方法常見有現(xiàn)場快速檢測和實驗室檢測。考慮到辦案的準確度需依托更精密可靠的儀器分析結(jié)果，因此氣質(zhì)聯(lián)用儀和液質(zhì)聯(lián)用儀兩類儀器檢測毒品的應(yīng)用最為廣泛。

2.1 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)

王燕燕等[16]建立了一種利用超聲液-液萃取-氣相色譜/質(zhì)譜選擇離子監(jiān)測法檢測唾液中苯丙胺（AM）、甲基苯丙胺（MA）、3，4-亞甲二氧基苯丙胺（MDA）、3，4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）的方法，對提取溶劑、超聲時間等提取參數(shù)進行了研究并選擇乙酸乙酯作為溶劑從生物液中提取藥物。該方法用于加標唾液進行分析，具有良好的線性、重現(xiàn)性、準確性和靈敏度。Elboraie MZ 等[17]改 進 了GC-MS 方 法，RSD 值范圍為0.08%～3.43%，日內(nèi)和日間精密度分別為0.23%和3.0%。該方法已成功應(yīng)用于蘇丹法醫(yī)實驗室的常規(guī)工作，對尿樣中的AM、MA、MDA和MDMA 進行檢測和定量。

人們對冰毒誘發(fā)代謝紊亂的潛在機制了解甚少，目前診斷方法主要是基于醫(yī)學評估，包括身體形態(tài)指標和身體素質(zhì)指標并結(jié)合吸毒者的物質(zhì)使用史、個人史、藥物依賴、戒斷癥狀和原有的身體或精神疾病等。這些關(guān)于MA 濫用的精確和具體的指標具有一定的局限性，缺乏客觀指標[18]。生物標志物作為一種評價指標，可以客觀地測量和評估正常生物學過程、致病過程或藥物干預反應(yīng)。通過GC-TOF/MS 檢測并結(jié)合兩種模型分析結(jié)果，血清中16 種代謝物被證明與甲基苯丙胺濫用高度相關(guān)，可為深入了解評估MA濫用人員的客觀指標提供依據(jù)，從而對成癮對個體造成不良影響的機制提供了一種見解[19]。

2.2 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)

李瑤等[20]借助SPE-UPLC-MS/MS 法檢定66位吸毒人員尿液中6 種苯丙胺類毒品，其先采用Oasis HLB 固相萃取柱對尿樣提取、純化，再利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對處理后的樣品進行檢測，質(zhì)控樣品經(jīng)3 次凍融循環(huán)后，質(zhì)控樣品中苯丙胺類毒品RSD 均低于5.0%，穩(wěn)定性良好。王朝虹等[21]利用UPLC-MS/MS 法對全血中11 種苯丙胺類毒品定量檢測，全血經(jīng)1%甲酸-乙腈提取，采用Ostra磷脂過濾板凈化以及在酸性流動相下靈敏度高和分離度好的BEH Phenyl 色譜柱，此法適用于苯丙胺類毒品吸毒、中毒、死亡案例的篩查及定量分析。

目前，將手性衍生化應(yīng)用于尿液、血漿和唾液的LC-MS 分析AM 衍生物的研究很少。R（-）-α-甲氧基-α-（三氟甲基）苯乙酸氯（Mosher 試劑）作為一種衍生化反應(yīng)光學純試劑，用于確定分子的絕對構(gòu)型。目前尿液中對映體的檢測主要采用手性衍生化后的氣相色譜或手性色譜柱的液相色譜進行前期分離，然后采用質(zhì)譜檢測，有助于區(qū)分MA 和AM 的藥用和非法使用[22]。

2.3 無損檢測

與傳統(tǒng)的色譜及色譜－質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)相比，將紅外和拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于毒品檢測，具有檢測效率高、化學毒性低、操作方法簡單等優(yōu)點[23]，特別是在保護證據(jù)的原始性和完整性方面占有優(yōu)勢。

劉翠梅等[24]利用中紅外光譜儀和特征吸收峰法能基本實現(xiàn)對純度大于10%的甲基苯丙胺定性檢測，利用近紅外光譜儀（NIR）和偏最小二乘法（PLS）建立了兩種可以涵蓋7 種摻雜物，純度范圍覆蓋10%～100%的甲基苯丙胺NIR-PLS 定量模型。此模型適用于未進行摻雜的高純度甲基苯丙胺樣品、摻雜物為二甲基砜、異丙基芐胺、蔗糖、二甲基砜及其組合的甲基苯丙胺樣品以及摻雜物為吡拉西坦、明礬、麻黃堿的甲基苯丙胺樣品，且適合于甲基苯丙胺繳獲樣品的快速定量分析。

近紅外激光拉曼（Near-Infrared Laser Raman）逐漸被廣泛應(yīng)用于實際案例中，Ryder AG 等[25]和Penido CA 等[26]分別采用785 nm 和830 nm 近紅外激光光源對復雜體系中不同含量的可卡因、海洛因、甲基苯丙胺進行定性定量檢測，不僅大大提高了靈敏度，還能減小定量誤差。國內(nèi)在對海洛因、甲基苯丙胺、氯胺酮等毒品及其添加成分進行定性檢測時常應(yīng)用532 nm 激光光源的色散型拉曼。

表面增強拉曼光譜檢測毒品（Surface-Enhanced Raman Scattering，SERS）具有指紋特征、無損傷、高靈敏度、可重復性等優(yōu)點，已經(jīng)被應(yīng)用于毒品的檢測[27]。常穎等[28]通過表面增強拉曼光譜，結(jié)合微流控芯片控制系統(tǒng)可實現(xiàn)快速檢測污水、地表水、河道水等水體中甲基苯丙胺，該方法具有較強的抗干擾能力。對芯片優(yōu)化后可實現(xiàn)包括芬太尼類物質(zhì)在內(nèi)的多種毒品、多個樣品的檢測。

3 現(xiàn)有施行的治療方法應(yīng)用與發(fā)展

3.1 替代藥物治療

由于在戒斷過程中會出現(xiàn)稽延性戒斷癥狀，無論是強制戒毒還是社區(qū)戒毒，抑或是在其他方式的戒毒過程中，針對阿片類毒品的濫用在臨床治療中屢見不鮮，如美沙酮[29]、?？灯琜30]等替代治療方法在短期戒毒和長期脫毒中發(fā)揮重要作用。對于MA 成癮群體，在臨床治療中使用米氮平、度洛西汀、烏靈膠囊輔助帕羅西汀、曲唑酮等藥物均取得一定療效。

3.2 甲基苯丙胺疫苗

Carroll FI 等[31]歷經(jīng)十幾年在對右旋甲基苯丙胺單克隆抗體研究過程中利用一系列蛋白質(zhì)抗原和佐劑，研究合成出（S）-（+）-3-（9-羧基壬氧基）甲基苯丙胺，與馬來酰亞胺激活的蛋白偶聯(lián)生成甲基苯丙胺疫苗，實驗證明在小鼠給藥過程中能夠產(chǎn)生較好的免疫反應(yīng)。另有研究[32]合成一種新的類甲基苯丙胺半抗原MA-S009 和免疫血藍蛋白單體偶聯(lián)制成MA 偶聯(lián)疫苗，可與抗MA 單克隆抗體mAb7F9 聯(lián)合使用?？筂A 單克隆抗體雖然昂貴，但是通過加量控制能夠?qū)崿F(xiàn)可預測的抗體濃度來對MA 引發(fā)的效應(yīng)產(chǎn)生潛在的即時保護作用。然而，Tang X 等[33]表示，迄今為止沒有一種抗藥物免疫療法達到Ⅲ期臨床試驗。只有一種抗MA 單克隆抗體：IXT-m200（Ch-mAb7F9）正在招募臨床試驗的參與者。

在無相關(guān)有效藥物治療的情況下，疫苗的開發(fā)是一個很值得考慮的治療方法。發(fā)展新的半抗原合成策略，使用免疫原性更強并且特征良好的載體，更合適的佐劑以及一些尖端的生物材料是研發(fā)新一代甲基苯丙胺疫苗的關(guān)鍵[34]。

3.3 其他治療方法

在過去10 年中，全球甲基苯丙胺的使用顯著增加。截止目前還沒有針對MA 成癮的藥物治療方法，有研究表明[35]，食欲素/下視黃醇系統(tǒng)是獎賞驅(qū)動行為的重要調(diào)節(jié)器，也是治療藥物成癮和復發(fā)的潛在靶點。選擇性食欲素/下視黃醇受體拮抗劑在減少MA 尋求行為方面具有顯著的治療潛力，但其治療效果可能受年齡的影響。

MA 濫用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重的神經(jīng)毒性以及長期的認知功能障礙。白藜蘆醇作為一種天然多酚，在神經(jīng)退行性疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)[36]，白藜蘆醇的預處理顯著減輕了MA 引起的小鼠記憶障礙，且生物信息學分析結(jié)果顯示，白藜蘆醇可能通過抑制MA 誘導的氧化損傷和細胞凋亡來緩解記憶缺陷。這一發(fā)現(xiàn)可能成為未來預防MA 神經(jīng)毒性的潛在治療方法。

重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種神經(jīng)電生理技術(shù)，是針對冰毒成癮患者認知功障礙治療、戒斷癥狀的有效手段[37]，采用10 HzrTMS 以及對照方法干預，從量表評分結(jié)果顯示，該方法可緩解成癮者情緒波動、焦慮及抑郁等癥狀，是一種可作為長期研究和探索價值的治療手段。

4 結(jié)語

毒品問題的全球化、長期化表明禁毒工作不能只局限在一個城市、一個區(qū)域，要站在城市群、全國、全球的角度來開展綜合治理。在提高全民對吸毒風險和危害的認知、強化預防機制的同時，一方面要加強毒品管制，加快原料以及中間體的列管，不斷提升毒品檢測能力，另一方面還需不斷發(fā)掘成癮治療的可靠方法，保障治療風險最小化，以實現(xiàn)對毒品濫用人員的有效治療。從多角度分析吸毒成癮情況，才能全面治理毒品問題，實現(xiàn)“六全”毒品治理體系，推動禁毒工作更上一個臺階。